Zebinix

Jeden ml zawiesiny doustnej zawiera 50 mg octanu eslikarbazepiny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy ml zawiesiny doustnej zawiera 2,0 mg metylu parahydroksybenzoesanu (E218) i około 0,00001 mg siarczynów. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Zawiesina doustna. Zawiesina o barwie białawej do białej.

Produkt leczniczy Zebinix jest wskazany jako:

• monoterapia w leczeniu częściowych napadów padaczkowych z wtórnym uogólnieniem lub bez wtórnego uogólnienia u dorosłych z nowo rozpoznaną padaczką;
• lek uzupełniający u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat z częściowymi napadami padaczkowymi z wtórnym uogólnieniem lub bez wtórnego uogólnienia.

Dawkowanie Dorośli Produkt leczniczy Zebinix można przyjmować w monoterapii lub dodany do istniejącego leczenia przeciwdrgawkowego. Zalecaną dawkę początkową 400 mg raz na dobę należy zwiększyć do 800 mg raz na dobę po jednym lub dwóch tygodniach leczenia. Na podstawie indywidualnej reakcji, dawkę można zwiększyć do 1 200 mg raz na dobę. U niektórych pacjentów, stosujących ten produkt leczniczy w monoterapii, korzystne może być przyjmowanie dawki 1600 mg raz na dobę (patrz punkt 5.1).

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku, jeśli nie występuje u nich zaburzenie czynności nerek. Ze względu na bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania w monoterapii 1600 mg u osób w podeszłym wieku dawka ta nie jest zalecana dla tej populacji.

Zaburzenie czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów, dorosłych i dzieci w wieku powyżej 6 lat, z zaburzeniami czynności nerek i dostosować dawkę w zależności od klirensu kreatyniny (CL CR) w następujący sposób:

• CL >60 ml/min: nie jest konieczna modyfikacja dawki; CR
• CL CR 30-60 ml/min: dawkę początkową 200 mg (lub 5 mg/kg u dzieci w wieku powyżej 6 lat) raz na dobę lub 400 mg (lub 10 mg/kg u dzieci w wieku powyżej 6 lat) podaje się co drugi dzień przez

2 tygodnie, a następnie dawkę 400 mg raz na dobę (lub 10 mg/kg u dzieci w wieku powyżej 6 lat). Jednak na podstawie indywidualnej reakcji dawkę można zwiększyć;

• CL CR <30 ml/min: w związku z niewystarczającą liczbą danych nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawki. Nie oceniano farmakokinetyki octanu eslikarbazepiny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2) i dlatego u tych pacjentów nie zaleca się stosowania tego leku.

Dzieci i młodzież

Dzieci w wieku powyżej 6 lat Zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg/kg/dobę raz na dobę. Dawkę należy zwiększać co tydzień lub co dwa tygodnie o 10 mg/kg/dobę, do maksymalnie 30 mg/kg/dobę, na podstawie indywidualnej odpowiedzi. Maksymalna dawka to 1200 mg raz na dobę (patrz punkt 5.1).

Dzieci o masie ciała wynoszącej ≥60 kg Dzieci o masie ciała wynoszącej co najmniej 60 kg powinny otrzymywać taką samą dawkę leku, jak dorośli.

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Zebinix u dzieci w wieku do 6 lat. Dostępne obecnie dane opisano w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Podanie doustne. Produkt leczniczy Zebinix można przyjmować z posiłkiem lub oddzielnie.

Zmiana preparatów Na podstawie porównawczych danych dotyczących biodostępności dla produktów leczniczych w postaci tabletek i zawiesiny doustnej można dokonać zmiany leczenia pacjentów z jednej postaci produktu leczniczego na drugą.

Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne pochodne karboksamidu (np. karbamazepina, okskarbazepina) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia.

Myśli samobójcze

U pacjentów, u których stosowano w kilku wskazaniach substancje czynne o działaniu przeciwpadaczkowym, zgłaszano myśli samobójcze lub zachowania samobójcze. Meta-analiza randomizowanych badań leków przeciwpadaczkowych prowadzonych z grupą kontrolną również wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka myśli lub zachowań samobójczych. Mechanizm takiego ryzyka nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększonego ryzyka podczas stosowania octanu eslikarbazepiny. Dlatego należy obserwować, czy u pacjentów nie pojawiają sie myśli i zachowania samobójcze i rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Należy poradzić pacjentom (i ich opiekunom), aby zgłosili się do lekarza w razie pojawienia się myśli lub zachowań samobójczych.

Zaburzenia układu nerwowego

Podczas stosowania octanu eslikarbazepiny występują niektóre działania niepożądane dotyczące ośrodkowego układu nerwowego, takie jak zawroty głowy i senność, mogące zwiększać częstość przypadkowych obrażeń.

Inne ostrzeżenia i środki ostrożności

Jeśli stosowanie produktu Zebinix ma być zakończone, zaleca się stopniowe odstawianie leku w celu zminimalizowania możliwości zwiększenia częstości napadów.

Reakcje skórne

W badaniach klinicznych wysypka wystąpiła jako działanie niepożądane u 1,2% całej populacji pacjentów z padaczką, otrzymujących produkt leczniczy Zebinix. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Zebinix zgłaszano przypadki pokrzywki i obrzęku naczynioruchowego. Obrzęk naczynioruchowy w przebiegu nadwrażliwości/reakcji anafilaktycznej związanej z obrzękiem krtani może prowadzić do zgonu. Jeśli wystąpią objawy nadwrażliwości, należy natychmiast przerwać stosowanie octanu eslikarbazepiny i rozpocząć leczenie alternatywne. Po wprowadzeniu produktu leczniczego Zebinix do obrotu zgłaszano występujące podczas leczenia ciężkie niepożądane reakcje skórne (ang. Severe cutaneous adverse reactions, SCARS), w tym zespół Stevensa Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS)/toksyczną nekrolizę naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN) oraz wysypkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (ang. drug reaction with eosinophila and systemic symptoms, DRESS), które mogą zagrażać życiu i prowadzić do zgonu. Podczas przepisywania produktu leczniczego należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych i ściśle monitorować w kierunku reakcji skórnych. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na takie reakcje należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Zebinix i rozważyć leczenie alternatywne (stosownie do przypadku). Jeśli u pacjentów wystąpiły takie reakcje, w żadnym momencie nie wolno ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Zebinix u tych pacjentów.

Allel HLA-B*1502 - w populacjach Chińczyków Han, Tajów i innych populacjach azjatyckich

Wykazano, że HLA-B1502 u pacjentów należących do grup etnicznych Chińczyków Han i Tajów ściśle wiąże się z ryzykiem rozwoju ciężkich reakcji skórnych, znanych jako zespół Stevensa Johnsona (SJS), podczas leczenia karbamazepiną. Budowa chemiczna octanu eslikarbazepiny jest podobna do budowy karbamazepiny i możliwe jest, że pacjenci z wynikiem pozytywnym oznaczenia HLA-B1502 mogą być również zagrożeni wystąpieniem SJS po leczeniu octanem eslikarbazepiny. Częstość nosicielstwa HLA-B1502 wynosi około 10% w populacjach Chińczyków Han i Tajów. Jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną lub związkami czynnymi o podobnej budowie chemicznej, należy zbadać, czy u pacjentów tych nie występuje taki allel. Jeśli wynik oznaczenia allelu HLA- B1502 będzie dodatni u pacjentów o takim pochodzeniu etnicznym, stosowanie octanu eslikarbazepiny można wziąć pod uwagę, jeśli spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. Z powodu częstości występowania tego allelu w innych populacjach azjatyckich (np. powyżej 15% na Filipinach i w Malezji) można rozważyć testy genetyczne w populacjach ryzyka na obecność HLA B*1502.

