Zavedos

1 ml roztworu zawiera 1 mg idarubicyny chlorowodorku (Idarubicini hydrochloridum). Jedna fiolka zawiera 5 mg lub 10 mg idarubicyny chlorowodorku.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań.

Przejrzysty, pomarańczowoczerwony roztwór, bez widocznych cząstek stałych.

Idarubicyny chlorowodorek jest produktem antymitotycznym i cytotoksycznym, powszechnie stosowanym w chemioterapii w połączeniu z innymi substancjami cytotoksycznymi (patrz punkt 4.2). Idarubicyna chlorowodorku jest wskazana w leczeniu niżej wymienionych nowotworów.

Dorośli:

• Ostra białaczka nielimfoblastyczna [ANLL, określana również jako ostra białaczka szpikowa (AML)] — w celu indukcji remisji, zarówno jako produkt leczniczy pierwszego rzutu, jak i u pacjentów z nawrotami choroby lub nieodpowiadających na terapię.
• Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) — jako produkt leczniczy drugiego rzutu.

Dzieci:

• Ostra białaczka szpikowa (AML) — w połączeniu z cytarabiną jako produkt leczniczy pierwszego rzutu w celu indukcji remisji.
• Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) — jako produkt leczniczy drugiego rzutu.

Ostra białaczka nielimfoblastyczna (ANLL) / ostra białaczka szpikowa (AML)

Dorośli: zalecana dawka wynosi 12 mg/m2 pc. na dobę, dożylnie, przez 3 dni, zgodnie ze schematem leczenia skojarzonego z cytarabiną. Inny schemat dawkowania stosowany w monoterapii i w leczeniu skojarzonym, to 8 mg/m2 pc. na dobę, dożylnie, przez 5 dni. Dzieci: zalecana dawka wynosi 10–12 mg/m2 pc. na dobę, dożylnie, przez 3 dni, zgodnie ze schematem leczenia skojarzonego z cytarabiną.

Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL)

Dorośli: zalecana dawka wynosi 12 mg/m2 pc. na dobę, dożylnie, przez 3 dni w monoterapii. Dzieci: zalecana dawka wynosi 10 mg/m2 pc. na dobę, dożylnie, przez 3 dni w monoterapii.

UWAGA: Powyższe zalecenia mają charakter ogólny. W celu określenia dokładnych dawek należy zapoznać się z poszczególnymi protokołami. Na ogół dawkę oblicza się na podstawie całkowitej powierzchni ciała pacjenta.

Konieczne jest jednak dostosowanie zalecanego dawkowania do zaburzeń hematologicznych u danego pacjenta, a w przypadku leczenia skojarzonego – do dawek pozostałych produktów leczniczych cytotoksycznych.

Dostosowanie dawki

Niewydolność wątroby oraz nerek Ze względu na niewystarczającą ilość danych, dotyczących stosowania idarubicyny chlorowodorku u pacjentów z niewydolnością wątroby i (lub) nerek, nie ustalono odpowiedniej dawki idarubicyny chlorowodorku w tych grupach pacjentów. Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów, u których stężenie bilirubiny i (lub) kreatyniny w surowicy jest większe niż 2 mg/dl (patrz punkt 4.4).

Nie należy stosować idarubicyny chlorowodorku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i (lub) nerek (patrz punkt 4.3).

Sposób podawania Idarubicyny chlorowodorek należy podawać wyłącznie dożylnie (patrz punkt 6.6). Wlew należy wykonywać w ciągu 5 do 10 minut przez wprowadzone wcześniej cewniki dożylne, przez które przepływa 0,9% roztwór chlorku sodu lub 5% roztwór glukozy. Bezpośrednie szybkie wstrzyknięcie idarubicyny chlorowodorku nie jest zalecane ze względu na ryzyko wynaczynienia, które może nastąpić nawet pomimo prawidłowego umieszczenia igły w żyle, potwierdzonego obecnością krwi podczas aspiracji (patrz punkt 4.4). Technika ta ogranicza ryzyko zakrzepicy i wynaczynienia idarubicyny chlorowodorku wokół żyły, co mogłoby prowadzić do ciężkich powikłań w postaci zapalenia tkanki podskórnej lub martwicy.

