Zejula

Każda tabletka powlekana zawiera jednowodny tozylan niraparybu w ilości równoważnej 100 mg niraparybu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 34,7 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka)

Szare, owalne (12 mm × 8 mm) tabletki powlekane z napisem „100” na jednej stronie i „Zejula” na drugiej.

Produkt Zejula jest przeznaczony do stosowania:

• w monoterapii podtrzymującej u dorosłych pacjentek z zaawansowanym (w stopniu III lub IV według klasyfikacji FIGO), niskozróżnicowanym rakiem jajnika (ang. high grade), jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano częściową lub pełną odpowiedź po ukończeniu chemioterapii pierwszego rzutu opartej na pochodnych platyny.
• w monoterapii podtrzymującej u dorosłych pacjentek z platynowrażliwym, nawrotowym, niskozróżnicowanym surowiczym rakiem jajnika (ang. high grade), jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano częściową lub pełną odpowiedź na chemioterapię pochodnymi platyny.

Leczenie produktem Zejula powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu leków onkologicznych.

Dawkowanie

Leczenie podtrzymujące pierwszego rzutu w raku jajnika Zalecana dawka początkowa produktu Zejula to 200 mg (dwie tabletki 100 mg), raz na dobę, natomiast u pacjentek o masie ciała ≥ 77 kg, z liczbą płytek krwi ≥ 150 000/µl, zalecana dawka początkowa produktu Zejula to 300 mg (trzy tabletki 100 mg), raz na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Leczenie podtrzymujące w nawrotowym raku jajnika Należy stosować trzy tabletki 100 mg raz na dobę: całkowita dawka dobowa wynosi 300 mg.

Pacjentki powinny przyjmować lek codziennie o zbliżonej porze. Jeśli występują nudności, lek można podawać wieczorem, przed snem.

Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu wystąpienia progresji choroby lub toksyczności.

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki pacjentka powinna zażyć kolejną dawkę o zaplanowanej porze.

Dostosowanie dawkowania w razie wystąpienia działań niepożądanych Zalecane modyfikacje dawkowania w razie wystąpienia działań niepożądanych przedstawione są w Tabelach 1, 2 i 3.

Na ogół w pierwszej kolejności zaleca się przerwanie leczenia (lecz nie na dłużej niż 28 kolejnych dni), aby uzyskać ustąpienie działań niepożądanych, a następnie wznowienie leczenia w pierwotnej dawce. Jeśli ponownie wystąpią działania niepożądane, zaleca się przerwanie leczenia, a następnie wznowienie go w mniejszej dawce. Jeśli działania niepożądane nadal utrzymują się po 28-dniowej przerwie w leczeniu, zaleca się odstawienie produktu Zejula. Jeśli przerwa w leczeniu i zmniejszenie dawki nie pozwalają na ustąpienie działań niepożądanych, zaleca się odstawienie produktu Zejula.

Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawkowania w razie wystąpienia działań niepożądanych

Dawka początkowa	200 mg	300 mg
Pierwsze zmniejszenie dawki	100 mg na dobę	200 mg na dobę (dwie tabletki 100 mg)
Drugie zmniejszenie dawki	Odstawienie produktu leczniczego Zejula	100 mg na dobę a (jedna tabletka 100 mg)

a Jeśli konieczne jest dalsze zmniejszanie dawki, do mniej niż 100 mg na dobę, produkt Zejula należy odstawić. Tabela 2: Modyfikacja dawkowania w razie wystąpienia niehematologicznych działań niepożądanych

Niehematologiczne działania niepożądane związane z leczeniem w stopniu nasilania ≥ 3 w skali CTCAE, jeśli zastosowanie profilaktyki nie jest możliwe lub gdy działania niepożądane nie ustępują pomimo leczenia.	Pierwszy epizod: • Przerwać leczenie produktem Zejula na okres do maksymalnie 28 dni lub do ustąpienia działania niepożądanego. • Wznowić leczenie produktem Zejula w zmniejszonej dawce, zgodnie z Tabelą 1.
	Drugi epizod: • Przerwać leczenie produktem Zejula na okres do maksymalnie 28 dni lub do ustąpienia działania niepożądanego. • Wznowić leczenie produktem Zejula w zmniejszonej dawce lub odstawić lek, zgodnie z Tabelą 1.
Działania niepożądane związane z leczeniem w stopniu nasilenia ≥ 3 w skali CTCAE utrzymujące się przez ponad 28 dni stosowania produktu Zejula w dawce 100 mg na dobę.	Odstawić leczenie.

CTCAE – powszechne kryteria terminologiczne dla zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events).

Tabela 3: Modyfikacja dawkowania w razie wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych

Podczas leczenia produktem Zejula, zwłaszcza w jego początkowym okresie, obserwowano hematologiczne działania niepożądane. Z tego powodu w pierwszym miesiącu leczenia zaleca się wykonywanie raz w tygodniu pełnej morfologii krwi i w razie konieczności modyfikację dawkowania. Po zakończeniu pierwszego miesiąca leczenia zaleca się wykonywanie pełnej morfologii krwi raz na miesiąc, a następnie w regularnych odstępach czasu (patrz punkt 4.4). W zależności od wyników badań laboratoryjnych w indywidualnych przypadkach konieczna może być cotygodniowa kontrola morfologii krwi w drugim miesiącu leczenia.
Hematologiczne działania niepożądane wymagające przetoczenia krwi lub podania krwiotwórczych czynników wzrostu.	• Jeśli liczba płytek krwi spadnie do wartości ≤ 10 000/μl, należy rozważyć przetoczenie płytek krwi. Jeśli istnieją inne czynniki ryzyka krwawienia, np. skojarzone leczenie przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe, należy rozważyć przerwanie leczenia skojarzonego i (lub) przetoczenie płytek krwi w przypadku małopłytkowości o większej liczbie płytek. • Wznowić leczenie produktem Zejula w zmniejszonej dawce, zgodnie z Tabelą 1.
Liczba płytek krwi < 100 000/μl	Pierwszy epizod: • Przerwać stosowanie produktu Zejula na okres do maksymalnie 28 dni i kontrolować morfologię krwi raz w tygodniu do czasu, gdy liczba płytek krwi powróci do wartości ≥ 100 000/μl. • Wznowić leczenie produktem Zejula w tej samej lub mniejszej dawce, zgodnie z Tabelą 1, w zależności od oceny klinicznej. • Jeśli liczba płytek w dowolnym momencie osiągnie wartość < 75 000/μl, należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce, zgodnie z Tabelą 1.
	Drugi epizod: • 28zdnwi ćoecrolniwaćomorfolmgZę jkrwinraokwetydodmau symalniePr er i ak lntze oe pr dukte o i e ula a z r s go ni k do czasu, gdy liczba płytek krwi powróci do wartości ≥ 100 000/μl. • Wznowić leczenie produktem Zejula w zmniejszonej dawce, zgodnie z Tabelą 1. • Produkt Zejula należy odstawić, jeśli liczba płytek krwi nie powróci do akceptowalnych wartości w ciągu 28-dniowej przerwy w leczeniu, lub jeśli u pacjentki uprzednio zmniejszono już dawkę do 100 mg raz na dobę.
Liczba neutrofilów < 1 000/µl lub stężenie hemoglobiny < 8 g/dl	• Przerwać leczenie produktem Zejula na okres do maksymalnie 28 dni i kontrolować morfologię krwi co tydzień, do czasu gdy liczba neutrofilów powróci do wartości ≥ 1500/µl lub stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl. • Wznowić leczenie produktem Zejula w zmniejszonej dawce, zgodnie z Tabelą 1. • Produkt Zejula należy odstawić, jeśli liczba neutrofilów i (lub) stężenie hemoglobiny nie powrócą do akceptowalnych wartości w ciągu 28-dniowej przerwy w leczeniu, lub jeśli u pacjentki uprzednio zmniejszono dawkę do 100 mg raz na dobę.
Potwierdzone rozpoznanie zespołu mielodysplastycznego (ang. myelodysplastic syndrome, MDS) lub ostrej białaczki szpikowej (ang. acute myeloid leukaemia, AML)	• Odstawić produkt Zejula na stałe.