Allel HLA-A*3101 - w populacjach pochodzenia europejskiego i Japończyków

Niektóre dane wskazują na związek między obecnością allelu HLA-A*3101 ze zwiększonym ryzykiem skórnych działań niepożądanych wywołanych karbamazepiną, w tym zespołu Stevensa Johnsona (SJS), martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN), osutki polekowej z eozynofilią (DRESS) lub mniej ciężkiej ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP) i wysypki plamisto grudkowej u osób pochodzenia europejskiego i japońskiego.

Częstość allelu HLA-A3101 zmienia się znacznie między populacjami etnicznymi. Allel HLA A3101 w populacjach europejskich występuje z częstością 2-5% i około 10% w populacji japońskiej. Obecność allelu HLA-A3101 może zwiększać ryzyko reakcji skórnych wywołanych karbamazepiną (przeważnie mniej ciężkich) z 5,0% w populacji ogólnej do 26,0% u pacjentów pochodzenia europejskiego, przy czym jego brak może zmniejszać ryzyko z 5,0% do 3,8%. Brak wystarczających danych potwierdzających zalecenie badań przesiewowych w kierunku HLA A3101 przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną lub związkami o podobnej budowie chemicznej. Jeśli u pacjentów pochodzenia europejskiego lub japońskiego wynik oznaczenia allelu HLA-A*3101 był dodatni, stosowanie karbamazepiny lub związków o podobnej budowie chemicznej, można wziąć pod uwagę, jeśli spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.

Hiponatremia

Hiponatremię jako działanie niepożądane zgłaszano u 1,5% pacjentów leczonych produktem Zebinix. Hiponatremia jest najczęściej bezobjawowa, jednak mogą występować równocześnie takie objawy, jak nasilenie napadów padaczkowych, stany splątania, ograniczenie świadomości. Częstość występowania hiponatremii wzrastała wraz ze zwiększaniem dawki octanu eslikarbazepiny. U pacjentów z występującą wcześniej chorobą nerek prowadzącą do hiponatremii lub u pacjentów równocześnie leczonych lekami, które mogą powodować hiponatremię (np. leki moczopędne, desmopresyna, karbamazepina), należy badać stężenie sodu w surowicy przed rozpoczęciem i podczas leczenia octanem eslikarbazepiny. Ponadto należy oznaczać stężenie sodu w surowicy, jeśli występują objawy kliniczne hiponatremii. Niezależnie od tego, należy oznaczać stężenie sodu podczas rutynowych badań laboratoryjnych. Jeśli wystąpi klinicznie istotna hiponatremia, octan eslikarbazepiny należy odstawić.

Odstęp PR

Podczas badań klinicznych obserwowano wydłużenie odstępu PR u pacjentów leczonych octanem eslikarbazepiny. Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami, w przebiegu których może dojść do wydłużenia odstępu PR (np. małe stężenie tyroksyny, zaburzenia przewodnictwa serca) lub u pacjentów stosujących równocześnie leki, o których wiadomo, że ich stosowanie wiąże się z wydłużeniem odstępu PR.

Zaburzenie czynności nerek

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i dostosować dawkę leku w zależności od klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.2). W związku z niewystarczającą liczbą danych nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z CL CR <30 ml/min.

Zaburzenie czynności wątroby

Ponieważ dane kliniczne dotyczące stosowania leku u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami wątroby są ograniczone i brak danych dotyczących farmakokinetyki i stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, octan eslikarbazepiny należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby.

Zawiesina doustna Zebinix zawiera parahydroksybensoesan metylowy (E218) i siarczyny, które mogą powodować reakcje alergiczne (również opóźnione) i w rzadkich przypadkach mogą powodować, odpowiednio, ciężkie reakcje nadwrażliwości oraz skurcz oskrzeli.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Octan eslikarbazepiny jest w dużym stopniu przekształcany w eslikarbazepinę, która jest eliminowana głównie w procesie sprzęgania z kwasem glukuronowym. W badaniach in vitro eslikarbazepina jest słabym induktorem CYP3A4 i UDP-glukuronylo-transferazy. W warunkach in vivo eslikarbazepina pobudza metabolizm leków, które są usuwane głównie w procesach metabolizmu zachodzących z udziałem CYP3A4 (np. symwastatyna). Dlatego, stosując je w połączeniu z octanem eslikarbazepiny, może być wymagane zwiększenie dawki produktów leczniczych, które są metabolizowane głównie z udziałem CYP3A4. W warunkach in vivo eslikarbazepina może indukować metabolizm produktów leczniczych, które są usuwane głównie przez sprzęganie za pośrednictwem UDP-glukuronylo transferaz. Podczas rozpoczynania lub przerywania stosowania produktu Zebinix lub zmiany jego dawki, może upłynąć 2 do 3 tygodni do osiągnięcia nowego poziomu aktywności enzymów. Taki okres opóźnienia należy brać pod uwagę, jeśli produkt leczniczy Zebinix stosuje się tuż przed lub równocześnie z innymi produktami leczniczymi, których dawki należy zmodyfikować podczas równoczesnego stosowania z produktem Zebinix. Eslikarbazepina działa hamująco na CYP2C19. W związku z tym mogą wystąpić interakcje podczas jednoczesnego podawania dużych dawek octanu eslikarbazepiny z lekami metabolizowanymi głównie przez CYP2C19 (np. fenytoina).

Interakcje z innymi lekami przeciwpadaczkowymi

Karbamazepina W badaniach z udziałem zdrowych uczestników jednoczesne podawanie octanu eslikarbazepiny w dawce 800 mg raz na dobę oraz karbamazepiny w dawce 400 mg dwa razy na dobę powodowało zmniejszenie średnio o 32% narażenia na czynny metabolit eslikarbazepiny, najprawdopodobniej wskutek indukcji glukuronidacji. Nie stwierdzono zmiany narażenia na karbamazepinę lub jej metabolit epoksyd karbamazepiny. Na podstawie odpowiedzi osobniczej może być konieczne zwiększenie dawki octanu eslikarbazepiny stosowanego jednocześnie z karbamazepiną. Wyniki badań z udziałem pacjentów wykazały, że takie jednoczesne leczenie karbamazepiną i produktem Zebinix zwiększało ryzyko następujących działań niepożądanych: podwójnego widzenia, nieprawidłowej koordynacji i zawrotów głowy. Nie można wykluczyć ryzyka nasilenia innych swoistych działań niepożądanych powodowanych przez jednoczesne podawanie karbamazepiny i octanu eslikarbazepiny.