Po podaniu idarubicyny chlorowodorku do małych naczyń krwionośnych lub po powtarzanych wlewach do tej samej żyły, może dojść do stwardnienia żył.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, inne antracykliny lub antracenodiony,
• ciężka niewydolność wątroby,
• ciężka niewydolność nerek,
• ciężka kardiomiopatia,
• ciężka niewydolność mięśnia sercowego,
• niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego,
• ciężkie zaburzenia rytmu serca,
• utrzymująca się supresja szpiku kostnego,
• wcześniejsza terapia maksymalną, skumulowaną dawką idarubicyny chlorowodorku i (lub) innymi antracyklinami lub antracenodionami (patrz punkt 4.4),
• w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

Ogólne Idarubicynę należy stosować pod nadzorem lekarza, doświadczonego w podawaniu cytostatyków (chemioterapii). Zapewni to podjęcie natychmiastowego i skutecznego leczenia ciężkich powikłań choroby i (lub) jej leczenia (tj. krwotoki, ciężkie zakażenia).

Leczenie idarubicyny chlorowodorkiem należy rozpocząć po ustąpieniu ostrych objawów toksyczności wcześniej stosowanych leków cytotoksycznych (takich jak: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, neutropenia, małopłytkowość oraz uogólnione zakażenia).

Czynność serca Leczenie antracyklinami niesie ze sobą ryzyko kardiotoksyczności, która może objawiać się powikłaniami wczesnymi (tj. ostrymi) lub późnymi (tj. opóźnionymi).

Wczesne (tj. ostre) powikłania: wczesne objawy toksycznego wpływu idarubicyny na serce to głównie: tachykardia zatokowa i (lub) nieprawidłowości w zapisie EKG, takie jak niespecyficzne zmiany odcinka ST-T. Opisywano również przypadki tachyarytmii, w tym przedwczesnych skurczów komorowych i tachykardii komorowej, bradykardii oraz bloku przedsionkowo-komorowego i bloku odnogi pęczka Hisa. Objawy te z reguły nie zwiększają ryzyka kardiotoksyczności późnej, rzadko są istotne klinicznie i zazwyczaj nie stanowią wskazania do przerwania leczenia idarubicyną.

Późne (tj. opóźnione) powikłania: kardiotoksyczność późna zwykle rozwija się w późniejszym okresie leczenia lub w ciągu 2 - 3 miesięcy po jego zakończeniu. Jej objawy obserwowano również po wielu miesiącach, a nawet latach po zakończeniu terapii. Późna kardiomiopatia manifestuje się obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) i (lub) objawami przedmiotowymi i podmiotowymi zastoinowej niewydolności serca (CHF), takimi jak duszność, obrzęk płuc, obrzęki ortostatyczne, powiększenie serca, powiększenie wątroby, oliguria, wodobrzusze, wysięk opłucnowy oraz rytm cwałowy serca. Obserwowano również podostre objawy w postaci zapalenia osierdzia i (lub) mięśnia sercowego. Najcięższą postacią kardiomiopatii, wywołaną stosowaniem antracyklin, jest zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca, będąca efektem toksyczności zależnej od wielkości dawki skumulowanej.

Nie określono granicznej skumulowanej dawki idarubicyny chlorowodorku podawanej dożylnie. Kardiomiopatię spowodowaną leczeniem idarubicyną obserwowano jednak u 5% pacjentów, w przypadku których dawki skumulowane podawanej dożylnie idarubicyny wynosiły 150-290 mg/m2 pc. Dostępne dane dotyczące pacjentów, którym podawano doustnie całkowite dawki idarubicyny chlorowodorku skumulowane do 400 mg/m2 pc., sugerują małe prawdopodobieństwo wystąpienia kardiotoksyczności.

Aby zminimalizować ryzyko ciężkiego uszkodzenia serca, przed rozpoczęciem leczenia idarubicyną należy ocenić czynność serca, a następnie monitorować ją w trakcie terapii. Można to uzyskać poprzez regularne określanie frakcji wyrzutowej lewej komory w czasie leczenia oraz natychmiastowe przerwanie podawania produktu w momencie stwierdzenia pierwszych objawów uszkodzenia serca. Odpowiednimi metodami ilościowej oceny czynności serca (oceny frakcji wyrzutowej lewej komory) są wentrykulografia izotopowa (MUGA) oraz echokardiografia (ECHO). Zaleca się, by wyjściowej oceny funkcji serca dokonywać przy użyciu EKG oraz wentrykulografii lub echokardiografii, szczególnie u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem kardiotoksyczności. Należy powtarzać ocenę frakcji wyrzutowej lewej komory (badania MUGA lub ECHO), zwłaszcza gdy skumulowana dawka antracyklin przyjęta przez pacjenta jest zwiększona. Przez cały czas obserwacji pacjenta, ocenę należy dokonywać tą samą metodą.

