Eslikarbazepina

Lek przeciwpadaczkowy z grupy pochodnych karboksamidu; kod ATC N03AF04. Dokładny mechanizm działania octanu eslikarbazepiny nie jest znany. Badania elektrofizjologiczne in vitro wskazują, że zarówno octan eslikarbazepiny, jak i jego metabolity stabilizują nieaktywny stan zależnych od potencjału kanałów sodowych, uniemożliwiając ich powrót do stanu czynnego i zapobiegając seryjnym wyładowaniom neuronów. U ludzi octan eslikarbazepiny działa farmakologicznie głównie za pośrednictwem czynnego metabolitu – eslikarbazepiny. Octan eslikarbazepiny i jego czynne metabolity zapobiegają napadom padaczkowym w modelach nieklinicznych, co wskazuje na skuteczność przeciwdrgawkową u ludzi.

Napady padaczkowe częściowe (ogniskowe), z wtórnym uogólnieniem lub bez wtórnego uogólnienia. Monoterapia u dorosłych z nowo rozpoznaną padaczką; terapia wspomagająca (lek uzupełniający) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne pochodne karboksamidu (karbamazepina, okskarbazepina) - blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia - wcześniejsze wystąpienie ciężkich reakcji skórnych po tej substancji (bezwzględny zakaz ponownego rozpoczęcia leczenia) Ostrożnie: - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (nie zaleca się stosowania) - łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby - zaburzenia czynności nerek z koniecznością dostosowania dawki do klirensu kreatyniny, przy czym nie zaleca się stosowania przy znacznie obniżonym klirensie - współistniejąca choroba nerek prowadząca do hiponatremii lub jednoczesne stosowanie leków wywołujących hiponatremię (leki moczopędne, desmopresyna, karbamazepina) - choroby przebiegające z wydłużeniem odstępu PR (małe stężenie tyroksyny, zaburzenia przewodnictwa serca) lub jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp PR - ryzyko myśli i zachowań samobójczych - skłonność do zawrotów głowy i senności zwiększających ryzyko przypadkowych obrażeń - pacjenci pochodzenia chińskiego (Han) i tajskiego z dodatnim allelem HLA-B*1502 (zwiększone ryzyko zespołu Stevensa-Johnsona) - pacjenci pochodzenia europejskiego i japońskiego z dodatnim allelem HLA-A*3101 (zwiększone ryzyko skórnych działań niepożądanych) - konieczność stopniowego odstawiania w celu uniknięcia zwiększenia częstości napadów

Badania interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych. Octan eslikarbazepiny jest w dużym stopniu przekształcany w eslikarbazepinę, eliminowaną głównie przez sprzęganie z kwasem glukuronowym; in vitro eslikarbazepina jest słabym induktorem CYP3A4 i UDP-glukuronylotransferazy. Działa hamująco na CYP2C19. Wpływ enzymatyczny: in vivo pobudza metabolizm leków usuwanych głównie przez CYP3A4 (np. symwastatyna), przez co przy skojarzeniu może być konieczne zwiększenie ich dawki. Może również indukować metabolizm leków usuwanych głównie przez sprzęganie z UDP-glukuronylotransferazami. Przy dużych dawkach możliwe interakcje z lekami metabolizowanymi głównie przez CYP2C19 (np. fenytoina). Po rozpoczęciu, przerwaniu lub zmianie dawki osiągnięcie nowego poziomu aktywności enzymów może zająć 2–3 tygodnie, co należy uwzględniać przy modyfikacji dawek leków stosowanych równocześnie. Leki przeciwpadaczkowe. Karbamazepina: jednoczesne podanie zmniejszało średnio o 32% narażenie na czynny metabolit eslikarbazepiny (prawdopodobnie wskutek indukcji glukuronidacji), bez zmiany narażenia na karbamazepinę ani jej epoksyd. W zależności od odpowiedzi osobniczej może być konieczne zwiększenie dawki octanu eslikarbazepiny. Skojarzenie zwiększało ryzyko podwójnego widzenia, nieprawidłowej koordynacji i zawrotów głowy, a nasilenia innych działań niepożądanych nie można wykluczyć. Fenytoina: średnie zmniejszenie o 31–33% narażenia na czynny metabolit (indukcja glukuronidacji) oraz zwiększenie o 31–35% narażenia na fenytoinę (hamowanie CYP2C19); może być konieczne zwiększenie dawki octanu eslikarbazepiny i zmniejszenie dawki fenytoiny. Lamotrygina: wspólny szlak glukuronidacji uzasadnia oczekiwaną interakcję, jednak narażenie na lamotryginę zmniejsza się jedynie o 15% i modyfikacja dawki nie jest konieczna, choć u niektórych pacjentów efekt może być klinicznie istotny. Topiramat: bez istotnej zmiany narażenia na eslikarbazepinę, zmniejszenie o 18% narażenia na topiramat (prawdopodobnie mniejsza biodostępność), bez konieczności modyfikacji dawki. Walproinian i lewetiracetam nie zmieniały narażenia na eslikarbazepinę. Nie zaleca się kojarzenia z okskarbazepiną z powodu nadmiernego narażenia na czynne metabolity. Doustne środki antykoncepcyjne: zmniejszenie narażenia na lewonorgestrel o 37% i etynyloestradiol o 42% (indukcja CYP3A4), dlatego kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednie metody antykoncepcyjne w trakcie leczenia i do końca bieżącego cyklu po jego zakończeniu. Statyny: symwastatyna – zmniejszenie narażenia o średnio 50% (indukcja CYP3A4), może być konieczne zwiększenie jej dawki. Rozuwastatyna – zmniejszenie ekspozycji o 36–39% mechanizmem niejasnym (zaburzenie transportera lub indukcja metabolizmu); zalecane monitorowanie odpowiedzi (np. cholesterolu). Warfaryna: małe (23%), lecz istotne zmniejszenie narażenia na S-warfarynę, bez wpływu na R-warfarynę i krzepliwość; w pierwszych tygodniach po rozpoczęciu lub zakończeniu leczenia zalecane monitorowanie INR. Digoksyna: brak wpływu na jej farmakokinetykę, co wskazuje na brak oddziaływania na transport P-glikoproteiny. Inhibitory MAO: z podobieństwa strukturalnego do trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych wynika teoretyczna możliwość interakcji.

