Idarubicyna

Antybiotyk antracyklinowy, cytotoksyczny; analog daunorubicyny. Wbudowuje się w cząsteczkę DNA i wchodzi w interakcję z topoizomerazą II, co powoduje hamowanie syntezy kwasów nukleinowych. Działanie przeciwnowotworowe zbliżone do doksorubicyny. Modyfikacja struktury pierścienia antracykliny w pozycji 4 nadaje wysoką lipofilność, co zwiększa stopień wychwytu przez komórki w porównaniu z doksorubicyną i daunorubicyną. W badaniach in vitro na mysich i ludzkich komórkach opornych na antracykliny wykazano obniżoną częstość oporności krzyżowej na idarubicynę w porównaniu z doksorubicyną lub daunorubicyną. Główny metabolit – idarubicynol; o równorzędnej aktywności przeciwnowotworowej. W doświadczeniach na szczurach otrzymujących go w takiej samej dawce jak lek macierzysty idarubicynol okazał się mniej kardiotoksyczny niż idarubicyna.

Substancja antymitotyczna i cytotoksyczna, stosowana w chemioterapii w połączeniu z innymi substancjami cytotoksycznymi. Dorośli: ostra białaczka nielimfoblastyczna (ANLL), określana również jako ostra białaczka szpikowa (AML) – w celu indukcji remisji, zarówno jako lek pierwszego rzutu, jak i u pacjentów z nawrotami choroby lub nieodpowiadających na terapię; ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) – jako lek drugiego rzutu. Dzieci: ostra białaczka szpikowa (AML) – w połączeniu z cytarabiną jako lek pierwszego rzutu w celu indukcji remisji; nawrotowa ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) – jako lek drugiego wyboru.

Dawkę wyznacza się zwykle na podstawie całkowitej powierzchni ciała (mg/m² pc.); podawanie wyłącznie dożylne. Ostra białaczka szpikowa/nielimfoblastyczna (AML/ANLL). Dorośli: 12 mg/m² pc. na dobę, dożylnie, przez 3 dni, w skojarzeniu z cytarabiną. Schemat alternatywny w monoterapii lub leczeniu skojarzonym: 8 mg/m² pc. na dobę, dożylnie, przez 5 dni. Dzieci: 10–12 mg/m² pc. na dobę, dożylnie, przez 3 dni, w skojarzeniu z cytarabiną. Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL). Dorośli: 12 mg/m² pc. na dobę, dożylnie, przez 3 dni w monoterapii. Dzieci: 10 mg/m² pc. na dobę, dożylnie, przez 3 dni w monoterapii. Podane schematy mają charakter ogólny; dokładne dawki wynikają z poszczególnych protokołów leczenia. Dawkowanie wymaga dostosowania do stanu hematologicznego pacjenta, a w leczeniu skojarzonym – do dawek pozostałych leków cytotoksycznych. Dostosowanie dawki. U pacjentów z niewydolnością wątroby i (lub) nerek nie ustalono odpowiedniej dawki ze względu na niewystarczające dane. Należy rozważyć zmniejszenie dawki, gdy stężenie bilirubiny i (lub) kreatyniny w surowicy przekracza 2 mg/dl. Nie stosuje się w ciężkiej niewydolności wątroby i (lub) nerek. Sposób podania. Podawanie dożylne wymaga zachowania ostrożności. Wlew wykonuje się w ciągu 5–10 minut przez wprowadzony wcześniej cewnik dożylny, przez który przepływa 0,9% roztwór chlorku sodu lub 5% roztwór glukozy. Bezpośrednie szybkie wstrzyknięcie nie jest zalecane ze względu na ryzyko wynaczynienia, które może wystąpić nawet mimo prawidłowego umieszczenia igły w żyle, potwierdzonego obecnością krwi podczas aspiracji. Technika powolnego wlewu ogranicza ryzyko zakrzepicy i wynaczynienia wokół żyły, mogącego prowadzić do ciężkiego zapalenia tkanki podskórnej lub martwicy; a także do powstawania pęcherzy. Podanie do małych naczyń lub powtarzane wlewy do tej samej żyły mogą powodować stwardnienie żył.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne antracykliny lub antracenodiony (antrachinony) - ciężka niewydolność wątroby - ciężka niewydolność nerek - ciężka kardiomiopatia - ciężka niewydolność mięśnia sercowego - niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego - ciężkie zaburzenia rytmu serca - utrzymująca się supresja szpiku kostnego - niekontrolowane zakażenia - wcześniejsze leczenie maksymalną skumulowaną dawką idarubicyny i (lub) innych antracyklin lub antracenodionów - okres karmienia piersią Ostrożnie: - aktywna lub utajona choroba sercowo-naczyniowa - uprzednie lub jednoczesne napromienianie śródpiersia i (lub) okolicy osierdzia - wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenodionami - jednoczesne stosowanie leków upośledzających kurczliwość mięśnia sercowego lub kardiotoksycznych, np. trastuzumabu - niemowlęta i dzieci ze względu na większą podatność na kardiotoksyczność antracyklin - czynna choroba układu pokarmowego ze zwiększonym ryzykiem krwawienia i (lub) perforacji przy podaniu doustnym - zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek wpływające na wydalanie idarubicyny - stężenie bilirubiny i (lub) kreatyniny w surowicy powyżej 2 mg/dl - jednoczesne podawanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek - potencjał genotoksyczny – konieczność skutecznej antykoncepcji w trakcie i po zakończeniu terapii