Czynnikami ryzyka kardiotoksyczności są: aktywna lub utajona choroba sercowo-naczyniowa, uprzednie lub jednoczesne napromienianie śródpiersia i (lub) okolicy osierdzia, wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenodionami, oraz jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą upośledzać kurczliwość mięśnia sercowego lub działać kardiotoksycznie (np. trastuzumab). Nie należy podawać antracyklin, w tym idarubicyny w skojarzeniu z innymi substancjami kardiotoksycznymi, chyba że czynność serca pacjenta jest ściśle monitorowana (patrz punkt 4.5). U pacjentów otrzymujących antracykliny po zakończeniu leczenia innymi substancjami kardiotoksycznymi, szczególnie tymi z długim okresem półtrwania, takimi jak trastuzumab, może również wystąpić zwiększone ryzyko rozwoju kardiotoksyczności. Raportowany okres półtrwania trastuzumabu jest zmienny. Trastuzumab może utrzymywać się w krwiobiegu do 7 miesięcy. W związku z tym należy unikać terapii opartej na antracyklinie przez okres do 7 miesięcy od zakończenia podawania trastuzumabu, jeżeli jest to możliwe. Natomiast jeżeli nie jest to możliwe, czynność serca pacjenta powinna być ściśle monitorowana. Monitorowanie czynności serca musi być szczególnie dokładne u pacjentów, u których osiągnięto duże skumulowane dawki produktu oraz u pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka. Jednak idarubicyna może działać kardiotoksycznie już przy mniejszych dawkach skumulowanych, niezależnie od występowania czynników ryzyka.

U niemowląt oraz dzieci podatność na kardiotoksyczność antracyklin wydaje się być większa, dlatego też konieczne jest prowadzenie długoterminowych, okresowych badań czynności serca u tych pacjentów.

Toksyczność idarubicyny i innych antracyklin lub antracenodionów prawdopodobnie sumuje się.

Toksyczność hematologiczna Idarubicyna wykazuje nasilone działanie mielosupresyjne. U wszystkich pacjentów, którzy otrzymali terapeutyczną dawkę produktu, dochodzi do ciężkiej mielosupresji. Przed każdym cyklem leczenia idarubicyną oraz w czasie jego trwania, należy oceniać parametry hematologiczne, w tym liczbę białych krwinek wraz z rozmazem. Głównym objawem toksyczności hematologicznej idarubicyny oraz najczęstszym ostrym powikłaniem zmuszającym do zmniejszenia dawki produktu jest zależna od dawki, odwracalna leukopenia i (lub) granulocytopenia (neutropenia). Leukopenia i neutropenia zwykle mają ciężki przebieg. Może również wystąpić małopłytkowość i niedokrwistość. Liczba neutrofilów i płytek krwi jest najmniejsza zwykle 10–14 dni po podaniu produktu i zazwyczaj wraca do normy w trzecim tygodniu. W trakcie fazy ciężkiej mielosupresji zgłaszano przypadki zgonów z powodu zakażeń i (lub) krwotoków. Powikłaniami klinicznymi ciężkiej mielosupresji mogą być: gorączka, zakażenia, posocznica, wstrząs septyczny, krwotok, niedotlenienie tkanek lub zgon. W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej zaleca się dożylne leczenie antybiotykami.

Wtórne białaczki Donoszono o przypadkach wtórnych białaczek u pacjentów leczonych antracyklinami, w tym idarubicyną (z poprzedzającym stanem przedbiałaczkowym lub bez). Wtórne białaczki występują częściej w przypadku jednoczesnego stosowania produktów z tej grupy z produktami leczniczymi przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA u pacjentów intensywnie leczonych w przeszłości produktami cytotoksycznymi lub przy zwiększaniu dawek antracyklin. Okres utajenia w przypadku tych białaczek może wynosić od 1 do 3 lat.

Przewód pokarmowy Idarubicyna może powodować wymioty. Po podaniu produktu zwykle szybko dochodzi do zapalenia śluzówek (głównie błony śluzowej jamy ustnej, rzadziej przełyku), które w ciężkich postaciach mogą w ciągu kilku dni spowodować powstanie owrzodzeń błony śluzowej. U większości pacjentów ustępuje ono w trzecim tygodniu leczenia.

Bardzo rzadko obserwowano przypadki ciężkich zdarzeń żołądkowo-jelitowych (takich jak perforacja lub krwawienie) u pacjentów otrzymujących doustnie idarubicynę, z ostrą białaczką lub innymi zaburzeniami w wywiadzie albo przyjmujących produkty prowadzące do powikłań żołądkowo jelitowych. U pacjentów z czynną chorobą układu pokarmowego ze zwiększonym ryzykiem krwawienia i (lub) perforacji, należy oszacować stosunek korzyści do ryzyka doustnego stosowania idarubicyny.