Pacjentki z małą masą ciała w leczeniu podtrzymującym w nawrotowym raku jajnika Około 25% uczestniczek badania NOVA miało masę ciała mniejszą niż 58 kg, zaś około 25% miało masę ciała ponad 77 kg. Częstość występowania działań niepożądanych w 3. lub 4. stopniu nasilenia była większa wśród pacjentek o małej masie ciała (78%) niż u pacjentek o dużej masie ciała (53%). Po 3 cyklach leczenia jedynie u 13% spośród pacjentek o małej masie ciała stosowano dawkę 300 mg na dobę. U pacjentek o masie ciała mniejszej niż 58 kg można rozważyć rozpoczęcie leczenia od dawki 200 mg na dobę.

Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentek w podeszłym wieku (≥ 65 lat). Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentek w wieku 75 lat lub starszych.

Zaburzenie czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub pacjentek hemodializowanych z powodu schyłkowej niewydolności nerek. W tej grupie pacjentek podczas leczenia należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentek z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) > górnej granicy normy (GGN) i bilirubina całkowita (ang. total bilirubin (TB)) ≤ GGN lub dowolne AspAT i TB > 1,0 x - 1,5 x GGN). U pacjentek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (dowolne AspAT i TB > 1,5 x - 3 x GGN) zalecana dawka początkowa produktu Zejula wynosi 200 mg raz na dobę. Brak danych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (dowolne AspAT i TB > 3 x GGN). W tej grupie pacjentek podczas leczenia należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Pacjentki z wynikiem 2-4 w skali sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Brak danych klinicznych dotyczących pacjentek z wynikiem 2-4 w skali ECOG.

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego Zejula u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Poza zatwierdzonymi wskazaniami, produkt leczniczy Zejula w połączeniu z dostarlimabem był badany u dzieci w wieku od 5 do poniżej 18 lat z nawrotowymi lub opornymi na leczenie guzami litymi, w tym kostniakomięsaka i nerwiaka zarodkowego; jednak dane z badania były ograniczone, a wyniki badania nie pozwoliły na stwierdzenie, że korzyści z takiego zastosowania przewyższają ryzyko. Obecnie dostępne dane są opisane w sekcjach 5.1 i 5.2..

Sposób podawania

Produkt leczniczy Zejula przeznaczony jest do podawania doustnego.

Zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Zejula w postaci tabletek bez posiłku (co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku) lub z lekkim posiłkiem (patrz punkt 5.2).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Hematologiczne działania niepożądane

U pacjentek leczonych produktem Zejula opisywano hematologiczne działania niepożądane

(małopłytkowość, niedokrwistość i neutropenię, patrz punkt 4.8). U pacjentek z mniejszą masą ciała lub mniejszą liczbą płytek krwi na początku leczenia ryzyko wystąpienia małopłytkowości stopnia 3+ może być większe (patrz punkt 4.2).

W celu monitorowania istotnych klinicznie zmian parametrów hematologicznych podczas leczenia, zaleca się kontrolę pełnej morfologii krwi raz na tydzień w pierwszym miesiącu terapii, następnie co miesiąc przez 10 kolejnych miesięcy, a następnie w regularnych odstępach czasu (patrz punkt 4.2).

Jeśli wystąpią ciężkie, utrzymujące się hematologiczne działania niepożądane, w tym pancytopenia, nieustępujące po przerwaniu leczenia na 28 dni, należy odstawić produkt Zejula.

Ze względu na ryzyko małopłytkowości należy zachować ostrożność podczas skojarzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych i innych produktów leczniczych o znanym działaniu przeciwpłytkowym (patrz punkt 4.8).

Zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa

Przypadki zespołu mielodysplastycznego/ostrej białaczki szpikowej (MDS/AML), w tym przypadki zakończone zgonem, obserwowano u pacjentek stosujących produkt Zejula w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym, w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu (patrz punkt 4.8).

W badaniach klinicznych, pacjentki, u których rozpoznano MDS/AML otrzymywały uprzednio produkt Zejula przez okres od 0,5 miesiąca do > 4,9 lat. Opisane przypadki miały charakter typowy dla wtórnej MDS/AML w przebiegu leczenia przeciwnowotworowego. Wszystkie pacjentki w tej grupie otrzymywały schematy chemioterapii pochodnymi platyny i wiele z nich otrzymywało także inne produkty powodujące uszkodzenie DNA oraz radioterapię. U niektórych pacjentek uprzednio występowała supresja szpiku kostnego. W badaniu NOVA częstość występowania MDS/AML była większa w kohorcie mutacji gBRCA (7,4%) niż w kohorcie bez mutacji gBRCA (non-gBRCA) (1,7%).

W przypadku podejrzenia MDS/AML lub długotrwałej toksyczności hematologicznej, pacjentkę należy skierować do hematologa w celu dalszej diagnostyki. Jeśli MDS/AML zostanie rozpoznany, należy przerwać leczenie produktem Zejula i rozpocząć odpowiednią terapię.

Nadciśnienie tętnicze, w tym przełom nadciśnieniowy

U pacjentek leczonych produktem Zejula opisywano nadciśnienie tętnicze, w tym przełom nadciśnieniowy (patrz punkt 4.8). Produkt Zejula można stosować wyłącznie u pacjentek z prawidłowo leczonym nadciśnieniem tętniczym. Przez pierwsze dwa miesiące leczenia produktem Zejula ciśnienie tętnicze należy kontrolować przynajmniej co tydzień, a następnie co miesiąc w pierwszym roku leczenia, i w regularnych odstępach czasu w dalszym toku terapii. U niektórych pacjentek można rozważyć kontrolę ciśnienia tętniczego w warunkach domowych, z zaleceniem powiadomienia lekarza w razie zwiększenia ciśnienia tętniczego.

U pacjentek z nadciśnieniem tętniczym należy stosować leczenie hipotensyjne, a w razie konieczności również dostosować dawkę produktu Zejula (patrz punkt 4.2). W badaniu klinicznym podczas leczenia produktem Zejula ciśnienie tętnicze mierzono każdego pierwszego dnia (Day 1) 28-dniowego cyklu leczenia. W większości przypadków nadciśnienie tętnicze skutecznie kontrolowano za pomocą typowego leczenia hipotensyjnego, a w razie konieczności dodatkowo dostosowywano dawkę produktu Zejula (patrz punkt 4.2). Produkt Zejula należy odstawić w razie wystąpienia przełomu nadciśnieniowego lub jeśli klinicznie istotne nadciśnienie tętnicze nie może być właściwie kontrolowane poprzez zastosowanie typowego leczenia hipotensyjnego.

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES)

Zgłaszano występowanie zespołu PRES u pacjentów przyjmujących produkt Zejula (patrz punkt 4.8). PRES jest rzadkim, odwracalnym zaburzeniem neurologicznym, które może objawiać się szybko występującymi objawami, takimi jak napady drgawkowe, ból głowy, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia widzenia lub ślepota korowa, z towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym lub bez. Diagnoza PRES wymaga potwierdzenia obrazowaniem mózgu, najlepiej z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego (ang. magnetic resonance imaging, MRI).

W razie wystąpienia PRES, zaleca się przerwanie stosowania produktu Zejula i leczenie poszczególnych objawów, w tym nadciśnienia tętniczego. Bezpieczeństwo ponownego wdrożenia leczenia produktem Zejula u pacjentów, u których wystąpił wcześniej PRES, nie zostało ustalone.

Ciąża, antykoncepcja

Produktu Zejula nie należy stosować u kobiet w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, jeśli nie stosują wysoce skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu Zejula (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy.

Zaburzenia czynności wątroby

Na podstawie danych uzyskanych od pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na niraparyb mogła być zwiększona u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i należy ich uważnie obserwować (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Laktoza

Tabletki powlekane Zejula zawierają laktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje farmakodynamiczne

Nie badano skojarzonego stosowania niraparybu ze szczepionkami lub ze środkami immunosupresyjnymi.