Fenytoina W badaniu z udziałem zdrowych ochotników równoczesne stosowanie 1 200 mg octanu eslikarbazepiny raz na dobę i fenytoiny powodowało średnie zmniejszenie o 31-33% narażenia na czynny metabolit, najprawdopodobniej spowodowane indukcją sprzęgania z kwasem glukuronowym, i średnie zwiększenie o 31-35% narażenia na fenytoinę, najprawdopodobniej spowodowane hamowaniem CYP2C19. Na podstawie indywidualnej reakcji, może być konieczne zwiększenie dawki octanu eslikarbazepiny i zmniejszenie dawki fenytoiny.

Lamotrygina Sprzęganie z kwasem glukuronowym jest głównym szlakiem metabolicznym zarówno eslikarbazepiny, jak i lamotryginy, i w związku z tym można spodziewać się interakcji. Badanie z udziałem zdrowych ochotników, którym podawano 1 200 mg octanu eslikarbazepiny raz na dobę, wykazało niewielkie średnie interakcje farmakokinetyczne (narażenie na lamotryginę zmniejszyło się o 15%) pomiędzy octanem eslikarbazepiny i lamotryginą i w związku z tym nie jest konieczna zmiana dawki. Niemniej jednak, w związku ze zróżnicowaniem międzyosobniczym, u niektórych pacjentów takie działanie może być klinicznie istotne.

Topiramat W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie 1 200 mg octanu eslikarbazepiny raz na dobę i topiramatu nie wykazało znaczących zmian narażenia na eslikarbazepinę, ale zmniejszenie o 18% narażenia na topiramat, najprawdopodobniej spowodowane zmniejszeniem biodostępności topiramatu. Nie jest konieczna modyfikacja dawki.

Walproinian i lewetriacetam Analiza farmakokinetyki w badaniach III fazy z udziałem dorosłych pacjentów z padaczką wskazała, że jednoczesne podawanie walproinianu lub lewetiracetamu nie zmieniało narażenia na eslikarbazepinę, ale nie sprawdzano tego w konwencjonalnych badaniach interakcji.

Okskarbazepina Nie zaleca się równoczesnego stosowania octanu eslikarbazepiny z okskarbazepiną, ponieważ może to powodować nadmierne narażenie na czynne metabolity.

Inne produkty lecznicze

Doustne środki antykoncepcyjne Podawanie 1 200 mg octanu eslikarbazepiny raz na dobę u kobiet stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne powodowało średnie zmniejszenie odpowiednio o 37% i 42% ogólnego narażenia na lewonorgestrel i etynyloestradiol, najprawdopodobniej spowodowane indukcją CYP3A4. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednie metody antykoncepcyjne podczas leczenia produktem Zebinix i do końca bieżącego cyklu menstruacyjnego po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6).

Symwastatyna Badanie z udziałem zdrowych uczestników wykazało zmniejszenie średnio o 50% ogólnego narażenia na symwastatynę podczas jednoczesnego stosowania octanu eslikarbazepiny w dawce 800 mg raz na dobę, najprawdopodobniej z powodu indukcji CYP3A4. W przypadku jednoczesnego podawania octanu eslikarbazepiny może być wymagane zwiększenie dawki symwastatyny.

Rozuwastatyna U zdrowych osób występowało zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej średnio wynoszące 36 - 39% w przypadku jednoczesnego podawania z octanem eslikarbazepiny w dawce 1 200 mg raz na dobę. Mechanizm takiego zmniejszenia jest nieznany, ale może wynikać z samego zakłócenia działania transportera rozuwastatyny lub w skojarzeniu z indukcją metabolizmu. Ponieważ związek między ekspozycją a aktywnością leku jest niejasny, zalecane się monitorowanie odpowiedzi na leczenie (np. poziomów cholesterolu).

Warfaryna Jednoczesne podawanie 1 200 mg octanu eslikarbazepiny raz na dobę i warfaryny wykazało małe (23%), ale statystycznie znamienne zmniejszenie narażenia na S-warfarynę. Nie ma to wpływu na farmakokinetykę R-warfaryny ani na krzepliwość. Niemniej jednak, w związku ze zróżnicowaniem międzyosobniczym interakcji, podczas pierwszych tygodni po rozpoczęciu lub zakończeniu leczenia warfaryną i octanem eslikarbazepiny należy zwracać szczególną uwagę na monitorowanie INR.

Digoksyna Badanie z udziałem zdrowych ochotników nie wykazało wpływu dawki 1 200 mg octanu eslikarbazepiny podawanej raz na dobę na farmakokinetykę digoksyny, co świadczy o tym, że octan eslikarbazepiny nie wywiera wpływu na transport P-glikoproteiny.

Inhibitory oksydazy monoaminowej (MAOI) Z podobieństwa budowy octanu eslikarbazepiny do trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych wynika teoretyczna możliwość interakcji pomiędzy octanem eslikarbazepiny i inhibitorami oksydazy monoaminowej (MAOI).

Ciąża

Ogólne ryzyko związane z padaczką i lekami przeciwpadaczkowymi

Wykazano, że u potomstwa matek z padaczką stosujących leczenie przeciwpadaczkowe częstość występowania wad rozwojowych jest dwu lub trzykrotnie większa niż w ogólnej populacji, w której taki odsetek wynosi około 3%. Najczęściej zgłaszano rozszczep wargi, wady rozwojowe sercowo naczyniowe i uszkodzenia cewy nerwowej. Wszystkim kobietom w wieku rozrodczym przyjmującym leczenie przeciwpadaczkowe, a zwłaszcza kobietom planującym ciążę i kobietom w ciąży, należy udzielić specjalistycznej porady lekarskiej dotyczącej ryzyka dla płodu wynikającego zarówno z napadów drgawek, jak i leczenia przeciwpadaczkowego Należy unikać nagłego przerywania stosowania leku przeciwpadaczkowego, ponieważ może to prowadzić do wystąpienia drgawek, co może mieć poważne konsekwencje zarówno dla kobiety, jak i dla nienarodzonego dziecka. W leczeniu padaczki w okresie ciąży preferowana jest monoterapia, gdy to możliwe, ponieważ terapia wieloma lekami przeciwpadaczkowymi może wiązać się z większym niż monoterapia ryzykiem wystąpienia wad wrodzonych, w zależności od stosowanych leków przeciwpadaczkowych. .

Obserwowano zaburzenia rozwoju neurologicznego u dzieci matek z padaczką stosujących leczenie przeciwpadaczkowe. Brak dostępnych danych dotyczących tego ryzyka dla octanu eslikarbazepiny.

Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia octanem eslikarbazepiny. Octan eslikarbazepiny niekorzystnie oddziałuje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Dlatego podczas stosowania leku i do końca bieżącego cyklu miesiączkowego po zakończeniu jego przyjmowania należy stosować alternatywną, skuteczną i bezpieczną metodę antykoncepcji. Kobietom w wieku rozrodczym należy udzielić porady dotyczącej innych skutecznych metod antykoncepcji. Należy stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (taką jak wkładka wewnątrzmaciczna) lub dwie uzupełniające się formy antykoncepcji, w tym metodę barierową. Przy wyborze metody antykoncepcyjnej należy w każdym przypadku ocenić indywidualne okoliczności, włączając pacjentkę do dyskusji.