Czynność wątroby i (lub) nerek Zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek mogą mieć wpływ na wydalanie idarubicyny, dlatego czynność tych narządów należy oceniać przed rozpoczęciem oraz w trakcie terapii, przy użyciu standardowych testów laboratoryjnych (stosując jako parametry stężenie bilirubiny i kreatyniny w surowicy). W czasie licznych badań klinicznych III fazy, produktu leczniczego nie podawano, jeśli stężenie bilirubiny i (lub) kreatyniny w surowicy było większe niż 2 mg/dl. Jeżeli stężenie bilirubiny mieści się w zakresie 1,2–2 mg/dl, dawki innych antracyklin zwykle redukuje się o 50% (patrz punkt 4.2).

Objawy w miejscu podania W wyniku podania produktu do małego naczynia lub wielokrotnego jego podawania do tej samej żyły może dojść do stwardnienia ścian naczynia żylnego. Podawanie produktu w sposób zgodny z zaleceniami może zminimalizować ryzyko zapalenia żyły/zakrzepowego zapalenia żyły w miejscu wlewu (patrz punkt 4.2).

Wynaczynienie Wynaczynienie idarubicyny w czasie infuzji dożylnej może spowodować miejscowy ból, ciężkie uszkodzenia tkanek (powstawanie pęcherzy, ciężkie zapalenie tkanki łącznej) oraz martwicę. Jeśli podczas dożylnego podania produktu wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe wynaczynienia, należy natychmiast przerwać wlew produktu. W przypadku wystąpienia wynaczynienia można podać deksrazoksan, aby zapobiec lub zmniejszyć uszkodzenie tkanki.

Zespół rozpadu guza Idarubicyna może powodować hiperurykemię, która jest wynikiem nasilonego katabolizmu puryn, towarzyszącego gwałtownemu rozpadowi komórek nowotworowych pod wpływem produktu („zespół lizy guza”). Po rozpoczęciu leczenia należy ocenić stężenie kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny we krwi. Nawodnienie, alkalizacja moczu oraz profilaktyczne podawanie allopurynolu w celu zapobieżenia hiperurykemii może zminimalizować potencjalne powikłania zespołu lizy guza.

Działanie immunosupresyjne i (lub) zwiększona podatność na zakażenia Podawanie szczepionek z żywych lub żywych atenuowanych drobnoustrojów (np. szczepionka przeciw żółtej febrze) pacjentom z obniżoną odpornością na skutek podawania chemioterapii, w tym idarubicyny, może prowadzić do ciężkich infekcji lub zgonu. Należy unikać szczepienia pacjentów przyjmujących idarubicynę za pomocą żywych szczepionek . Można podawać szczepionki oparte o drobnoustroje inaktywowane lub zabite, ale reakcja na takie szczepionki może być osłabiona.

Układ rozrodczy Idarubicyna może działać genotoksycznie. Pacjentom i pacjentkom leczonym idarubicyny chlorowodorkiem należy doradzić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie terapii oraz przez pewien okres po jej zakończeniu. Mężczyznom leczonym idarubicyny chlorowodorkiem zaleca się, o ile jest to możliwe i stosowne, zasięgnięcie porady na temat możliwości przechowania nasienia zebranego przed rozpoczęciem terapii, ze względu na możliwość nieodwracalnej niepłodności spowodowanej leczeniem (patrz punkt 4.6). Pacjentom i pacjentkom, którzy po zakończeniu leczenia planują potomstwo, należy zalecić, aby wcześniej skonsultowali się z odpowiednim specjalistą.

Inne Podobnie jak w przypadku innych produktów cytostatycznych, podczas stosowania idarubicyny obserwowano epizody zakrzepowego zapalenia żył oraz powikłania zakrzepowo-zatorowe, w tym zatorowość płucną. Należy poinformować pacjentów o tym, że produkt może spowodować czerwone zabarwienie moczu przez 1–2 dni po podaniu produktu.

Idarubicyna jest produktem silnie hamującym czynność szpiku kostnego i stosowanie skojarzonych schematów chemioterapii zawierających inne produkty o podobnych właściwościach może prowadzić do pogłębienia tego działania, szczególnie w odniesieniu do szpiku kostnego i (lub) krwi oraz przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Stosowanie idarubicyny w połączeniu z innymi potencjalnie kardiotoksycznymi chemioterapeutykami, jak również jednoczesne podawanie z produktami wpływającymi na układ sercowo-naczyniowy (np. inhibitory kanału wapniowego), wymaga monitorowania czynności serca przez cały okres leczenia.

Zmiany w czynności wątroby lub nerek, spowodowane produktami stosowanymi jednocześnie z idarubicyną, mogą mieć wpływ na metabolizm, farmakokinetykę, skuteczność i (lub) toksyczność tego produktu (patrz punkt 4.4).