Istnieją ograniczone dane dotyczące skojarzonego stosowania niraparybu i innych produktów leczniczych o działaniu cytotoksycznym. Należy zatem zachować ostrożność podczas stosowania niraparybu w skojarzeniu ze szczepionkami, lekami immunosupresyjnymi lub innymi produktami leczniczymi o działaniu cytotoksycznym.

Interakcje farmakokinetyczne

Nie prowadzono badań dotyczących klinicznych interakcji niraparybu z innymi produktami leczniczymi.

Wpływ niraparybu na działanie innych produktów leczniczych

Indukcja enzymu CYP1A2 W warunkach in vitro niraparyb powoduje indukcję enzymu CYP1A2. W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania niraparybu w skojarzeniu z substancjami czynnymi metabolizowanymi przez enzym CYP1A2, zwłaszcza o wąskim indeksie terapeutycznym (np. klozapina, teofilina i ropinirol).

Hamowanie aktywności transporterów typu efflux [glikoproteina P (P-gp), białko oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP) i MATE1/2K] W warunkach in vitro niraparyb hamuje P-gp. Ponieważ nie ma danych klinicznych, nie można wykluczyć, że niraparyb może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na inne produkty lecznicze transportowane przez P-gp, które są wrażliwe na jelitową inhibicję P-gp (np. etaksylan dabigatranu).

W warunkach in vitro, niraparyb hamuje BCRP. Nie można wykluczyć istotnej klinicznie interakcji z substratami BRCP. Zaleca się ostrożność w przypadku skojarzonego stosowania niraparybu z substratami BCRP (np. irynotekan, rozuwastatyna, symwastatyna, atorwastatyna i metotreksat), w związku z ryzykiem zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej.

Niraparyb hamuje aktywność transporterów MATE1 i -2K in vitro. Stężenie metforminy w osoczu może się zwiększyć w przypadku skojarzonego stosowania z niraparybem. Zaleca się bardzo dokładną kontrolę glikemii podczas rozpoczynania oraz zakończenia stosowania niraparybu u pacjentek otrzymujących metforminę. Może być konieczne dostosowanie dawki metforminy.

Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia i nie powinny być w ciąży w chwili jego rozpoczęcia. Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu Zejula.

Ciąża

Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania niraparybu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej na zwierzętach. Jednakże na podstawie mechanizmu działania niraparybu, można oczekiwać, że jego zastosowanie u kobiet w ciąży spowoduje działanie toksyczne na zarodki lub płody, w tym również działanie teratogenne lub letalne na zarodki.

Produkt Zejula nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy niraparyb bądź jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

Karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia produktem Zejula i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.3).

Płodność

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu leczenia na płodność. W badaniach na szczurach i psach obserwowano odwracalne hamowanie spermatogenezy (patrz punkt 5.3).

Produkt Zejula wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania produktu Zejula może wystąpić osłabienie, zmęczenie, zawroty głowy lub problemy z koncentracją. W takim przypadku pacjentki powinny zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działaniami niepożądanymi we wszystkich stopniach nasilenia, które wystąpiły u ≥ 10% z 851 pacjentek przyjmujących produkt Zejula jako jedyne leczenie w badaniach PRIMA (200 mg lub 300 mg) i NOVA były nudności, niedokrwistość, małopłytkowość, zmęczenie, zaparcia, wymioty, ból głowy, bezsenność, zmniejszenie liczby płytek, neutropenia, ból brzucha, zmniejszenie łaknienia, biegunka, duszność, nadciśnienie tętnicze, astenia, zawroty głowy, zmniejszenie liczby neutrofili, kaszel, bóle stawów, ból pleców, zmniejszenie liczby białych krwinek i uderzenia gorąca.

Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi występującymi u > 1% leczonych osób były małopłytkowość i niedokrwistość.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Na podstawie zbiorczych danych zebranych w badaniach klinicznych i podczas monitorowania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, u pacjentek leczonych produktem Zejula w monoterapii stwierdzono następujące działania niepożądane (patrz Tabela 4). Częstość występowania działań niepożądanych jest określona na podstawie zbiorczych danych dotyczących zdarzeń niepożądanych pochodzących z badań PRIMA i NOVA (ustalona dawka początkowa 300 mg na dobę), w których ekspozycja pacjenta jest znana. Częstość występowania działań niepożądanych jest definiowana jako:

Bardzo często (≥ 1/10) Często (od ≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (od ≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000)

W każdej grupie działania niepożądane uszeregowano zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Tabela 4. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania działań niepożądanych we wszystkich stopniach nasilenia wg skali CTCAE	Częstość występowania działań niepożądanych w 3. lub 4. stopniu nasilenia wg skali CTCAE
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często Zakażenie układu moczowego Często Zapalenie oskrzeli, zapalenie spojówek	Niezbyt często Zapalżeneeoukładu moczowego,z aka enii skrzeli
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Często Zespół mielodysplastyczny/ ostra białaczka szpikowaa	Często Zespół mielodysplastyczny/ ostra białaczka szpikowaa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często Medopływkstwśośćneutropenia,ni ał okr t i oo ć, , leukopenia Niezbyt często Pancytopenia, gorączka neutropeniczna	Bardzo często Małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia Często Leukopenia Niezbyt często Pancytopenia, gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układu immunologicznego	Często Nadwrażliwośćb	Niezbyt często Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często Zmniejszenie łaknienia	Często Hipokaliemia
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania działań niepożądanych we wszystkich stopniach nasilenia wg skali CTCAE	Częstość występowania działań niepożądanych w 3. lub 4. stopniu nasilenia wg skali CTCAE
	Często Hipokaliemia	Niezbyt często Zmniejszenie łaknienia
Zaburzenia psychiczne	Bardzo często Bezsenność Często Lęk, depresja, zaburzwcza cunkcjipozna eni yfh c Niezbyt często Stan splątania	Niezbyt często Bezsenność, lęk, depresja, stan splątania
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często Ból stło wy, zawroty głowyCzęg o Zaburzenia smaku Rzadko Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) a	Niezbyt często Ból głowy
Zaburzenia serca	Bardzo często Kołatania serca Często Częstoskurcz
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często Nadciśnienie tętnicze Rzadko Przełom nadciśnieniowy	Często Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu i dródpiowea o, klatki piersiowejośdech ersig	Bardzo często nossa nośćdłaaszel, zapalenieDu zi gar, k Często Krwawienie z nosa Niezbyt często Zapalenie płuc	Niezbyt często Duszność, krwawienie z nosa, zapalenie płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często Nóldbrościha,abieguankw,ymioty,b u n zuc, z parci , a niestrawność Często Suchość w jamie ustnej, wzdęcia, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej	Często Nudności, wymioty, bólbrzucha Niezbyt często Biegunka, zaparcia, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często Nadwrażliwość na światło, wysypka	Niezbyt często Nadwrażliwość na światło, wysypka
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często Bóle pleców, bóle stawów Często Bóle mięśni	Niezbyt często Bóle pleców, bóle stawów, bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często Uczucie zmęczenia, osłabienie Często Obrzęki obwodowe	Często Uczucie zmęczenia, osłabienie
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania działań niepożądanych we wszystkich stopniach nasilenia wg skali CTCAE	Częstość występowania działań niepożądanych w 3. lub 4. stopniu nasilenia wg skali CTCAE
Badania diagnostyczne	Często Zawmęmazenie aktywnościg i ks glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zmniejszenie masy ciała	Często Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności AlAT Niezbyt często Zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi

CTCAE = powszechne kryteria terminologiczne dla zdarzeń niepożądanych, wersja 4.02 (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.02). a Na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych z zastosowaniem niraparybu. Nie jest to ograniczone do głównego badania ENGOT-OV16 w monoterapii. b W tym nadwrażliwość, nadwrażliwość na lek, reakcja anafilaktoidalna, wykwity polekowe, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka. c W tym zaburzenia pamięci, zaburzenia koncentracji.