Ryzyko związane z octanem eslikarbazepiny

Dostępna jest ograniczona liczba danych dotyczących stosowania octanu eslikarbazepiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozród (patrz Płodność, punkt 5.3). Ryzyko u ludzi (w tym ryzyko poważnych wad wrodzonych, zaburzeń rozwoju neurologicznego i innego toksycznego wpływu na rozród) jest nieznane. Nie należy stosować octanu eslikarbazepiny w okresie ciąży, chyba że po dokładnym rozważeniu alternatywnych, odpowiednich metod leczenia uzna się, że korzyści przewyższają ryzyko.

Jeśli pacjentka leczona octanem eslikarbazepiny zajdzie w ciążę lub planuje zajść w ciążę, należy uważnie ponownie ocenić stosowanie produktu Zebinix. Zaleca się stosowanie minimalnej skutecznej dawki i monoterapii zawsze, jeśli jest to możliwe, przynajmniej w pierwszym trymestrze ciąży. Pacjentkę należy poinformować o możliwości zwiększonego ryzyka wad rozwojowych i możliwości przeprowadzenia prenatalnych badań przesiewowych.

Monitorowanie i zapobieganie Leki przeciwpadaczkowe mogą przyczyniać się do niedoboru kwasu foliowego, co może sprzyjać nieprawidłowemu rozwojowi płodu. Przed zajściem w ciążę i podczas ciąży zaleca się podawanie kwasu foliowego. Ponieważ nie potwierdzono skuteczności takiego uzupełniania, można zaproponować specjalistyczną diagnostykę prenatalną również kobietom przyjmującym kwas foliowy.

Noworodki U noworodków notowano zaburzenia krzepliwości, spowodowane stosowaniem leków przeciwpadaczkowych. Jako środek ostrożności, należy profilaktycznie podawać witaminę K1 matce - podczas kilku ostatnich tygodni ciąży i noworodkowi - po urodzeniu.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy octan eslikarbazepiny przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie eslikarbazepiny do mleka samic. Ponieważ nie można wykluczyć ryzyka zagrażającego dziecku karmionemu piersią, należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia octanem eslikarbazepiny.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu octanu eslikarbazepiny na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały zmniejszenie płodności po leczeniu octanem eslikarbazepiny (patrz punkt 5.3).

Zebinix wywiera niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów mogą wystąpić zawroty głowy, senność lub zaburzenia widzenia, szczególnie na początku leczenia. W związku z tym należy ostrzec pacjentów, że lek może powodować upośledzenie ich fizycznych i (lub) psychicznych zdolności koniecznych do obsługiwania maszyn lub prowadzenia pojazdów i nie powinni wykonywać takich czynności dopóki nie zostanie ustalone, że lek nie ma na nich takiego wpływu.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych (terapia wspomagająca i monoterapia) 2434 pacjentów z napadami częściowymi leczono octanem eslikarbazepiny (1983 dorosłych pacjentów i 451 dzieci i młodzieży) i u 51% tych pacjentów występowały działania niepożądane. Działania niepożądane były zwykle łagodne lub umiarkowane i występowały głównie w początkowych tygodniach leczenia octanem eslikarbazepiny.

Zagrożeniami zidentyfikowanymi dla produktu Zebinix są głównie działania niepożądane związane z klasą leku, zależne od dawki. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach terapii wspomagającej z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem dorosłych pacjentów z padaczką, oraz w badaniu monoterapii z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, porównującym octan eslikarbazepiny z karbamazepiną o kontrolowanym uwalnianiu, , były zawroty głowy, senność, ból głowy i nudności. Większość działań niepożądanych zgłaszano u <3% pacjentów w każdej z leczonych grup.

Po wprowadzeniu produktu leczniczego Zebinix do obrotu zgłaszano występujące podczas leczenia ciężkie niepożądane reakcje skórne (ang. Severe cutaneous adverse reactions, SCARS), w tym zespół Stevensa Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS)/toksyczną nekrolizę naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN) oraz wysypkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (ang. drug reaction with eosinophila and systemic symptoms, DRESS) (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane związane z octanem eslikarbazepiny, zgłaszane podczas badań klinicznych i w okresie nadzoru po wprowadzeniu po obrotu, są wymienione w tabeli poniżej.

Częstość występowania działań niepożądanych określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się stopniem ciężkości.

Tabela 1: Reakcje niepożądane ujawniające się podczas leczenia związane ze stosowaniem produktu leczniczego Zebinix w badaniach klinicznych i programach nadzoru po wprowadzeniu leku do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	káezbótczęsto	Częstość nieznana
waburzenkáarwáá układu chłonnego			Niedokrwistość	Trombocytopenia, leukopenia
Zaburzenia układu immunologicznego			Nadwrażliwość
Zaburzenia endokrynologiczne			Niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Hiponatremia, zmniejszenie apetytu	Zaburzenia równowagi elektrolitowej, odwodnienie, hipochloremia	Zespół przypominający zespół nieadekwatnego wydzielania ADH, z takimi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi jak letarg, nudności, zawroty głowy, zmniejszenie osmolalności surowicy (krwi), wymioty, bóle głowy, stany splątania lub inne objawy neurologiczne .
Zaburzenia psychiczne		Bezsenność	Zaburzenia psychotyczne, apatia, depresja, nerwowość, pobudzenie, drażliwość, brak możności skupienia uwagi lub nadmierna aktywność, stan splątania, wahania nastroju, płacz, opóźnienie psychomotoryczne, lęk=	=
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy, senność	Ból głowy, zaburzenia uwagi, drżenie, ataksja, zaburzenia równowagi	Zaburzenia koordynacji, zaburzenia pamięci, zanik pamięci, nadmierna potrzeba snu, uspokojenie, afazja, nieprawidłowe odczucia, dystonia, letarg, omamy węchowe, zespół móżdżkowy, napady padaczkowe, neuropatia obwodowa, oczopląs, zaburzenia mowy, upośledzenie wymowy, uczucie pieczenia, parestezje, migrena
Zaburzenia oka		Podwójne widzenie, niewyraźne widzenie	Zaburzenia widzenia, oscylopsja, zaburzenia ruchów obu gałek ocznych, przekrwienie oczu
Zaburzenia ucha i błędnika		Zawroty głowy pochodzenia obwodowego	Niedosłuch,=szumó= uszne	=