Zastosowanie radioterapii w czasie podawania produktu lub w okresie 2-3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia idarubicyną może powodować nasiloną supresję szpiku kostnego.

Jednoczesne stosowanie żywych atenuowanych szczepionek (np. szczepionka przeciw żółtej febrze) nie jest zalecane ze względu na ryzyko ogólnoustrojowej choroby, który może prowadzić do zgonu. Ryzyko jest większe u pacjentów z obniżoną odpornością, spowodowaną przez współistniejącą chorobę. Można podawać szczepionki inaktywowane, jeżeli są dostępne.

W przypadku skojarzonego stosowania doustnych produktów przeciwzakrzepowych i chemioterapii przeciwnowotworowej zaleca się zwiększenie częstości kontrolowania wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio), ponieważ nie można wykluczyć ryzyka interakcji.

Równoczesne podanie cyklosporyny A, jako pojedynczego czynnika uwrażliwiającego komórki nowotworowe znacząco zwiększało wartość AUC idarubicyny (1,78 razy) oraz idarubicynolu (2,46 razy) u pacjentów z ostrą białaczką. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest znane. U niektórych pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki idarubicyny.

Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania idarubicyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Idarubicyny nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem dla płodu. Pacjentkę należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia idarubicyną oraz przez co najmniej 6,5 miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyznom, których partnerki są w wieku rozrodczym, należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia idarubicyną i przez co najmniej 3,5 miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.4).

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy idarubicyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na to, że inne antracykliny przenikają do mleka ludzkiego oraz że u niemowląt karmionych piersią mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane idarubicyny, kobietom należy zalecić, aby nie karmiły piersią podczas leczenia idarubicyną i przez co najmniej 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki.

Płodność Idarubicyna może uszkadzać chromosomy ludzkich plemników, dlatego mężczyźni leczeni idarubicyną powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji przez co najmniej 3,5 miesiąca od przyjęcia ostatniej dawki (patrz punkt 4.4). Zarówno kobiety, jak i mężczyźni przed rozpoczęciem leczenia powinni zasięgnąć porady na temat zachowania płodności.

Nie przeprowadzano badań dotyczących wpływu idarubicyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

opisano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA, a ich częstość oszacowano na podstawie danych dostępnych po wprowadzeniu idarubicyny do obrotu.

Częstość występowania działań niepożądanych uporządkowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Nieznana
Zakażenia izarażenia pasożytnicze	zakażenia		posocznica
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)		(	wtórna białaczka ostra białaczka szpikowa i zespół mielodysplasty czny)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego l	małopłytko wość, ciężka eukopenia, neutropenia, niedokrwistość					pancytope nia
Zaburzenia układu immunologicznego					anafilaksja
Zaburzenia j endokrynologiczne	adłowstręt		odwodnienie
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania			hiperurykemia			zespół lizy guza
Zaburzenia układu nerwowego				krwotok mózgowy
Zaburzenia serca	f l	zastoinowa niewydolność serca, bradykardi tachykardia zatokowa, tachóarótmi bezobjawowe zmniejszenie rakcji wyrzutowej ewej komory serca, kardiomiopatia2	zawał mięśnia sercowego, nieprawidłowości waz,apisie EKG1 aI		zapalenie osierdzi zapalenie mięśnia sercowe blok przedsionko wo- komorowy iblok odnogi pęczka Hisa	a, go,
Zaburzenia naczyniowe		krwotoki, miejscowe zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył	wstrząs		powikłania zakrzepowo zatorowe, uderzenia gorąca
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Nieznana
Zaburzenia żołądka ijelit	nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i (lub) żołądka, biegunka, ból brzucha lub uczucie pieczenia	krwawien przewodu pokarmowego, ból⁢rzucha	ziapeazlenie przełyku, zapalenie okrężnicy3		nadżerki lub owrzodzen żołądka	ie
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych izwiększenie stężenia bilirubiny
Zaburzenia skóry ł i tkanki podskórnej	ysienie	wysypka, świąd, nadwrażliwość podrażnionej skóry4 ł	pokrzywka, hiperpigmentacja skóry i paznokci, zapalenie tkanki ącznej5, martwica tkan	r ek	umień r dystalnyc części ciała	eakcje mhiejscowe
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	czerwony kolor moczu przez 1– 2 dni po podaniu produktu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączka, ból głowy, dreszcze

1 Niespecyficzne zmiany odcinka S-T.

2 Towarzyszące objawy podmiotowe i przedmiotowe, patrz punkt 4.4.

3 W tym ciężkie zapalenie jelit i (lub) neutropeniczne zapalenie jelit z perforacją.

4 „Nawrót objawów niepożądanych radioterapii”.