Ogółem działania niepożądane mają zwykle nasilenie łagodne lub umiarkowane i pojawiają się głównie w początkowych tygodniach leczenia. Są to głównie działania związane z klasą leku, zależne od dawki. Najczęstsze to zawroty głowy, senność, ból głowy i nudności. Bardzo często: zawroty głowy, senność; hiponatremia, zmniejszenie apetytu; bezsenność; nudności, wymioty, biegunka; wysypka; zmęczenie, zaburzenia chodu, astenia; zwiększenie masy ciała. Często: ból głowy, zaburzenia uwagi, drżenie, ataksja, zaburzenia równowagi; niedoczynność tarczycy; zaburzenia równowagi elektrolitowej, odwodnienie, hipochloremia; zaburzenia psychotyczne, apatia, depresja, nerwowość, pobudzenie, drażliwość, brak możności skupienia uwagi lub nadmierna aktywność, stan splątania, wahania nastroju, płacz, opóźnienie psychomotoryczne, lęk; podwójne widzenie, niewyraźne widzenie; zawroty głowy pochodzenia obwodowego; krwawienie z nosa, ból w klatce piersiowej; zaparcia, dyspepsja, zapalenie żołądka, ból brzucha, suchość w jamie ustnej, dyskomfort w obrębie brzucha, wzdęcie brzucha, zapalenie dziąseł, smoliste stolce, ból zęba; zaburzenia czynności wątroby; łysienie, suchość skóry, nadmierne pocenie się, rumień, zaburzenia skóry, świąd, alergiczne zapalenie skóry; ból mięśni, zaburzenia metabolizmu kostnego, osłabienie mięśni, bóle kończyn; zakażenie dróg moczowych; złe samopoczucie, dreszcze, obrzęk obwodowy; obniżenie i podwyższenie ciśnienia krwi, zmniejszenie masy ciała, obniżenie stężenia sodu we krwi, zmniejszenie stężenia chlorków we krwi, zwiększenie stężenia osteokalcyny, zmniejszenie hematokrytu, obniżenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; toksyczność leku, upadki, oparzenie termiczne. Niezbyt często: niedokrwistość; nadwrażliwość; zespół przypominający zespół nieadekwatnego wydzielania ADH (z objawami takimi jak letarg, nudności, zawroty głowy, zmniejszenie osmolalności surowicy, wymioty, ból głowy, stany splątania lub inne objawy neurologiczne); zaburzenia koordynacji, zaburzenia i zanik pamięci, nadmierna potrzeba snu, uspokojenie, afazja, nieprawidłowe odczucia, dystonia, letarg, omamy węchowe, zespół móżdżkowy, napady padaczkowe, neuropatia obwodowa, oczopląs, zaburzenia mowy, upośledzenie wymowy, uczucie pieczenia, parestezje, migrena; zaburzenia widzenia, oscylopsja, zaburzenia ruchów obu gałek ocznych, przekrwienie oczu; niedosłuch, szumy uszne; kołatanie serca, bradykardia; nadciśnienie (w tym przełom nadciśnieniowy), niedociśnienie, podciśnienie ortostatyczne, nagłe zaczerwienienie twarzy, obwodowe uczucie zimna. Częstość nieznana: trombocytopenia, leukopenia. Skórne reakcje o częstości nieznanej: toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), obrzęk naczynioruchowy oraz pokrzywka. Zaburzenia oka i układu nerwowego: przy jednoczesnym podawaniu karbamazepiny obserwowano częstsze występowanie podwójnego widzenia (11,4% osób z jednocześnie podawaną karbamazepiną, 2,4% osób bez), nieprawidłowej koordynacji (6,7% vs 2,7%) oraz zawrotów głowy (30,0% vs 11,5%). Wpływ na serce: substancja wiąże się ze zwiększeniem odstępu PR, z czym mogą wiązać się działania niepożądane, takie jak blok AV, omdlenia i bradykardia. Działania związane z klasą leków: rzadko występujące działania – zahamowanie czynności szpiku kostnego, reakcje anafilaktyczne, toczeń rumieniowaty układowy lub poważne zaburzenia rytmu serca – nie wystąpiły w badaniach z grupą kontrolną placebo, jednak notowano je przy stosowaniu oksykarbazepiny, dlatego nie można wykluczyć ich wystąpienia. Ponadto odnotowano przypadki zmniejszonej gęstości mineralnej kości, osteopenii, osteoporozy i złamań u pacjentów długotrwale leczonych strukturalnie podobnymi lekami – karbamazepiną i okskarbazepiną; nie zidentyfikowano mechanizmu tego wpływu na metabolizm tkanki kostnej. Dzieci i młodzież: najczęstsze zdarzenia to podwójne widzenie (5,0%), senność (8,0%) i wymioty (4,6%). Profil był na ogół podobny jak u dorosłych, z wyjątkiem pobudzenia (często, 1,3%) i bólu brzucha (często, 2,1%), które występowały częściej u dzieci. Alergiczne zapalenie skóry (niezbyt często, 0,8%) zgłaszano tylko u dzieci i młodzieży. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania u dzieci w wieku do 6 lat.