Silne hamowanie czynności szpiku kostnego przez idarubicynę sprawia, że łączenie z innymi lekami o podobnym działaniu mielosupresyjnym może dawać efekt addycyjny, zwłaszcza w odniesieniu do szpiku, krwi i przewodu pokarmowego. Skojarzenie z innymi potencjalnie kardiotoksycznymi chemioterapeutykami, a także jednoczesne podawanie leków wpływających na układ sercowo-naczyniowy (np. antagoniści kanału wapniowego), wymaga monitorowania czynności serca przez cały okres leczenia. Leki modyfikujące czynność wątroby lub nerek: stosowane jednocześnie terapie mogą wpływać na metabolizm, farmakokinetykę, skuteczność i (lub) toksyczność idarubicyny. Radioterapia: efekt addycyjny mielosupresji może wystąpić przy napromienianiu jednoczesnym lub w okresie 2–3 tygodni przed leczeniem idarubicyną. Szczepionki: jednoczesne stosowanie żywych atenuowanych szczepionek (np. przeciw żółtej febrze) nie jest zalecane z uwagi na ryzyko uogólnionej, potencjalnie śmiertelnej choroby; ryzyko jest większe u pacjentów z obniżoną odpornością wskutek współistniejącej choroby. Dopuszczalne jest podawanie szczepionek inaktywowanych, jeśli są dostępne. Doustne leki przeciwzakrzepowe: przy skojarzeniu z chemioterapią przeciwnowotworową zaleca się częstszą kontrolę INR, gdyż nie można wykluczyć ryzyka interakcji. Cyklosporyna A: u pacjentów z ostrą białaczką cyklosporyna A (jako pojedynczy lek zwiększający wrażliwość komórek na chemioterapię) zwiększała 1,78-krotnie AUC idarubicyny i 2,46-krotnie AUC idarubicynolu. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest znane; u części pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki idarubicyny.

Najcięższym działaniem jest nasilona mielosupresja; znaczne zahamowanie czynności szpiku kostnego jest najcięższym działaniem niepożądanym leczenia idarubicyną, konieczne jednak do wyeliminowania komórek białaczkowych. Bardzo często występują zaburzenia hematologiczne: niedokrwistość, ciężka leukopenia i neutropenia, trombocytopenia; z częstością nieznaną – pancytopenia. Kardiotoksyczność: często bradykardia, tachykardia zatokowa, tachyarytmia, bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca, zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatie. Najgroźniejszą postacią jest zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca, będąca najcięższą postacią kardiomiopatii wywołanej antracyklinami i działaniem toksycznym ograniczającym dawkę skumulowaną. Niezbyt często – zmiany w EKG (np. niespecyficzne zmiany odcinka ST) oraz zawał mięśnia sercowego; bardzo rzadko – zapalenie osierdzia, zapalenie mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy i blok odnogi pęczka Hisa. Dzieci są bardziej podatne na kardiotoksyczne działanie antracyklin niż dorośli. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe bardzo często: nudności, wymioty, zapalenie błon śluzowych/zapalenie jamy ustnej, biegunka, ból brzucha lub uczucie pieczenia; często – krwawienie z przewodu pokarmowego, ból brzucha; niezbyt często – zapalenie przełyku, zapalenie okrężnicy (w tym ciężkie zapalenie jelit/neutropeniczne zapalenie jelit z perforacją); bardzo rzadko – nadżerki lub owrzodzenie żołądka. W ciężkich przypadkach dochodzi do owrzodzenia błony śluzowej oraz odwodnienia spowodowanego ciężką biegunką lub wymiotami, z ryzykiem perforacji jelita. Zaburzenia wątroby: często zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny. Skóra i tkanka podskórna: bardzo często łysienie; często – wysypka skórna, świąd, nadwrażliwość napromienianej skóry (nawrót objawów popromiennych); niezbyt często – przebarwienia skóry i paznokci, pokrzywka, zapalenie tkanki łącznej (może być ciężkie), martwica tkanek; bardzo rzadko – zespół dłoniowo-podeszwowy; z częstością nieznaną – reakcja miejscowa. Opisywano też poprzeczne przebarwione pasma na paznokciach u pacjenta otrzymującego idarubicynę. Zaburzenia naczyniowe: często krwotoki, miejscowe zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył; niezbyt często – wstrząs; bardzo rzadko – powikłania zakrzepowo-zatorowe i rumień. W miejscu podania niezamierzone nacieki okołonaczyniowe mogą powodować ból, ciężkie zapalenie tkanki łącznej i martwicę tkanek. Zakażenia: bardzo często zakażenia, niezbyt często – posocznica. Wtórne nowotwory niezbyt często: wtórna białaczka (ostra białaczka szpikowa i zespół mielodysplastyczny). Zaburzenia metaboliczne i endokrynne: bardzo często jadłowstręt; niezbyt często – odwodnienie oraz hiperurykemia; z częstością nieznaną – zespół rozpadu guza. Nawodnienie, alkalizacja moczu i profilaktyczne podawanie allopurynolu minimalizują ryzyko powikłań zespołu rozpadu guza. Układ nerwowy: rzadko krwotok mózgowy. Układ immunologiczny: bardzo rzadko anafilaksja. Nerki i drogi moczowe: bardzo często czerwony kolor moczu przez 1 do 2 dni po leczeniu. Zaburzenia ogólne: bardzo często gorączka, bóle głowy, dreszcze.