5 Zdarzenie może mieć ciężki przebieg.

Opis wybranych działań niepożądanych

Układ krwiotwórczy Najcięższym działaniem niepożądanym idarubicyny jest nasilona mielosupresja. Jednak jest to konieczne do zniszczenia komórek białaczki (patrz punkt 4.4).

Kardiotoksyczność Najcięższą postacią kardiomiopatii wywołanej stosowaniem antracyklin jest zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca, będąca efektem toksyczności zależnej od wielkości dawki skumulowanej (patrz punkt 4.4).

Żołądek i jelita Zapalenie błony śluzowej żołądka oraz w ciężkich przypadkach owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, odwodnienie spowodowane ciężkimi wymiotami i biegunką; ryzyko perforacji okrężnicy itp.

Miejsce podania Zapalenie żył i (lub) zakrzepowe zapalenie żył oraz środki prewencji, patrz punkt 4.2. Niezamierzone wycieki z żyły mogą spowodować ból, ciężkie zapalenie tkanki łącznej i martwicę tkanek.

Inne działania niepożądane: hiperurykemia Zapobieganie objawom poprzez nawodnienie, alkalizację moczu oraz profilaktyczne podawanie allopurynolu może zminimalizować potencjalne powikłania zespołu lizy guza.

Dzieci i młodzież Działania niepożądane są podobne u dorosłych i dzieci, z wyjątkiem większej podatności dzieci na kardiotoksyczność antracyklin (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

Bardzo duże dawki idarubicyny chlorowodorku mogą wywierać ostry wpływ toksyczny na mięsień sercowy w ciągu 24 godzin i wywołać ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego w ciągu 1 do 2 tygodni. Przypadki opóźnionego pojawienia się niewydolności serca zgłaszano nawet po kilku miesiącach od przedawkowania antracyklin. Pacjentów należy poddawać ścisłej obserwacji – przy wystąpieniu objawów niewydolności serca, należy ich leczyć tradycyjnymi metodami.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: antybiotyki cytotoksyczne i substancje o podobnej strukturze, antracykliny i związki pochodne, kod ATC: L01DB06.

Idarubicyna jest analogiem daunorubicyny, wbudowującym się w cząsteczkę DNA, ma działanie hamujące syntezę kwasów nukleinowych oraz wchodzi w interakcję z enzymem topoizomerazą II. Brak grupy metoksylowej w pozycji 4 cząsteczki antracykliny nadaje związkowi wysoki poziom lipofilności, a w konsekwencji prowadzi do zwiększenia stopnia jego penetracji do komórki w porównaniu do doksorubicyny i daunorubicyny.

Stwierdzono, że idarubicyna działa silniej niż daunorubicyna i jest skuteczniejsza od niej w leczeniu białaczki i chłoniaków u myszy, zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym. W badaniach in vitro na komórkach ludzkich i mysich, opornych na antracykliny, wykazano obniżoną częstość występowania oporności krzyżowej na idarubicynę w porównaniu do doksorubicyny lub daunorubicyny. Badania kardiotoksyczności na zwierzętach sugerują, że idarubicyna cechuje się lepszym wskaźnikiem terapeutycznym niż daunorubicyna i doksorubicyna. Jej główny metabolit, idarubicynol, także wywierał działanie przeciwnowotworowe w badaniach na modelach eksperymentalnych, zarówno in vitro, jak i in vivo. Idarubicynol okazał się mniej kardiotoksyczny niż idarubicyna w doświadczeniach na szczurach, które otrzymywały go w takiej samej dawce, jak lek macierzysty.

5.2 Farmakokinetyka

Dorośli U dorosłych idarubicyna chlorowodorku po podaniu doustnym w dawce 10–60 mg/m2 pc. była szybko wchłaniana; maksymalne stężenie w osoczu wynoszące 4–12,65 ng/ml osiągnięto w ciągu 1–4 godzin po podaniu. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 12,7 ± 6,0 godz. (średnia ± SD). Po dożylnym podaniu idarubicyny u dorosłych, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 13,9 ± 5,9 godz., podobnie jak po podaniu doustnym.

Po podaniu dożylnym produkt ulega w większości przekształceniu do czynnego metabolitu, idarubicynolu, który jest wolno wydalany z organizmu, okres jego półtrwania w osoczu wynosi 41- 69 godzin. Produkt jest eliminowany przez wydalanie z żółcią i przez nerki, przede wszystkim w postaci idarubicynolu.