W grupie pacjentek otrzymujących produkt Zejula w dawce początkowej 200 mg ze względu na masę ciała lub liczbę płytek krwi na początku leczenia, działania niepożądane obserwowano z częstością podobną lub mniejszą w porównaniu do grupy pacjentek otrzymujących ustaloną dawkę początkową 300 mg (Tabela 4).

W celu uzyskania szczegółowych informacji dotyczących częstości występowania małopłytkowości, niedokrwistości i neutropenii, patrz niżej.

Opis wybranych działań niepożądanych

Hematologiczne działania niepożądane (małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia), w tym oparte na rozpoznaniu klinicznym i (lub) badaniach laboratoryjnych, na ogół częściej występowały we wczesnym okresie leczenia niraparybem, a ich częstość występowania zmniejszała się z czasem.

U pacjentek włączonych do terapii produktem Zejula w ramach badań NOVA i PRIMA, uzyskano przed rozpoczęciem leczenia następujące wartości parametrów hematologicznych: bezwzględna liczba neutrofili (ang. absolute neutrophil count, ANC) ≥ 1500 komórek/µl; płytki krwi ≥ 100 000/µl i hemoglobina ≥ 9 g/dl (NOVA) lub ≥ 10 g/dl (PRIMA). W badaniach klinicznych, postępowanie w razie wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych polegało na kontroli parametrów laboratoryjnych oraz modyfikacji dawkowania (patrz punkt 4.2).

W badaniu PRIMA u pacjentek otrzymujących produkt Zejula w dawce początkowej ustalonej ze względu na masę ciała lub liczbę płytek krwi na początku leczenia, obserwowano zmniejszenie częstości występowania małopłytkowości stopnia ≥ 3, niedokrwistości i neutropenii odpowiednio z 48% do 21%, z 36% do 23% i z 24% do 15%, w porównaniu do grupy pacjentek otrzymujących ustaloną dawkę początkową 300 mg. Odstawienie leczenia z powodu małopłytkowości, niedokrwistości i neutropenii nastąpiło u odpowiednio 3%, 3% i 2% pacjentek.

Małopłytkowość W badaniu PRIMA małopłytkowość 3/4 stopnia nasilenia wystąpiła u 39% pacjentek leczonych produktem Zejula w porównaniu do 0,4% u pacjentek przyjmujących placebo; mediana czasu od przyjęcia pierwszej dawki do wystąpienia małopłytkowości wynosiła 22 dni (zakres: 15 do 335 dni), a mediana czasu jej trwania wynosiła 6 dni (zakres: 1 do 374 dni). Leczenie z powodu małopłytkowości przerwano u 4% pacjentek stosujących niraparyb.

W badaniu NOVA, u około 60% pacjentek występowała małopłytkowość w dowolnym stopniu nasilenia, natomiast u 34% pacjentek małopłytkowość w 3/4 stopniu nasilenia. W grupie pacjentek z wyjściową liczbą trombocytów mniejszą niż 180 × 109/l, po leczeniu produktem Zejula u 76% uczestniczek występowała trombocytopenia w dowolnym stopniu nasilenia, a u 45% trombocytopenia w 3/4 stopniu nasilenia. Mediana czasu do wystąpienia małopłytkowości niezależnie od stopnia nasilenia wynosiła 22 dni, a do wystąpienia małopłytkowości w 3/4 stopniu nasilenia 23 dni. Częstość występowania nowych przypadków trombocytopenii po intensywnych modyfikacjach dawkowania przeprowadzonych w pierwszych dwóch miesiącach leczenia, od 4. cyklu leczenia wynosiła 1,2%. Mediana czasu trwania małopłytkowości niezależnie od stopnia wynosiła 23 dni, a mediana czasu trwania małopłytkowości w 3/4 stopniu nasilenia 10 dni. Małopłytkowość podczas leczenia produktem Zejula może zwiększać ryzyko krwotoku. W badaniu klinicznym w przypadku małopłytkowości stosowano monitorowanie wyników badań laboratoryjnych, modyfikację dawkowania i, w razie konieczności, przetoczenia płytek krwi (patrz punkt 4.2). Leczenie z powodu zaburzeń dotyczących trombocytów (małopłytkowość i zmniejszenie liczby trombocytów) przerwano u około 3% pacjentek.

W badaniu NOVA, u 13% (48/367) pacjentek zaobserwowano krwawienia z jednocześnie występującą małopłytkowością; wszystkie przypadki krwawień z jednocześnie występującą małopłytkowością były 1-2 stopnia nasilenia poza jednym przypadkiem wybroczyn i krwiaka 3 stopnia nasilenia z jednocześnie zaobserwowanym ciężkim działaniem niepożądanym, pancytopenią. Małopłytkowość występowała częściej u pacjentek z liczbą płytek przed rozpoczęciem leczenia mniejszą niż 180 × 109/l. U około 76% pacjentek z mniejszą liczbą płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia (< 180 × 109/l) otrzymujących produkt Zejula wystąpiła małopłytkowość dowolnego stopnia nasilenia, a u 45% małopłytkowość 3/4 stopnia nasilenia. Pancytopenia wystąpiła u < 1% pacjentek stosujących niraparyb.

Niedokrwistość W badaniu PRIMA, u 31% pacjentek leczonych produktem Zejula wystąpiła niedokrwistość 3/4 stopnia nasilenia, w porównaniu do 2% pacjentek przyjmujących placebo; mediana czasu od przyjęcia pierwszej dawki do wystąpienia niedokrwistości wynosiła 80 dni (zakres: 15 do 533 dni), a mediana czasu jej trwania wynosiła 7 dni (zakres: 1 do 119 dni). Leczenie z powodu niedokrwistości przerwano u 2% pacjentek stosujących niraparyb.

W badaniu NOVA, u około 50% pacjentek wystąpiła niedokrwistość w dowolnym stopniu nasilenia, natomiast u 25% pacjentek niedokrwistość w 3/4 stopniu nasilenia. Mediana czasu do wystąpienia niedokrwistości niezależnie od stopnia nasilenia wynosiła 42 dni, a do wystąpienia niedokrwistości w 3/4 stopniu nasilenia 85 dni. Mediana czasu trwania niedokrwistości niezależnie od stopnia nasilenia wynosiła 63 dni, a czasu trwania niedokrwistości w 3/4 stopniu nasilenia 8 dni. Podczas leczenia produktem Zejula może utrzymywać się niedokrwistość niezależnie od stopnia nasilenia. W badaniu klinicznym w przypadku niedokrwistości stosowano monitorowanie wyników badań laboratoryjnych, modyfikację dawkowania (patrz punkt 4.2) i, w razie konieczności, przetoczenia krwinek czerwonych. Leczenie z powodu niedokrwistości przerwano u 1% pacjentek.

Neutropenia W badaniu PRIMA, u 21% pacjentek leczonych produktem Zejula wystąpiła neutropenia 3/4 stopnia nasilenia, w porównaniu do 1% pacjentek przyjmujących placebo; mediana czasu od przyjęcia pierwszej dawki do wystąpienia neutropenii wynosiła 29 dni (zakres: 15 do 421 dni), a mediana czasu jej trwania wynosiła 8 dni (zakres: 1 do 42 dni). Leczenie z powodu neutropenii przerwano u 2% pacjentek stosujących niraparyb.

W badaniu NOVA, u około 30% pacjentek występowała neutropenia w dowolnym stopniu nasilenia, natomiast u 20% pacjentek neutropenia w 3/4 stopniu nasilenia. Mediana czasu do wystąpienia neutropenii niezależnie od stopnia nasilenia wynosiła 27 dni, a do wystąpienia neutropenii w 3/4 stopniu nasilenia 29 dni. Mediana czasu trwania neutropenii niezależnie od stopnia nasilenia wynosiła 26 dni, a neutropenii w 3/4 stopniu nasilenia 13 dni. Ponadto, z powodu neutropenii około 6% pacjentek leczonych niraparybem podawano dodatkowo G-CSF (ang. Granulocyte-Colony

Stimulating Factor). Leczenie z powodu neutropenii przerwano u 2% pacjentek.

Zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa W badaniach klinicznych MDS/AML wystąpił u 1% pacjentek leczonych produktem leczniczym Zejula, z czego 41% przypadków zakończyło się zgonem. Częstość występowania była większa u pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika, które otrzymały wcześniej 2 lub więcej cykli chemoterapii opartej na pochodnych platyny oraz z mutacją gBRCA w okresie obserwacji przeżycia trwającym 75 miesięcy. U wszystkich pacjentek występowały potencjalne czynniki przyczyniające się do rozwoju MDS/AML, po wcześniejszej chemioterapii opartej na pochodnych platyny. Wiele pacjentek otrzymało również inne terapie uszkadzające DNA oraz radioterapię. Większość zgłoszeń dotyczyła nosicielek mutacji gBRCA. Niektóre pacjentki miały w wywiadzie wcześniejsze wstępowanie raka lub supresję szpiku kostnego.

W badaniu PRIMA, częstość występowania MDS/AML wynosiła 2,3% u pacjentek otrzymujących produkt leczniczy Zejula i 1,6% u pacjentek otrzymujących placebo w okresie obserwacji trwającym 74 miesięce.

W badaniu NOVA, u pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika, które otrzymały wcześniej dwa lub więcej cykli chemoterapii opartej na pochodnych platyny, całkowita częstość występowania MDS/AML wynosiła 3,8% u pacjentek otrzymujących produkt leczniczy Zejula i 1,7% u pacjentek otrzymujących placebo w okresie obserwacji trwającym 75 miesięcy. W kohortach z mutacją gBRCA i bez mutacji gBRCA (non-gBRCAmut) częstość występowania MDS/AML wynosiła odpowiednio 7,4% i 1,7% u pacjentek otrzymujących produkt leczniczy Zejula oraz 3,1% i 0,9% u pacjentek otrzymujących placebo.

Nadciśnienie tętnicze W badaniu PRIMA, u 6% pacjentek leczonych produktem Zejula wystąpiło nadciśnienie tętnicze 3/4 stopnia nasilenia, w porównaniu do 1% pacjentek przyjmujących placebo; mediana czasu od przyjęcia pierwszej dawki do wystąpienia nadciśnienia tętniczego wynosiła 50 dni (zakres: 1 do 589 dni), a mediana czasu jej trwania wynosiła 12 dni (zakres: 1 do 61 dni). U żadnej z pacjentek nie przerwano leczenia z powodu nadciśnienia tętniczego.

W badaniu NOVA nadciśnienie tętnicze w dowolnym stopniu nasilenia wystąpiło u 19,3% pacjentek. Nadciśnienie tętnicze w 3/4 stopniu nasilenia wystąpiło u 8,2% pacjentek leczonych produktem Zejula. Nadciśnienie tętnicze skutecznie leczono produktami hipotensyjnymi. Z powodu nadciśnienia tętniczego leczenie przerwano u < 1% pacjentek.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V.

Nie jest znane swoiste leczenie w razie przedawkowania produktu Zejula. Nie ustalono objawów przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy stosować leczenie objawowe i wspomagające.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwnowotworowe, inne środki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XK02.

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Niraparyb jest inhibitorem enzymów polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP), PARP 1 i PARP 2, które odgrywają rolę w procesach naprawy DNA. W badaniach in vitro wykazano, że cytotoksyczne działanie niraparybu może zachodzić w mechanizmie hamowania aktywności enzymatycznej PARP i promocji tworzenia kompleksów DNA prowadzącym do uszkodzeń DNA, apoptozy i śmierci komórek. Nasilenie działania cytotoksycznego niraparybu obserwowano w liniach komórek nowotworowych niezależnie od zaburzeń ekspresji genów supresorowych nowotworów (BRCA 1 i BRCA 2). Przeprowadzono badania surowiczego raka jajnika o niskim stopniu zróżnicowania przeszczepianego ortotopowo i hodowanego u myszy po pobraniu ksenograftu nowotworu od dawcy ludzkiego (PDX). Wykazano, że niraparyb hamuje wzrost nowotworów z mutacją BRCA 1 i BRCA 2, z mutacją BRCA typu „dzikiego” z niedoborem rekombinacji homologicznej (HR) oraz w nowotworach BRCA typu „dzikiego” bez wykrywalnego niedoboru HR.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie podtrzymujące pierwszego rzutu w raku jajnika

PRIMA było kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, badaniem 3 fazy, w którym pacjentki (n = 733) z częściową lub pełną odpowiedzią po ukończeniu chemioterapii pierwszego rzutu opartej na pochodnych platyny, losowo przydzielono w stosunku 2:1 do grupy przyjmujących niraparyb lub grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Badanie PRIMA zainicjowano podaniem dawki początkowej 300 mg raz na dobę u 475 pacjentów (z których 317 zostało losowo przydzielonych do grupy przyjmujących niraparyb, a 158 do grupy przyjmujących placebo) w ciągłych, trwających 28 dni cyklach. Dawka początkowa w badaniu PRIMA uległa zmianie poprzez Zmianę 2 do Protokołu. Od tego momentu, pacjentkom o masie ciała ≥ 77 kg i liczbie płytek ≥150,000/µl przed rozpoczęciem leczenia, podawano niraparyb w dawce 300 mg (n = 34) lub placebo raz na dobę (n = 21), podczas gdy pacjentkom o masie ciała < 77 kg lub liczbie płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia <150 000/µl podawano niraparyb w dawce 200 mg (n = 122) lub placebo raz na dobę (n = 61).

Pacjentki zostały losowo przydzielone do grup badanych po ukończeniu chemioterapii pierwszego rzutu opartej na pochodnych platyny, z leczeniem chirurgicznym lub bez. Pacjentki zostały losowo przydzielone do grup badanych w ciągu 12 tygodni od pierwszego dnia ostatniego cyklu chemioterapii. Pacjentki odbyły ≥ 6 i ≤ 9 cykli leczenia opartego na pochodnych platyny. Po wykonaniu zabiegu cytoredukcji odroczonej pacjentki poddawano ≥ 2 cyklom pooperacyjnego leczenia opartego na pochodnych platyny. Pacjentki, które otrzymywały bewacyzumab z chemioterapią, ale nie mogły stosować bewacyzumabu jako leczenia podtrzymującego nie były wyłączane z badania. Pacjentki nie mogły być wcześniej leczone inhibitorami PARP (PARPi), w tym niraparybem. U pacjentek poddanych chemioterapii neoadjuwantowej, a następnie zabiegowi cytoredukcji odroczonej, choroba resztkowa mogła być obecna lub nie. Pacjentki z chorobą w III stadium zaawansowania, które przeszły pełną cytoredukcję (tzn. bez obecności choroby resztkowej) po pierwotnym zabiegu cytoredukcyjnym były wyłączone z badania. Randomizację stratyfikowano według najlepszej uzyskanej odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu oparte na pochodnych platyny (odpowiedź pełna lub odpowiedź częściowa), chemioterapia neoadjuwantowa (ang. neoadjuvant chemotherapy, NACT) (tak lub nie) i status pod względem deficytu rekombinacji homologicznej (ang. homologous recombination deficiency, HRD) [dodatni (z deficytem HR) lub ujemny (z prawidłową HR), lub nieokreślony]. Badanie statusu HRD przeprowadzono z wykorzystaniem testu HRD na tkance guza uzyskanej w momencie wstępnej diagnozy. Stężenia CA-125 powinny być prawidłowe (bądź zmniejszenie stężenia CA-125 o > 90% od wartości początkowych) podczas leczenie pierwszego rzutu, a stan kliniczny powinien być stabilny przez co najmniej 7 dni.