Ograniczone dane dotyczące stosowania w ciąży; w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Przeciwwskazana w ciąży, chyba że potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem dla płodu. Konieczne poinformowanie o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz przez co najmniej 6,5 miesiąca po ostatniej dawce. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym – skuteczna antykoncepcja podczas leczenia i przez co najmniej 3,5 miesiąca po ostatniej dawce. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy idarubicyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Ze względu na przenikanie innych antracyklin do mleka oraz ryzyko ciężkich działań niepożądanych u karmionych niemowląt – nie karmić piersią podczas leczenia i przez co najmniej 14 dni po ostatniej dawce. Płodność: może uszkadzać chromosomy ludzkich plemników – mężczyźni leczeni powinni stosować skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 3,5 miesiąca po ostatniej dawce. Przed rozpoczęciem leczenia zarówno kobiety, jak i mężczyźni powinni zasięgnąć porady dotyczącej zachowania płodności.

Nie przeprowadzano systematycznej oceny wpływu idarubicyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym szybkie; w dawce 10–60 mg/m² pc. maksymalne stężenie w osoczu wynoszące 4–12,65 ng/ml osiągane w ciągu 1–4 godz. Biodostępność doustna zmienna, ok. 20–50%. Dystrybucja: po podaniu dożylnym szybko rozprowadzana do tkanek i w znacznym stopniu z nimi związana, z objętością dystrybucji mogącą przekraczać 2000 litrów. Maksymalne stężenie komórkowe (w jądrzastych komórkach krwi i szpiku kostnego) osiągane w ciągu kilku minut, ponad stukrotnie większe niż w osoczu. Metabolizm: intensywnie metabolizowana, zarówno w wątrobie, jak i pozawątrobowo; główny metabolit – idarubicynol (13-dihydroidarubicyna) – ma równoważną aktywność przeciwnowotworową. Okres półtrwania (dorośli): po podaniu doustnym eliminacyjny t½ 12,7 ± 6,0 godz., po dożylnym 13,9 ± 5,9 godz. Eliminacja z osocza i komórek zbliżona, t½ ok. 15 godz.; t½ idarubicynolu 72 godz. Dzieci i młodzież: po podaniu dożylnym mediana t½ idarubicyny 8,5 godz. (zakres 3,6–26,4), metabolit kumuluje się w ciągu 3 dni leczenia, mediana t½ idarubicynolu 43,7 godz. (27,8–131). Mediana eliminacyjnego t½ idarubicyny 9,2 godz. (zakres 6,4–25,5). Eliminacyjny t½ różni się u dzieci i dorosłych, zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym. Klirens: całkowity klirens u dorosłych 30–107,9 l/godz./m² pc. jest większy niż u dzieci i młodzieży (18–33 l/godz./m² pc.). Bardzo duża objętość dystrybucji u dzieci i dorosłych, jednak mniejsza pozorna objętość dystrybucji u dzieci nie w pełni tłumaczy krótszy t½ i mniejszy klirens w tej grupie. Eliminacja: wydalanie z żółcią i w mniejszym stopniu z moczem, w postaci niezmienionej oraz metabolitów. Idarubicynol jest wolno wydalany (t½ w osoczu 41–69 godz.); eliminacja przede wszystkim w postaci idarubicynolu, z żółcią i przez nerki. Zaburzenia czynności wątroby i nerek: właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek nie zostały dokładnie zbadane; w umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach czynności wątroby metabolizm może być osłabiony, prowadząc do podwyższonego stężenia, a zaburzenie czynności nerek może wpływać na wydalanie. Zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki. Ostrożność i redukcja dawki w zaburzeniach czynności nerek lub wątroby. W zaburzeniach czynności wątroby proponowano zmniejszenie dawki: o 50% u chorych na ostre białaczki przy stężeniu bilirubiny 12–20 µg/ml, a w raku piersi zmniejszenie o 50% doustnej idarubicyny przy wzroście bilirubiny do 20–30 µg/ml, z odstawieniem powyżej tej wartości. Stosowanie przeciwwskazane w ciężkiej niewydolności wątroby i (lub) nerek. Monitorowanie: zaleca się częste oznaczanie morfologii krwi oraz kontrolę czynności serca, wątroby i nerek; przy powtórnym cyklu redukcja dawki o 25%, jeśli w pierwszym wystąpiło ciężkie zapalenie błon śluzowych, oraz opóźnienie terapii do ustąpienia toksyczności.