Dane dotyczące stosowania w ciąży u ludzi ograniczone; w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na rozród, natomiast ryzyko u ludzi – w tym poważnych wad wrodzonych, zaburzeń rozwoju neurologicznego i innego toksycznego wpływu na rozród – pozostaje nieznane. Przeciwwskazany w ciąży, chyba że po dokładnym rozważeniu odpowiednich alternatywnych metod leczenia uzna się, że korzyści przewyższają ryzyko. W razie zajścia w ciążę lub jej planowania konieczna ponowna ocena leczenia; zaleca się minimalną skuteczną dawkę i monoterapię, jeśli to możliwe – przynajmniej w pierwszym trymestrze. Pacjentkę informuje się o możliwości zwiększonego ryzyka wad rozwojowych oraz o możliwości przeprowadzenia prenatalnych badań przesiewowych. Ryzyko ogólne klasy: u potomstwa matek z padaczką leczonych przeciwpadaczkowo częstość wad rozwojowych dwu- lub trzykrotnie większa niż w populacji ogólnej (ok. 3%); najczęściej rozszczep wargi, wady sercowo-naczyniowe i uszkodzenia cewy nerwowej. W ciąży preferowana monoterapia, gdyż politerapia przeciwpadaczkowa może wiązać się z większym ryzykiem wad wrodzonych. Należy unikać nagłego odstawienia leczenia przeciwpadaczkowego, gdyż może to wywołać drgawki groźne dla matki i płodu. Zaburzenia rozwoju neurologicznego obserwowano u dzieci matek z padaczką leczonych przeciwpadaczkowo, jednak brak danych o tym ryzyku dla octanu eslikarbazepiny. Suplementacja i profilaktyka noworodkowa: leki przeciwpadaczkowe mogą sprzyjać niedoborowi kwasu foliowego, dlatego zaleca się jego podawanie przed ciążą i w jej trakcie; ponieważ skuteczność takiej suplementacji nie została potwierdzona, można zaproponować diagnostykę prenatalną także kobietom przyjmującym kwas foliowy. U noworodków notowano zaburzenia krzepliwości związane z lekami przeciwpadaczkowymi; profilaktycznie podaje się witaminę K1 matce w ostatnich tygodniach ciąży oraz noworodkowi po urodzeniu. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję, gdyż octan eslikarbazepiny niekorzystnie oddziałuje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Alternatywną, skuteczną metodę należy utrzymać podczas leczenia i do końca bieżącego cyklu miesiączkowego po jego zakończeniu. Zaleca się co najmniej jedną skuteczną metodę (np. wkładka wewnątrzmaciczna) lub dwie uzupełniające się formy, w tym metodę barierową. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy octan eslikarbazepiny przenika do mleka ludzkiego, choć w badaniach na zwierzętach wykazano przenikanie eslikarbazepiny do mleka samic; ze względu na niedające się wykluczyć ryzyko dla dziecka karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia. Płodność: brak danych u ludzi; w badaniach na zwierzętach zaobserwowano zmniejszenie płodności.