Badania stężenia produktu w komórkach (jądrzastych komórkach krwi i komórkach szpiku kostnego) osób chorych na białaczkę wykazały, że idarubicyna osiąga maksymalne stężenie komórkowe w ciągu kilku minut. Stężenie idarubicyny i idarubicynolu w jądrzastych komórkach krwi i w komórkach szpiku kostnego jest ponad sto razy większe niż stężenie w osoczu. Szybkość eliminacji idarubicyny z osocza i z komórek jest prawie porównywalna z okresem półtrwania w fazie eliminacji, który wynosi około 15 godzin. Okres półtrwania w fazie eliminacji idarubicynolu wynosi 72 godziny.

Dzieci i młodzież Pomiary parametrów farmakokinetycznych u 7 dzieci, otrzymujących dożylnie idarubicyny chlorowodorek w dawkach wynoszących od 15 do 40 mg/m2 pc. przez 3 dni wykazały, że mediana okresu półtrwania idarubicyny wynosiła 8,5 godz. (zakres: 3,6–26,4 godz.). Aktywny metabolit, idarubicynol, ulegał akumulacji w ciągu 3 dni leczenia, a mediana jego okresu półtrwania wynosiła 43,7 godz. (zakres: 27,8–131 godz.).

W odrębnym badaniu pomiary parametrów farmakokinetycznych u 15 dzieci, otrzymujących idarubicyny chlorowodorek doustnie w dawkach wynoszących od 30 do 50 mg/m2 pc. w czasie 3-dniowego leczenia wykazały, że maksymalne stężenie idarubicyny w osoczu wynosiło 10,6 ng/ml (zakres: 2,7–16,7 ng/ml w przypadku dawki 40 mg/m2 pc.). Mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji idarubicyny wynosiła 9,2 godz. (zakres: 6,4–25,5 godz.). W ciągu 3-dniowego okresu leczenia stwierdzono istotną akumulację idarubicynolu. Okres półtrwania idarubicyny w fazie eliminacji po podaniu dożylnym był porównywalny do obserwowanego po podaniu doustnym u dzieci i młodzieży.

W związku z tym, że wartość C max po doustnym podaniu idarubicyny jest podobna u dzieci i dorosłych, parametry kinetyczne wchłaniania nie różnią się między tymi grupami wiekowymi.

Wartości okresu półtrwania idarubicyny chlorowodorku w fazie eliminacji są różne u dzieci i dorosłych, zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym. Wartości całkowitego klirensu idarubicyny chlorowodorku, wynoszące 30–107,9 l/godz./m2 pc., opisywane u dorosłych, są większe niż wartości opisywane w populacji dzieci i młodzieży (18–33 l/godz./m2 pc.). Mimo, że idarubicyny chlorowodorek ma bardzo dużą objętość dystrybucji zarówno u dorosłych, jak i u dzieci (co sugeruje, że znaczna część produktu jest związana z tkankami), nie można w pełni wyjaśnić krótszego okresupółtrwania w fazie eliminacji i mniejszego klirensu całkowitego u dzieci i młodzieży tym, że objętośćdystrybucji jest u nich mniejsza, niż u dorosłych.

Zaburzenia czynności wątroby i nerek Właściwości farmakokinetyczne idarubicyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek nie zostały dokładnie zbadane. Należy się spodziewać, że u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, metabolizm idarubicyny może być osłabiony, co może prowadzić do podwyższonego stężenia produktu w organizmie. Na wydalanie idarubicyny może również wpływać zaburzenie czynności nerek. W związku z powyższym, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4). Stosowanie idarubicyny chlorowodorku jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i (lub) nerek (patrz punkt 4.3).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W większości badań przeprowadzonych in vivo i in vitro, idarubicyna okazała się genotoksyczna. Stwierdzono także, że podawana dożylnie idarubicyna wywiera działanie rakotwórcze oraz działanie toksyczne na narządy rozrodcze i działa embriotoksycznie oraz teratogennie u szczurów. U szczurów nie stwierdzono istotnego wpływu idarubicyny chlorowodorku podawanej dożylnie w dawce 0,2 mg/kg mc. na dobę w okresie około- i poporodowym na matki lub ich potomstwo. Nie wiadomo, czy produkt jest wydzielany z mlekiem matki. Tak jak inne antracykliny i leki cytotoksyczne, idarubicyna podawana dożylnie okazała się kancerogenna u szczurów. Badanie tolerancji miejscowej, przeprowadzone na psach wykazało, że podanie pozanaczyniowe produktu powoduje martwicę tkanek.

Średnia wartość LD 50 w przypadku dożylnego podania idarubicyny chlorowodorku wynosi 4,4 mg/kg u myszy, 2,9 mg/kg u szczurów i około 1,0 mg/kg u psów. Stwierdzono, że głównym narządem docelowym po podaniu pojedynczej dawki jest układ hemolimfopoetyczny oraz, szczególnie u psów, przewód pokarmowy.