Zaburzenia serca		Kołatanie=serca,= bradykardia=	=
Zaburzenia naczyniowe		Nadciśnienie (w tym przełom nadciśnieniowy), niedociśnienie, podciśnienie ortostatyczne, nagłe zaczerwienienie twarzy, obwodowe uczucie zimna
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Krwawienie z nosa, ból w klatce piersiowej
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności, wymioty, biegunka	Zaparcia, dyspepsia, zapalenie żołądka, ból brzucha, suchość w jamie ustnej, dyskomfort w obrębie brzucha, wzdęcie brzucha, zapalenie dziąseł, smoliste stolce, ból zęba	Zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zaburzenia czynności wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka	Łysienie, suchość skóry, nadmierne pocenie się, rumień, zaburzenia skóry, świąd, alergiczne zapalenie skóry	Toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevensa Johnsona, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej		Ból mięśni, zaburzenia metabolizmu kostnego, osłabienie mięśni, bóle kończyn=	=
Zaburzenia czynności nerek i dróg moczowóch		Zakażenie dróg moczowych
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie, zaburzenia chodu, astená=a,	Złe=samoéoczucie,= dreszcze, obrzęk obwodowy=	=
Badania diagnostyczne	Zwiększenie masy ciała	Obniżenie ciśnienia krwi, zmniejszenie masy ciała, podwyższenie ciśnienia krwi, obniżenie stężenia sodu we krwi, zmniejszenie stężenia chlorków we krwi, zwiększenie stężenia osteokalcyny, zmniejszenie hematokrytu, obniżenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych=	=
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach		Toksyczność leku, upadki, oparzenie termiczne

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia oka i układu nerwowego W badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo u pacjentów równocześnie leczonych karbamazepiną i octanem eslikarbazepiny obserwowano następujące działania niepożądane: podwójne widzenie (11,4% osób z jednocześnie podawaną karbamazepiną, 2,4% osób bez jednocześnie podawanej karbamazepiny), nieprawidłową koordynację (6,7% osób z jednocześnie podawaną karbamazepiną, 2,7% osób bez jednocześnie podawanej karbamazepiny) i zawroty głowy (30,0% osób z jednocześnie podawaną karbamazepiną, 11,5% osób bez jednocześnie podawanej karbamazepiny), patrz punkt 4.5.

Odstęp PR Stosowanie octanu eslikarbazepiny wiąże się ze zwiększeniem odstępu PR. Mogą wystąpić działania niepożądane związane z wydłużeniem odstępu PR (np. blok AV, omdlenia, bradykardia).

Działania niepożądane związane z klasą leków Rzadko występujące działania niepożądane, takie jak zahamowanie czynności szpiku kostnego, reakcje anafilaktyczne, toczeń rumieniowaty układowy lub poważne zaburzenia rytmu serca, nie wystąpiły podczas badań oceniających leczenie padaczki octanem eslikarbazepiny, prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Niemniej jednak takie działania notowano podczas stosowania oksykarbazepiny i dlatego nie można wykluczyć ich wystąpienia po leczeniu octanem eslikarbazepiny.

Odnotowano przypadki zmniejszonej gęstości mineralnej kości, osteopenii, osteoporozy i złamań u pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu strukturalnie podobnymi lekami przeciwpadaczkowymi — karbamazepiną i oksarbazepiną. Nie zidentyfikowano mechanizmu wpływu tych leków na metabolizm tkanki kostnej.

Dzieci i młodzież

W badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem pacjentów w wieku od 2 do 18 lat z napadami częściowymi (238 pacjentów leczonych octanem eslikarbazepiny i 189 pacjentów otrzymujących placebo), u 35,7% pacjentów leczonych octanem eslikarbazepiny i 19% pacjentów otrzymujących placebo wystąpiły działania niepożądane. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi w grupie otrzymującej octan eslikarbazepiny były: podwójne widzenie (5,0%), senność (8,0%) i wymioty (4,6%).

Profil zdarzeń niepożądanych octanu eslikarbazepiny jest na ogół podobny w różnych grupach wiekowych. W grupie wiekowej 6–11 lat najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi obserwowanymi u ponad dwóch pacjentów leczonych octanem eslikarbazepiny były: podwójne widzenie (9,5%), senność (7,4%), zawroty głowy (6,3%), drgawki (6,3%) i nudności (3,2%); w grupie wiekowej 12– 18 lat — senność (7,4%), wymioty (4,2%), podwójne widzenie (3,2%) i zmęczenie (3,2%). Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Zebinix u dzieci w wieku do 6 lat.

Profil bezpieczeństwa octanu eslikarbazepiny był na ogół podobny u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży, z wyjątkiem pobudzenia (częste 1,3%) i bólu brzucha (częste 2,1%), które występowały częściej u dzieci niż u dorosłych. Zawroty głowy pochodzenia obwodowego, senność, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, astenia, zaburzenia chodu, drżenie, ataksja, zaburzenia równowagi, niewyraźne widzenie, biegunka, wysypka i hiponatriemia występowały rzadziej u dzieci niż u dorosłych. Alergiczne zapalenie skóry (niezbyt częste 0,8%) zgłaszano tylko u dzieci i młodzieży.

Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w populacji dzieci i młodzieży, uzyskane z prowadzonych metodą otwartej próby rozszerzeń badania fazy III, były spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu i nie zawierały nowych niepokojących informacji.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem poprzez krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Objawy obserwowane po przedawkowaniu octanu eslikarbazepiny głównie dotyczą ośrodkowego układu nerwowego (np. napady padaczkowe wszystkich rodzajów, stan padaczkowy) i zaburzeń serca (np. zaburzenia rytmu serca). Brak znanego swoistego antidotum. Należy stosować odpowiednie leczenie objawowe i podtrzymujące. W razie konieczności metabolity octanu eslikarbazepiny można skutecznie usunąć za pomocą hemodializy (patrz punkt 5.2).

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, pochodne karboksamidu, kod ATC: N03AF04.

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania octanu eslikarbazepiny nie jest znany. Niemniej jednak badania elektrofizjologiczne in vitro wskazują, że zarówno octan eslikarbazepiny, jak i jego metabolity stabilizują nieaktywny stan kanałów sodowych zależnych od potencjału, uniemożliwiając ich powrót do stanu czynnego i tym samym zapobiegając seryjnym wyładowaniom neuronów.

Rezultat działania farmakodynamicznego

Octan eslikarbazepiny i jego czynne metabolity zapobiegają występowaniu napadów padaczkowych w modelach nieklinicznych, co wskazuje na skuteczność działania przeciwdrgawkowego u ludzi. Octan eslikarbazepiny u ludzi działa farmakologicznie głównie za pośrednictwem czynnego metabolitu eslikarbazepiny.

Skuteczność kliniczna

Dorośli Skuteczność octanu eslikarbazepiny stosowanego w terapii wspomagającej wykazano w czterech badaniach III fazy prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo. W badaniu poddano randomizacji 1703 dorosłych pacjentów z padaczką z napadami częściowymi, oporną na leczenie jednym do trzech leków przeciwpadaczkowych. W badaniach tych nie stosowano w skojarzeniu okskarbazepiny ani felbamatu. Octan eslikarbazepiny badano w dawkach 400 mg (tylko w badaniach -301 i -302), 800 mg i 1 200 mg, raz na dobę. Dawki octanu eslikarbazepiny 800 mg raz na dobę i 1 200 mg raz na dobę były znamiennie bardziej skuteczne niż placebo w zmniejszaniu częstości napadów w 12-tygodniowym okresie leczenia podtrzymującego. Odsetek pacjentów ze zmniejszoną o ≥50% (1581 analizowanych) częstością napadów padaczkowych w badaniach III fazy wynosił 19,3% po zastosowaniu placebo, 20,8% po zastosowaniu octanu eslikarbazepiny 400 mg, 30,5% po zastosowaniu octanu eslikarbazepiny 800 mg i 35,3% po zastosowaniu octanu eslikarbazepiny 1 200 mg na dobę.