Pacjentki rozpoczęły leczenie w 1. dniu 1. cyklu (C1/D1) z zastosowaniem niraparybu w dawce 200 mg lub 300 mg, lub kontroli placebo podawanych raz na dobę w ciągłych, trwających 28 dni cyklach. Wizyty kontrolne odbywały się raz w ciągu każdego cyklu (co 4 tygodnie ± 3 dni).

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS), oceniany na podstawie niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia (ang. blinded independent central review, BICR) zgodnie z kryteriami RECIST w wersji 1.1. Ocenę PFS prowadzono hierarchicznie: najpierw w populacji z deficytem HR, a następnie w populacji ogólnej. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały PFS po pierwszej kolejnej terapii (PFS2) i przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS) (tabela 5). Mediana wieku wynosiła 62 lata u pacjentek losowo przydzielonych do grupy leczonych niraparybem (zakres od 32 do 85 lat) lub placebo (zakres od 33 lat do 88 lat). Osiemdziesiąt dziewięć procent wszystkich pacjentek należało do rasy białej. Sześćdziesiąt dziewięć procent pacjentek losowo przydzielonych do grupy leczonych niraparybem i 71% pacjentek losowo przydzielonych do grupy placebo uzyskało na początku badania wynik 0 w skali ECOG. W populacji ogólnej, 65% pacjentek miało chorobę w III stadium zaawansowania, a 35% w IV stadium zaawansowania. W populacji ogólnej u większości pacjentek (≥ 80%) pierwotną lokalizacją guza był jajnik; u większości pacjentek (> 90%) guz był surowiczy. Sześćdziesiąt siedem procent pacjentek otrzymywało NACT. U sześćdziesięciu dziewięciu procent pacjentek uzyskano pełną odpowiedź po ukończeniu chemioterapii pierwszego rzutu opartej na pochodnych platyny. W sumie u 6 pacjentek z grupy Zejula stosowano wcześniej bewacyzumab w terapii raka jajnika.

W badaniu PRIMA wykazano statystycznie istotną poprawę PFS u pacjentów losowo przydzielonych do grupy stosujących niraparyb w porównaniu do placebo w populacji z deficytem HR i populacji ogólnej (Tabela 5 oraz Ryc. 1 i 2). Wyniki dotyczące skuteczności dla końcowej analizy OS zostały przedstawione w tabeli 5.

Tabela 5: Wyniki dotyczące skuteczności – PRIMA

	Populacja z deficytem HR		Populacja ogólna
	Zejula (N = 247)	placebo (N = 126)	Zejula (N = 487)	placebo (N = 246)
Pierwszorzędowy punkt końcowy (na podstawie BICR)
Mediana PFS, miesiące (95% CI)	21,9 (19,3; NE)	10,4 (8,1; 12,1)	13,8 (11,5; 14,9)	8,2 (7,3; 8,5)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,43 (0,31; 0,59)		0,62 (0,50; 0,76)
Wartość p	<0,0001		<0,0001
Drugorzędowe punkty końcowea, b, c
Mediana PFS2, miesiące (95% CI)	43,4 (37,2; 54,1)	39,3 (30,3; 55,7)	30,1 (27,1; 33,1)	27,6 (24,2; 33,1)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,87 (0,66; 1,17)		0,96 (0,79; 1,17)
Mediana OS, miesiące (95% CI) d	71,9 (55,5; NE)	69,8 (51,6; NE)	46,6 (43,7; 52,8)	48,8 (43.1; 61,0)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,95 (0,70; 1,29)		1,01 (0,84; 1,23)

PFS = Przeżycie bez progresji choroby; CI = przedział ufności; NE = niepodlegający ocenie; PFS2= PFS po pierwszej kolejnej terapii OS = całkowity okres przeżycia;. a Dane na podstawie końcowej analizy. b W populacji z deficytem HR i całkowitej populacji, odpowiednio 15,8% i 11,7% pacjentek z ramienia Zejula otrzymywało kolejną następną terapię PARPi. c W populacji z deficytem HR i całkowitej populacji, odpowiednio 48,4% i 37,8% pacjentek placebo otrzymywało kolejną następną terapię PARPi.

d Dojrzałość danych OS w populacji z deficytem HR i całkowitej populacji wynosiła odpowiednio 49,6% i 62,5%.

Ryc. 1: Czas przeżycia wolny od progresji choroby w populacji z deficytem HR - PRIMA (ITT)

Obserwacje ucięte (cenzurowane) Zejula Placebo HR (95% CI) 0.43 (0.310,0.588)

% aic y ż e zr p s a z c y n a w o c a z S

Zejula Placebo

Czas od randomizacji (Miesiące)

Ryc. 2: Czas przeżycia wolny od progresji choroby w populacji ogólnej - PRIMA (populacja ITT)

Obserwacje ucięte (cenzur Zejula HR (95% CI) 0.62 (0.502,0.7 Zejula lacebo	owane) Placebo 55)
Czas od randomizacji (Miesiące)
Analiza podgrupy PFS
W populacji z deficytem HR, w podgrupie pacjentek z rakiem jajnika będących nosicielkami mutacji
genu BRCA (n = 223), zaobserwowano współczynnik ryzyka PFS wynoszący 0,40 (95% CI: 0,27;
0,62). W podgrupie pacjentek z deficytem HR niebędących nosicielkami mutacji genu BRCA
(n = 150), zaobserwowano współczynnik ryzyka wynoszący 0,50 (95% CI: 0,31; 0,83).
Mediana PFS w populacji z prawidłowym HR (n = 249), wynosiła 8,1 miesięcy u pacjentek
zrandomizowanych do ramienia Zejula w porównaniu do 5,4 miesięcy zrandomizowanych do ramienia
placebo, ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,68 (95% CI: 0,49; 0,94).
W podgrupie analiz eksploracyjnych, u pacjentek, które przyjmowały produkt Zejula w dawkach
200 mg lub 300 mg w zależności od wartości masy ciała i liczby płytek krwi na początku badania,
wykazano porównywalną skuteczność (PFS oceniany przez badacza) z wartościami współczynnika
ryzyka PFS wynoszącymi 0,54 (95% CI: 0,33; 0,91) w populacji z deficytem HR i 0,68 (95% CI: 0,49;
0,94) w populacji ogólnej. W podgrupie pacjentek z prawidłowym HR zastosowanie dawki 200 mg
wydaje się mieć mniejsze działanie terapeutyczne w porównaniu do zastosowania dawki 300 mg.

% aic y ż e zr p s a z c y n a w o c a z S

P

Analiza podgrupy OS

W populacji z deficytem HR, w podgrupie pacjentek z rakiem jajnika będących nosicielkami mutacji
genu BRCA (n = 223), zaobserwowano współczynnik ryzyka OS wynoszący 0,94 (95% CI: 0,63;
1,41). W podgrupie pacjentek z deficytem HR niebędących nosicielkami mutacji genu BRCA
(n = 149), zaobserwowano współczynnik ryzyka wynoszący 0,97 (95% CI: 0,62; 1,53).
Mediana OS w populacji z prawidłowym HR (n = 249), wynosiła 36,6 miesięcy u pacjentek
zrandomizowanych do ramienia Zejula w porównaniu do 32,2 miesięcy zrandomizowanych
do ramienia placebo, ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,93 (95% CI: 0,69; 1,26).