Toksyczne działanie po wielokrotnym podaniu idarubicyny drogą dożylną oceniono u szczurów i psów. Stwierdzono, że głównymi narządami docelowymi u tych zwierząt są: układ hemolimfopoetyczny, przewód pokarmowy, nerki, wątroba i męskie lub żeńskie narządy rozrodcze.

Badania toksyczności po podaniu pojedynczym i wielokrotnym ujawniły, że idarubicyna podawana dożylnie wykazuje niewielkie lub umiarkowane działanie kardiotoksyczne jedynie w dawkach śmiertelnych, podczas gdy dożylne podanie doksorubicyny i daunorubicyny prowadzi do wyraźnego uszkodzenia mięśnia sercowego nawet w dawkach niezagrażających życiu. Proponowana etykieta produktu nie zawiera informacji na temat wpływu idarubicyny na środowisko naturalne. Niewykorzystane resztki produktu leczniczego należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami i wymaganiami (patrz punkt 6.6).

6.1 Substancje pomocnicze

Glicerol Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Idarubicyny chlorowodorku nie należy mieszać z innymi produktami leczniczymi. Należy unikać kontaktu z roztworami o zasadowym pH, gdyż może to doprowadzić do rozkładu produktu Zavedos. Idarubicyny chlorowodorku nie należy mieszać z heparyną ze względu na możliwość wytrącenia się osadu.

6.3 Okres ważności

Zamknięta fiolka: 3 lata Fiolka po otwarciu: Każda fiolka służy wyłącznie do jednorazowego użycia, a jej zawartość powinna zostać zużyta bezpośrednio po otwarciu. Jeżeli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za warunki i czas przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Zamknięta fiolka: Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Fiolka po otwarciu: Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile metoda otwarcia/rozcieńczenia nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, ten produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeżeli nie zostanie zużyty natychmiast, za warunki i czas przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka ze szkła typu I zamknięta korkiem z silikonowanej gumy halobutylowej pokrytej fluoropolimerem (FluroTec®Plus) z aluminiowym uszczelnieniem i plastikową nakładką typu flip-off, z przezroczystym plastikowym rękawem (osłonką „Oncotain”), w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 1 fiolkę po 5 ml lub 1 fiolkę po 10 ml roztworu do wstrzykiwań.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt leczniczy Zavedos przeznaczony jest do jednorazowego użycia i wszelkie niewykorzystane resztki produktu należy usunąć. Rozcieńczenie należy przeprowadzić bezpośrednio przed użyciem i bezzwłocznie rozpocząć wlew. Wlew należy zakończyć w ciągu 24 godzin od przygotowania, a pozostałości usunąć.

Należy zachować następujące środki ostrożności ze względu na toksyczność substancji:

• należy przeszkolić personel w prawidłowej technice przygotowywania i podawania produktu;
• kobiety w ciąży powinny być wykluczone z czynności związanych z podawaniem tego produktu; pracownicy posługujący się produktem muszą nosić ubrania ochronne: okulary, fartuchy, maski i jednorazowe rękawice;
• należy wydzielić określoną przestrzeń do przygotowywania roztworu produktu (najlepiej z pionowym systemem laminarnego przepływu powietrza); blat roboczy powinien być chroniony chłonną bibułą ze spodem wzmocnionym tworzywem sztucznym;
• sprzęt wykorzystany do rozpuszczania i podawania produktu oraz usuwania jego pozostałości w tym rękawiczki, należy spakować w jednorazowe torby przeznaczone na odpady wysokiego ryzyka i spalić w wysokiej temperaturze;
• przypadkowe wycieki produktu należy zneutralizować rozcieńczonym roztworem podchlorynu sodu (1% aktywnego chloru), najlepiej poprzez namaczanie, a następnie wodą;
• wszelkie materiały wykorzystane do usuwania zanieczyszczeń produktem należy usunąć w sposób opisany powyżej;
• gdyby produkt przypadkowo wszedł w kontakt ze skórą lub oczami, należy natychmiast spłukać go dużą ilością wody albo wody z mydłem lub roztworem dwuwęglanu sodowego i zasięgnąć porady lekarza;
• w przypadku kontaktu z oczami odciągnąć powiekę(-i) i płukać oczy dużą ilością wody przez co najmniej 15 minut. Następnie zwrócić się o pomoc lekarską;
• po zdjęciu rękawiczek należy zawsze umyć ręce;
• wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgia

8. Numer pozwolenia

25102

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 01.02.2019