Skuteczność octanu eslikarbazepiny w monoterapii wykazano w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (karbamazepinę o kontrolowanym uwalnianiu), z udziałem 815 poddanych randomizacji dorosłych pacjentów z nowo rozpoznanymi częściowymi napadami padaczkowymi. Octan eslikarbazepiny badano w dawkach 800 mg, 1200 mg i 1600 mg, podawanych raz na dobę. Dawki porównawczej substancji czynnej, karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu, to 200 mg, 400 mg i 600 mg, podawane dwa razy na dobę. Wszystkich pacjentów przydzielono losowo do najniższego poziomu dawki i dopiero gdy u pacjenta wystąpiły drgawki, zwiększano dawkę do wartości z następnego poziomu. Spośród 815 pacjentów poddanych randomizacji 401 pacjentów było leczonych octanem eslikarbazepiny raz na dobę [271 pacjentów (67,6%) pozostało przy dawce 800 mg, 70 pacjentów (17,5%) pozostało przy dawce 1200 mg, a 60 pacjentów (15,0%) było leczonych dawką 1600 mg]. W pierwszorzędowej analizie skuteczności, w której osoby rezygnujące uznawano za osoby niereagujące, za osoby wolne od napadów padaczkowych uznano 71,1% pacjentów w grupie otrzymującej octan eslikarbazepiny i 75,6% pacjentów w grupie otrzymującej karbamazepinę o kontrolowanym uwalnianiu podczas 26-tygodniowego okresu oceny (średnia różnica ryzyka -4,28%, 95% przedział ufności: [-10,30; 1,74]. Efekt leczenia, obserwowany podczas 26-tygodniowego okresu oceny, utrzymywał się przez 1 rok leczenia, u 64,7% pacjentów w grupie otrzymującej octan eslikarbazepiny i 70,3% pacjentów w grupie otrzymującej karbamazepinę o kontrolowanym uwalnianiu sklasyfikowanych jako wolne od napadów padaczkowych (średnia różnica ryzyka -5,46%, 95% przedział ufności: [-11,88; 0,97]. W analizie niepowodzenia leczenia (ryzyko wystąpienia napadów) w oparciu o analizę czasu do wystąpienia zdarzenia (analiza Kaplana-Meiera i regresja Coxa) estymator Kaplana-Meiera ryzyka wystąpienia napadów na koniec okresu oceny wynosił 0,06 dla karbamazepiny i 0,12 dla octanu eslikarbazepiny, a na koniec roku 1 z dodatkowym zwiększonym ryzykiem do 0,11 dla karbamazepiny i 0,19 dla octanu eslikarbazepiny (p=0,0002).

Po 1 roku prawdopodobieństwo wycofania się pacjentów z leczenia z powodu działań niepożądanych lub braku skuteczności wynosiło 0,26 dla octanu eslikarbazepiny i 0,21 dla karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu. Skuteczność octanu eslikarbazepiny po zmianie na monoterapię oceniano w 2 prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach z randomizowaną grupą kontrolną, z udziałem 365 dorosłych pacjentów z częściowymi napadami padaczkowymi. Octan eslikarbazepiny badano w dawkach 1200 mg i 1600 mg, podawanych raz na dobę. Częstości występowania napadów padaczkowych podczas całego 10-tygodniowego okresu monoterapii wynosiły odpowiednio 7,6% (1600 mg) i 8,3% (1200 mg) w jednym badaniu i 10,0% (1600 mg) i 7,4% (1200 mg) w drugim badaniu.

Pacjenci w podeszłym wieku Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność octanu eslikarbazepiny, jako leczenia wspomagającego w częściowych napadach padaczkowych u pacjentów w podeszłym wieku, oceniano w jednym badaniu bez grupy kontrolnej, trwającym 26 tygodni, u 72 pacjentów (w wieku ≥65 lat). Dane wykazują, że częstość występowania działań niepożądanych u tych pacjentów (65,3%) jest podobna, jak w ogólnej populacji pacjentów włączonych do badań padaczki prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (66,8%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były zawroty głowy (12,5% pacjentów), senność

(9,7%), zmęczenie, drgawki i hiponatriemia (po 8,3%), zapalenie nosogardzieli (6,9%) i infekcja górnego odcinka dróg oddechowych (5,6%). W sumie 50 z 72 pacjentów rozpoczynających badanie ukończyło 26 tygodniowy okres leczenia, co odpowiada wskaźnikowi retencji 69,4% (informacje dotyczące stosowania u pacjentów w podeszłym wieku, patrz punkt 4.2). Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące schematu monoterapii w populacji pacjentów w podeszłym wieku. Tylko niewielu pacjentów (N=27) w wieku powyżej 65 lat leczono octanem eslikarbazepiny w badaniu monoterapii.

Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność octanu eslikarbazepiny, jako leczenia wspomagającego w częściowych napadach padaczkowych u dzieci oceniano w jednym badaniu fazy II z udziałem dzieci w wieku 6–16 lat (N=123) oraz jednym badaniu fazy III u dzieci w wieku 2–18 lat (N=304). Obydwa badania prowadzono metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z leczeniem podtrzymującym trwającym, odpowiednio, 8 tygodni (badanie 208) i 12 tygodni (badanie 305). Badanie 208 obejmowało 2 dodatkowe, kolejne, długoterminowe rozszerzenia badania prowadzone metodą otwartej próby (1 rok w części II i 2 lata w części III), a badanie 305 obejmowało 4 kolejne długoterminowe okresy rozszerzenia prowadzone metodą otwartej próby (1 rok w częściach II, III i IV oraz 2 lata w części V). Octan eslikarbazepiny badano w dawkach 20 i 30 mg/kg/dobę, do maksymalnie 1200 mg/dobę. Dawka docelowa wynosiła 30 mg/kg/dobę w badaniu 208 oraz 20 mg/kg/dobę w badaniu 305. Dawki można było dostosowywać na podstawie tolerancji i odpowiedzi na leczenie.

W podwójnie zaślepionym okresie badania fazy II ocena skuteczności stanowiła drugorzędowy cel badania. Średnie zmniejszenie (obliczone metodą najmniejszych kwadratów) standaryzowanej częstości napadów padaczkowych od punktu wyjściowego do okresu leczenia podtrzymującego było znamiennie (p<0,001) wyższe gdy stosowano octan eslikarbazepiny (-34,8%) niż podczas stosowania placebo (-13,8%). Na leczenie odpowiedziało (zmniejszenie standaryzowanej częstości napadów padaczkowych o ≥50%) 42 pacjentów (50,6%) w grupie otrzymującej octan eslikabazepiny wobec 10 pacjentów (25%) w grupie otrzymującej placebo, co dało znamienną różnicę (p=0,009).