Leczenie podtrzymujące w nawrotowym platyno-wrażliwym raku jajnika

Bezpieczeństwo i skuteczność niraparybu w leczeniu podtrzymującym oceniano w międzynarodowym badaniu fazy III prowadzonym z randomizacją, metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (NOVA) u pacjentek z nawrotem głównie słabo (nisko) zróżnicowanego raka surowiczego nabłonkowego raka jajnika, jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, które były platynowrażliwe, u których uzyskano odpowiedź całkowitą (CR) lub częściową (PR) przez okres ponad 6 miesięcy, licząc od przedostatniego cyklu leczenia platyną. Kryteria kwalifikacji do leczenia niraparybem obejmowały: odpowiedź (CR lub PR) na leczenie po zakończeniu ostatniego cyklu chemioterapii opartej na pochodnych platyny. Stężenia CA-125 powinny być prawidłowe (bądź zmniejszenie stężenia CA-125 o > 90% od wartości początkowych) po zakończeniu ostatniego cyklu leczenia platyną, a stan kliniczny powinien być stabilny przez co najmniej 7 dni. Pacjentki nie mogły być uprzednio leczone PARPi, w tym produktem Zejula. Pacjentki zakwalifikowane do badania przydzielono do jednej z dwóch kohort na podstawie wyniku testu mutacji zarodkowej BRCA (gBRCA). W obrębie każdej kohorty pacjentki losowo przydzielono do grupy leczonej niraparybem lub otrzymującej placebo w stosunku 2:1. Pacjentki włączano do grupy gBRCAmut na podstawie analizy mutacji gBRCA w próbkach krwi pobranych przed randomizacją. Badanie guza na obecność mutacji BRCA (tBRCA) oraz HRD wykonano za pomocą testu HRD na skrawkach tkankowych pobranych podczas diagnostyki pierwotnej lub podczas wznowy.

Randomizacja w obrębie każdej z kohort uwzględniała: czas do progresji po przedostatnim cyklu chemioterapii platyną przed włączeniem do badania (od 6 do < 12 miesięcy lub ≥ 12 miesięcy), stosowanie lub niestosowanie bewacyzumabu podczas przedostatniego lub ostatniego cyklu chemioterapii pochodnymi platyny i ze względu na najlepszą odpowiedź na ostatni cykl chemioterapii pochodnymi platyny (częściowa i pełna odpowiedź na leczenie).

W 1. dniu 1. cyklu (C1/D1) rozpoczynano leczenie niraparybem w dawce 300 mg lub podawaniem placebo raz na dobę trwających 28 dni cyklach. Wizyty kliniczne odbywały się w każdym cyklu raz na 4 tygodnie ±3 dni.

W badaniu NOVA u 48% pacjentek w 1. cyklu przerwano leczenie. U około 47% w 2. cyklu leczenie wznowiono w mniejszej dawce.

W badaniu NOVA najczęściej stosowano niraparyb w dawce 200 mg.

Przeżycie bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) oceniano według kryteriów RECIST w wersji 1.1 (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), bądź na podstawie objawów klinicznych i zwiększenia stężenia CA-125. PFS mierzono od czasu randomizacji do badania (do 8 tygodni po zakończeniu schematu chemioterapii) do wystąpienia progresji choroby lub zgonu.

Główny parametr oceny skuteczności w odniesieniu do PFS zdefiniowano na podstawie niezależnej, scentralizowanej oceny metodą ślepej próby i prospektywnie zdefiniowano i oceniano oddzielnie dla kohorty z mutacją gBRCA (gBRCAmut) i kohorty bez mutacji gBRCA (non-gBRCAmut). Analizy całkowitego przeżycia (OS) były drugorzędowymi punktami końcowymi.

Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały okres bez chemioterapii (ang. chemotherapy-free interval, CFI), czas do pierwszej kolejnej terapii (ang. time to first subsequent therapy, TFST), PFS po pierwszej kolejnej terapii (PFS2) i OS.

W poszczególnych ramionach badania, w kohortach gBRCAmut (n = 203) oraz non-gBRCAmut (n = 350) w grupach leczonych niraparybem i otrzymujących placebo, uwzględniono i zbalansowano cechy demograficzne, podstawowe parametry kontroli choroby w chwili rozpoczęcia badania oraz wcześniejszą historię leczenia. Mediana wieku wynosiła 57-63 lata w grupach terapeutycznych i kohortach gBRCA. U większości uczestniczek w obu kohortach nowotwór był pierwotnie zlokalizowany w jajniku (> 80%). Najczęściej rozpoznawano surowiczy typ histologiczny (> 84%). Znaczny odsetek pacjentek w obu ramionach badania, w obrębie obu kohort otrzymał uprzednio co najmniej 3 linie chemioterapii: 49% pacjentek leczonych niraparybem w kohorcie gBRCAmut i 34% w kohorcie non-gBRCAmut. Większość pacjentek była w wieku od 18 do 64 lat (78%), należała do rasy białej (86%) i uzyskała wynik 0 w skali ECOG (68%).

W kohorcie gBRCAmut mediana liczby cykli leczenia była większa w grupie leczonej niraparybem niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 14 i 7 cykli). Pacjentki leczone niraparybem częściej kontynuowały leczenie przez ponad 12 miesięcy (54,4%) niż pacjentki otrzymujące placebo (16,9%).

W całej kohorcie non-gBRCAmut mediana liczby cykli leczenia była większa w grupie leczonej niraparybem (8 cykli) niż w grupie otrzymującej placebo (5 cykli). W grupie otrzymujących niraparyb więcej pacjentek kontynuowało leczenie dłużej niż 12 miesięcy (34,2%) w porównaniu do pacjentek otrzymujących placebo w okresie dłuższym niż 12 miesięcy (21,1%).

Wyniki badania potwierdziły główny cel badania – statystycznie istotną poprawę PFS w grupie otrzymującej niraparyb w monoterapii podtrzymującej w porównaniu z grupą placebo w kohorcie gBRCAmut oraz łącznie w kohorcie non-gBRCAmut. W Tabeli 6 oraz Ryc. 3 i 4 przedstawiono wyniki dla głównego punktu końcowego (PFS) w głównej populacji oceny skuteczności leczenia (kohorta gBRCAmut i łącznie kohorty non-gBRCAmut).

Tabela 6. Podsumowanie podstawowych obiektywnych punktów końcowych badania NOVA

			Kohorta gBRCAmut		Kohorta non-gBRCAmut
			Zejula (n = 138)	placebo (n = 65)	Zejula (n = 234)	placebo (n = 116)
Mediana PFS (95% CI)			21,0 (12,9;NE)	5,5 (3,8;7,2)	9,3 (7,2;11,2)	3,9 (3,7;5,5)
Wartość p			< 0,0001		< 0,0001
Współczynnik ryzyka (Zejula:placebo) (95% CI)			0,27 (0,173;0,410)		0,45 (0,338;0,607)
PFS Ry	= c. 3 aicyżezrp sazc yna w ocazS	Przeżycie bez progresji choroby; CI = przedział ufności, NE = niepodlegający ocenie. : Przeżycie bez progresji dla kohorty gBRCAmut na podstawie oceny IRC - NOVA (ITT) Leczenie A: Zejula B: Placebo HR (95% CI) 0.27 (0.173,0.410)
Czas od randomizacji (Miesiące)

Ryc. 4: Przeżycie bez progresji dla kohorty non-gBRCAmut na podstawie oceny IRC - NOVA (ITT)

Leczenie A: Zejula B: Placebo

HR (95% CI) 0.45 (0.338,0.607) aic y ż e zr p s a z c y n a w o c a z S

Czas od randomizacji (Miesiące)

Drugorzędowe punkty końcowe w badaniu NOVA dotyczące skuteczności

W końcowej analizie, mediana PFS2 w kohorcie gBRCAmut wynosiła 29,9 miesiąca u pacjentek leczonych niraparybem w porównaniu do 22,7 miesiąca u pacjentek otrzymujących placebo (HR = 0,70; 95% CI: 0,50; 0,97). Mediana PFS2 w kohorcie non-gBRCAmut wynosiła 19,5 miesiąca u pacjentek leczonych niraparybem w porównaniu do 16,1 miesiąca u pacjentek otrzymujących placebo (HR = 0,80; 95% CI: 0,63; 1,02).

W końcowej analizie całkowitego okresu przeżycia mediana OS w kohorcie gBRCAmut (n = 203) wynosiła 40,9 miesiąca u pacjentek leczonych niraparybem w porównaniu z 38,1 miesiąca u pacjentek otrzymujących placebo (HR = 0,85; 95% CI: 0,61; 1,20). Dojrzałość kohortowa dla kohorty gBRCAmut wynosiła 76%. Mediana OS w kohorcie non-gBRCAmut (n = 350) wynosiła 31,0 miesięcy u pacjentek leczonych niraparybem w porównaniu z 34,8 miesiąca u pacjentek otrzymujących placebo (HR = 1,06; 95% CI: 0,81; 1,37). Dojrzałość kohortowa dla kohorty non-gBRCAmut wynosiła 79%.