Wpływ niewielki do umiarkowanego. Na początku leczenia możliwe zawroty głowy, senność, zaburzenia widzenia. Zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn może być upośledzona do czasu ustalenia indywidualnej reakcji na leczenie.

Wchłanianie i biodostępność: octan eslikarbazepiny (prolek) jest w dużym stopniu przekształcany w eslikarbazepinę; stężenia octanu eslikarbazepiny w osoczu zwykle pozostają poniżej progu oznaczalności po podaniu doustnym. C max eslikarbazepiny osiągane 2–3 h po podaniu dawki. Zakładana duża biodostępność – ilość metabolitów odzyskanych w moczu odpowiada ponad 90% dawki. Biodostępność (AUC i C max) postaci rozkruszonej z musem jabłkowym porównywalna z całą tabletką. Dystrybucja: wiązanie eslikarbazepiny z białkami osocza względnie małe. Metabolizm: octan eslikarbazepiny szybko i w dużym stopniu metabolizowany do głównego czynnego metabolitu – eslikarbazepiny – w procesie hydrolizy podczas pierwszego przejścia przez wątrobę. Aktywne, mniej istotne metabolity osoczowe: R-likarbazepina i okskarbazepina oraz formy sprzężone z kwasem glukuronowym (octan eslikarbazepiny, eslikarbazepina, R-likarbazepina, okskarbazepina). Eslikarbazepina jest słabym induktorem CYP3A4 i wykazuje właściwości hamujące względem CYP2C19. Umiarkowana indukcja sprzęgania z kwasem glukuronowym za pośrednictwem UGT1A1 (świeże hepatocyty ludzkie). Okres półtrwania i stan stacjonarny: stężenie stacjonarne po 4–5 dniach podawania raz na dobę, zgodnie z efektywnym okresem półtrwania 20–24 h; wyznaczony okres półtrwania u zdrowych ochotników i dorosłych pacjentów z padaczką wynosił odpowiednio 10–20 h i 13–20 h. Eliminacja: metabolity eliminowane głównie przez nerki, w postaci niezmienionej i sprzężonej z glukuronidem; eslikarbazepina i jej glukuronid stanowią ponad 90% metabolitów w moczu – około dwie trzecie w postaci niezmienionej, jedna trzecia sprzężonej. Liniowość: farmakokinetyka liniowa i wprost proporcjonalna do dawki w zakresie 400–1 200 mg. Zaburzenie czynności nerek: klirens leku zależy od czynności nerek – zaleca się zmianę dawki u dorosłych i dzieci w wieku powyżej 6 lat z obniżonym klirensem kreatyniny. Zaburzenie czynności wątroby: umiarkowane zaburzenie czynności wątroby nie wpływa na farmakokinetykę; nie zaleca się zmiany dawki w łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniu. Nie oceniano farmakokinetyki u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Osoby w podeszłym wieku: profil farmakokinetyki niezmieniony u pacjentów powyżej 65 lat z klirensem kreatyniny >60 ml/min. Płeć: farmakokinetyka nie zależy od płci. Dzieci i młodzież: masa ciała wpływa na objętość dystrybucji i klirens; nie można wykluczyć roli wieku, niezależnie od masy ciała, zwłaszcza u najmłodszych dzieci (2–6 lat). U dzieci 2–6 lat dla uzyskania ekspozycji odpowiadającej dawkom 20 i 30 mg/kg/dobę (dzieci >6 lat) trzeba stosować odpowiednio 27,5 mg/kg/dobę oraz 40 mg/kg/dobę. Porównywalną ekspozycję uzyskuje się w zakresie 20–30 mg/kg/dobę u dzieci >6 lat i 800–1200 mg raz na dobę u dorosłych.