W podwójnie zaślepionym okresiebadania fazy III średnie zmniejszenie (obliczone metodą najmniejszych kwadratów) standaryzowanej częstości napadów padaczkowych było inne gdy stosowano octan eslikarbazepiny (-18,1% od wartości wyjściowej) niż podczas stosowania placebo ( 8,6% od wartości wyjściowej), ale nie było to statystycznie znamienne (p=0,2490). Na leczenie odpowiedziało (zmniejszenie standaryzowanej częstości napadów padaczkowych o ≥50%) 41 pacjentów (30,6%) w grupie otrzymującej octan eslikarbazepiny wobec 40 pacjentów (31,0%) w grupie otrzymującej placebo, co dało nieznamienną różnicę (p=0,9017). Przeprowadzono analizę podgrup post-hoc ze stratyfikacją według wieku i dla wieku powyżej 6 lat oraz według dawki. Wśród dzieci w wieku powyżej 6 lat, 36 pacjentów (35,0%) w grupie otrzymującej octan eslikarbazepiny odpowiedziało na leczenie wobec 29 pacjentów (30,2%) w grupie otrzymującej placebo (p=0,4759), a średnie zmniejszenie (obliczone metodą najmniejszych kwadratów) standaryzowanej częstości napadów padaczkowych było wyższe w grupie otrzymującej octan eslikarbazepiny niż w przypadku stosowania placebo (-24,4% wobec -10,5%); jednak różnica wynosząca 13,9% nie była znamienna statystycznie (p=0,1040). W badaniu 305 dawkę zwiększono do maksymalnej (30 mg/kg/dobę) u ogółem 39% pacjentów. Wśród nich, po wykluczeniu pacjentów w wieku do 6 lat, na leczenie odpowiedziało 14 (48,3%) i 11 (30,6%) pacjentów w grupie otrzymującej, odpowiednio, octan eslikarbazepiny i placebo (p=0.1514). Chociaż moc tej analizy podgrup post-hoc jest ograniczona, dane sugerują zależne od wieku i dawki zwiększenie nasilenia działania.

W kolejnym 1-rocznym rozszerzeniu prowadzonym metodą otwartej próby (część II) badania fazy III (populacja ITT N = 225) całkowity odsetek odpowiedzi wynosił 46,7% (ze stałym zwiększeniem od 44,9% (tygodnie 1-4) do 57,5% (tygodnie >40)). Całkowita mediana standaryzowanej częstości napadów padaczkowych wynosiła 6,1 (zmniejszenie z 7,0 (tygodnie 1-4) do 4,0 (tygodnie >40), co prowadziło do mediany względnej zmiany w porównaniu z okresem wyjściowym wynoszącej - 46,7%). Mediana względnej zmiany była większa w poprzedniej grupie placebo (-51,4%) niż w poprzedniej grupie ESL (-40,4%). Odsetek pacjentów z zaostrzeniem (zwiększenie o ≥25%) w porównaniu z okresem wyjściowym wynosił 14,2%.

W kolejnych trzech rozszerzeniach badania, prowadzonych metodą otwartej próby (populacja ITT N = 148) całkowity odsetek odpowiedzi wynosił 26,6% w porównaniu do wyjściowych części III-V (tzn. ostatnich 4 tygodni w części II). Całkowita mediana standaryzowanej częstości napadów padaczkowych wynosiła 2,4 (co prowadziło do mediany względnej zmiany w stosunku do wyjściowej części III-V wynoszącej -22,9%). Ogólna mediana względnego zmniejszenia w części I była większa u pacjentów leczonych ESL (-25,8%) niż u pacjentów leczonych placebo (-16,4%). Ogólny odsetek pacjentów z zaostrzeniem (zwiększenie ≥25%) w porównaniu z wyjściowymi częściami III-V wynosił 25,7%.

Spośród 183 pacjentów, którzy ukończyli części I i II badania, do części III włączono 152 pacjentów. Spośród nich 65 pacjentów otrzymywało ESL, a 87 pacjentów otrzymywało placebo podczas podwójnie zaślepionej części badania. Prowadzone metodą otwartej próby leczenie ESL ukończyło w części V 14 pacjentów (9,2%). Najczęstszą przyczyną wycofania się z badania w dowolnej części badania była prośba sponsora (30 pacjentów w części III [19,7% pacjentów, którzy byli włączeni do części III], 9 w części IV [9,6% pacjentów, którzy byli włączeni do części IV] oraz 43 w części V [64,2% pacjentów, którzy byli włączeni do części V]).

Biorąc pod uwagę ograniczenia danych uzyskanych z niekontrolowanych badań prowadzonych metodą otwartej próby, w prowadzonych metodą otwartej próby częściach badania utrzymano ogólnie długoterminową odpowiedź na octan eslikarbazepiny.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Zebinix w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu padaczki z częściowymi napadami padaczkowymi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Octan eslikarbazepiny jest w dużym stopniu przekształcany w eslikarbazepinę. Stężenia octanu eslikarbazepiny w osoczu zwykle pozostają poniżej progu oznaczalności po podaniu doustnym. Wartość C max eslikarbazepiny jest osiągana 2 do 3 godziny po podaniu dawki (tmax). Można zakładać dużą biodostępność, ponieważ ilość metabolitów odzyskanych w moczu odpowiada ponad 90% dawki octanu eslikarbazepiny.

Dystrybucja

Wiązanie eslikarbazepiny z białkami osocza jest względnie małe (<40%) i nie zależy od stężenia leku. Badania in vitro wykazały, że warfaryna, diazepam, digoksyna, fenytoina ani tolbutamid nie wpływały istotnie na wiązanie z białkami osocza. Eslikarbazepina nie miała istotnego wpływu na wiązanie warfaryny, diazepamu, digoksyny, fenytoiny i tolbutamidu.

Metabolizm

Octan eslikarbazepiny jest szybko i w dużym stopniu metabolizowany do głównego czynnego metabolitu, eslikarbazepiny, w procesie hydrolizy podczas pierwszego przejścia przez wątrobę. Stężenie stacjonarne w osoczu występuje po 4-5 dniach podawania raz na dobę, zgodnie z efektywnym okresem półtrwania, wynoszącym 20-24 h. W badaniach u zdrowych ochotników i dorosłych pacjentów z padaczką wyznaczony okres półtrwania wynosił odpowiednio 10-20 h i 13-20 h.. Mniej ważne występujące w osoczu metabolity o wykazanej aktywności, to R-likarbazepina i okskarbazepina oraz sprzężone z kwasem glukuronowym: octan eslikarbazepiny, eslikarbazepina, R likarbazepina i okskarbazepina.

Octan eslikarbazepiny nie wpływa na metabolizm ani klirens eslikarbazepiny.

Eslikarbazepina jest słabym induktorem CYP3A4 i wykazuje właściwości hamujące względem CYP2C19 (jak podano w punkcie 4.5).

Podczas badań eslikarbazepiny, przeprowadzonych na świeżych hepatocytach ludzkich, obserwowano umiarkowaną indukcję sprzęgania z kwasem glukuronowym, zachodzącą za pośrednictwem UGT1A1.

Eliminacja Metabolity octanu eslikarbazepiny są eliminowane z krążenia ogólnego głównie w procesie wydalania przez nerki w postaci niezmienionej i sprzężonej z kwasem glukuronowym. Łącznie eslikarbazepina i jej glukuronid stanowią ponad 90% wszystkich metabolitów wydalanych w moczu, około dwie trzecie w postaci niezmienionej i jedna trzecia w postaci sprzężonej z kwasem glukuronowym.

Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka octanu eslikarbazepiny ma u zdrowych ochotników i u pacjentów przebieg liniowy i wprost proporcjonalny do dawki w zakresie 400-1 200 mg.

Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Profil farmakokinetyki octanu eslikarbazepiny jest niezmieniony u pacjentów w podeszłym wieku z klirensem kreatyniny >60 ml/min (patrz punkt 4.2).

Zaburzenie czynności nerek Metabolity octanu eslikarbazepiny są eliminowane z krążenia ogólnego głównie w procesie wydalania przez nerki. Badanie z udziałem dorosłych pacjentów z łagodnym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek wykazało, że klirens leku zależy od czynności nerek. Podczas leczenia produktem Zebinix zaleca się zmianę dawki u pacjentów, dorosłych i dzieci w wieku powyżej 6 lat) z klirensem kreatyniny <60 ml/min (patrz punkt 4.2). Nie zaleca się stosowania octanu eslikarbazepiny u dzieci w wieku 2–6 lat. W tym wieku swoista aktywność procesu eliminacji nie osiąga jeszcze dojrzałości.

Hemodializa usuwa z osocza metabolity octanu eslikarbazepiny.

Zaburzenie czynności wątroby Farmakokinetykę i metabolizm octanu eslikarbazepiny oceniano u zdrowych ochotników i pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby po wielokrotnym podaniu dawki doustnej. Umiarkowane zaburzenie czynności wątroby nie wpływa na farmakokinetykę octanu eslikarbazepiny. Nie zaleca się zmiany dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Nie oceniano farmakokinetyki octanu eslikarbazepiny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.

Płeć Badania na zdrowych ochotnikach wykazały, że farmakokinetyka octanu eslikarbazepiny nie zależy od płci.

Dzieci i młodzież

Podobnie jak w przypadku dorosłych, octan eslikarbazepiny jest intensywnie przekształcany do eslikarbazepiny. Po podaniu doustnym stężenia octanu eslikarbazepiny w osoczu zazwyczaj utrzymują się poniżej granicy oznaczania. C max eslikarbazepiny jest osiągane w ciągu 2–3 godzin po podaniu dawki leku (t max). Wykazano, że masa ciała wpływa na objętość dystrybucji i klirens. Oprócz tego nie można wykluczyć roli wieku, niezależnie od masy ciała, w odniesieniu do klirensu octanu eslikarbazepiny, zwłaszcza w grupie dzieci najmłodszych (2–6 lat).

Dzieci w wieku 6 lat i poniżej

Farmakokinetyka populacyjna wskazuje, że w podgrupie dzieci w wieku 2–6 lat do uzyskania eskpozycji odpowiadających dawkom leczniczym wynoszącym 20 i 30 mg/kg/dobę u dzieci w wieku powyżej 6 lat trzeba zastosować dawki wynoszące, odpowiednio, 27,5 mg/kg/dobę oraz 40 mg/kg/dobę.

Dzieci w wieku powyżej 6 lat

Farmakokinetyka populacyjna wskazuje, że porównywalną ekspozycję na eslikarbazepiny uzyskuje się w zakresie dawek, odpowiednio, 20-30 mg/kg/dobę u dzieci w wieku powyżej 6 lat i dorosłych w zakresie dawek 800-1200 mg octanu eslikarbazepiny raz na dobę (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obserwowane podczas badań reakcje niepożądane występowały u zwierząt po narażeniu na stężenia znacznie mniejsze niż występujące po podaniu dawek leczniczych eslikarbazepiny (głównego i farmakologicznie czynnego metabolitu octanu eslikarbazepiny). W związku z tym nie ustalono marginesów bezpieczeństwa na podstawie porównania narażenia.

Potwierdzono nefrotoksyczność w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów, ale nie obserwowano jej w badaniach na myszach lub psach i wyniki te są zgodne z zaostrzeniem samoistnej przewlekłej postępującej nefropatii u tego gatunku.

Hipertrofię środkowej części zrazików wątroby obserwowano w badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym u myszy i szczurów oraz obserwowano zwiększoną częstość guzów wątroby w badaniu działania rakotwórczego na myszach. Takie odkrycia są zgodne z indukcją wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Działania takiego nie obserwowano u pacjentów stosujących octan eslikarbazepiny.

Badania na młodych zwierzętach

W badaniach obejmujących wielokrotne podawanie leku u młodych psów profil toksyczności był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. W trwającym 10 miesięcy badaniu obejmującym podawanie wysokich dawek leku samicom przy poziomach ekspozycji niższych niż kliniczne poziomy ekspozycji na eslikarbazepiny u dzieci obserwowano zmniejszenie zawartości składników mineralnych w kościach i (lub) gęstości mineralnej kości kręgów lędźwiowych i (lub) kości udowej.

Badania genotoksyczności octanu eslikarbazepiny nie wykazują szczególnego zagrożenia dla człowieka.

U samic szczurów obserwowano zmniejszenie płodności; zmniejszenie wskaźników implantacji i liczby żywych zarodków obserwowane w badaniu płodności myszy może również wskazywać na możliwość wpływu na płodność kobiet, jednak nie oceniano liczby ciałek żółtych. Octan eslikarbazepiny nie wykazywał działania teratogennego u szczurów ani królików, ale powodował wady szkieletu u myszy. W badaniach obejmujących podawanie dawek toksycznych samicom myszy, szczurów i królików obserwowano opóźnienie kostnienia, zmniejszenie masy płodów oraz wzrost liczby drobnych wad szkieletu i trzewi. W badaniach około-/poporodowych u myszy i szczurów obserwowano opóźnienie rozwoju płciowego w pokoleniu F1.

6.1 Substancje pomocnicze

Guma ksantanowa (E415) Makrogolu stearynian 100 Metylu parahydroksybenzoesan (E218) Sodu sacharynian (EE954)

Sztuczny zapach owocowy (zawiera maltodekstrynę, glikol propylenowy, naturalne i sztuczne zapachy oraz gumę akacjową (E414) Zapach maskujący (zawiera glikol propylenowy, wodę oraz naturalne i sztuczne zapachy) Woda oczyszczona

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata. Po pierwszym otwarciu: 2 miesiące

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelki z pomarańczowego szkła z zamknięciem z HDPE zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierające 200 ml zawiesiny doustnej, umieszczane w tekturowych pudełkach. Każde pudełko tekturowe zawiera skalowaną strzykawkę z polipropyleniu o pojemności 10 ml, oraz wciskany adapter do butelki wykonany z kopolimeru.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

BIAL - Portela & Cª , SA À Av. da Siderurgia Nacional 4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugalia tel: +351 22 986 61 00 faks: +351 22 986 61 99 e-mail: [email protected]

8. Numer pozwolenia

EU/1/09/514/024

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21 kwietnia 2009 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22 styczeń 2014

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.