Wyniki leczenia w opinii pacjentów

Wyniki leczenia w opinii pacjentów oceniane na podstawie walidowanych kwestionariuszy (FOSI i EQ-5D) wskazują, że pacjentki w grupie leczonej niraparybem nie zgłaszały różnic pod względem parametrów oceny jakości życia (ang. quality of life, QoL) w porównaniu z pacjentkami z grupy otrzymującej placebo.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Zejula we wszystkich podgrupach dzieci i młodzieży z rozpoznaniem raka jajnika z wyjątkiem mięsakomięśniaka prążkowanokomórkowego i nowotworów germinalnych (informacje dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Jednak badania rozwojowe dotyczące grupy dzieci i młodzieży przeprowadzono u dzieci i młodzieży z innymi chorobami onkologicznymi.

W badaniu klinicznym fazy 1 (SCOOP) oceniano bezpieczeństwo, farmakokinetykę oraz działanie przeciwnowotworowe produktu leczniczego Zejula w skojarzeniu z dostarlimabem u 47 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z nawrotowymi lub opornymi na leczenie guzami litymi, w tym kostniakomięsaka i nerwiaka zarodkowego. Pacjenci w wieku od 5 do ˂18 lat otrzymywali produkt leczniczy Zejula w dawce od 75 do 200 mg na dobę.

Badanie zostało przedwcześnie zakończone z powodu zaobserwowanych toksyczności w połączeniu z niewystarczającą skutecznością. Brak skuteczności zaobserwowano u 17 pacjentów z kostniakomięsakiem lub nerwiakiem zarodkowym włączonych do rozszerzonej części badania. Profil bezpieczeństwa zastosowanego skojarzenia w grupie dzieci i młodzieży nie może być uznany za ustalony ze względu na małą liczbę ocenionych pacjentów tej grupy i ograniczoną ekspozycję. Informacje dotyczące stosowania u dzieci znajdują się w punkcie 4.2.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu niraparybu w pojedynczej dawce 300 mg na czczo u zdrowych osób niraparyb w osoczu wykrywano po 30 minutach od podania, a średnie stężenie maksymalne (C max) (wynoszące w badaniach od 508 do 875 ng/ml) było osiągane w ciągu 3 do 5 godzin od podania. Po wielokrotnym podaniu doustnym dawek niraparybu od 30 mg do 400 mg raz na dobę, obserwowano 2-3 krotną kumulację leku.

Ekspozycja ogólnoustrojowa (C max i AUC) dla niraparybu zwiększa się proporcjonalnie do dawki w zakresie 30-400 mg. Biodostępność bezwzględna niraparybu wynosi około 73%, co wskazuje na minimalny efekt pierwszego przejścia przez wątrobę. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej niraparybu, zmienność osobniczą biodostępności oszacowano współczynnikiem zmienności (ang. coefficient of variation, CV) wynoszącym 33,8%.

Po podaniu niraparybu w tabletkach z pokarmem wysokotłuszczowym u pacjentek z guzem litym C max było zwiększone o 11% i AUCinf było zwiększone o 28% w porównaniu z podaniem na czczo (patrz punkt 4.2).

Wykazano biorównoważność produktu w postaci tabletek i kapsułek. Po podaniu na czczo zarówno jednej tabletki o mocy 300 mg, jak i trzech kapsułek zawierających 100 mg niraparybu u 108 pacjentek z guzami litymi, 90% przedziały ufności stosunków średnich geometrycznych wartości C max, AUClast i AUC∞ tabletek w porównaniu do kapsułek mieściły się w granicach biorównoważności (0,80 i 1,25).

Dystrybucja

Niraparyb wiąże się w umiarkowanym stopniu (83%) z białkami ludzkiego osocza, głównie z albuminą. Na podstawie analizy populacyjnych danych farmakokinetycznych ocenia się, że pozorna objętość dystrybucji (V /F) niraparybu u pacjentek z chorobą nowotworową (CV 18,4%) wynosił d 1206 l (u pacjenta o masie ciała 70 kg), wskazując na rozległą dystrybucję leku w tkankach.

Metabolizm

Niraparyb jest metabolizowany głównie przez karboksyloesterazy (CE) do głównego nieaktywnego metabolitu M1. W badaniu bilansu leku w organizmie ustalono, że główne metabolity leku w krążeniu ustrojowym to M1 (który powstaje po glukuronidacji M1) i M10.

Eliminacja

Po podaniu doustnym niraparybu w pojedynczej dawce 300 mg średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t ½) wynosił w badaniach od 44 do 54 godzin (około 2 dni). Na podstawie analizy farmakokinetycznych danych populacyjnych u pacjentek z chorobą nowotworową szacuje się, że pozorny całkowity klirens (CL/F) niraparybu wynosi 15,9 l/godzinę (CV 24,0%).

Niraparyb jest głównie wydalany z żółcią i moczem. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 300 mg niraparybu znakowanego 14C, w ciągu 21 dni w moczu i stolcu odzyskano średnio 86,2% (zakres 71% do 91%) podanej dawki. W moczu odzyskano 47,5% (zakres 33,4% do 60,2%) a w stolcu 38,8% (zakres 28,3% do 47%) całkowitej radioaktywności dawki. W łącznej analizie próbek z 6-dniowej zbiórki w moczu odzyskano 40% dawki (głównie w postaci metabolitów), a w stolcu 31,6% dawki głównie w postaci niezmienionego niraparybu.

Badania in vitro

W warunkach in vitro niraparyb powoduje indukcję enzymu CYP1A2 (patrz punkt 4.5).

Niraparyb jest substratem P-gp i BCRP. Jednak ze względu na wysoki współczynnik przenikalności i biodostępność leku, ryzyko klinicznie istotnych interakcji z produktami leczniczymi hamującymi transportery tego typu jest małe.

W warunkach in vitro niraparyb hamuje P-gp, BCRP, MATE1/2K i transporter kationów organicznych 1 (OCT1) (patrz punkt 4.5).

Szczególne grupy pacjentek

Zaburzenie czynności nerek W badaniu farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że u pacjentek z łagodnymi (klirens kreatyniny 60-90 ml/min) lub umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) zaburzenia czynności nerek wystąpiło nieznaczne zmniejszenie klirensu niraparybu, w porównaniu do pacjentek z prawidłową czynnością nerek. Przyjęto, że różnice w ekspozycji nie wymagają dostosowania dawki. W badaniach klinicznych nie uczestniczyły pacjentki z występującymi przed rozpoczęciem leczenia ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub hemodializowane z powodu schyłkowej niewydolności nerek (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby W badaniu farmakokinetyki populacyjnej na podstawie danych z prób klinicznych nie stwierdzono wpływu na klirens niraparybu u pacjentek z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (n = 155) rozpoznanymi przed rozpoczęciem leczenia. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rakiem, w którym zaburzenia czynności wątroby klasyfikowano z zastosowaniem kryteriów NCI-ODWG, wartość AUC inf niraparybu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (n = 8) była 1,56 (90% CI: 1,06; 2,30) razy większa niż AUC inf niraparybu u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (n = 9) po podaniu pojedynczej dawki 300 mg. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się dostosowanie dawki niraparybu (patrz punkt 4.2). Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie miały wpływu na C max niraparybu ani na wiązanie niraparybu z białkami. Farmakokinetyka niraparybu nie była oceniana u pacjentek z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Masa ciała, wiek i rasa W badaniach farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że zwiększenie masy ciała powoduje zwiększenie objętości dystrybucji. Nie zaobserwowano wpływu masy ciała na klirens niraparybu i ekspozycję całkowitą.

W badaniach farmakokinetyki populacyjnej, wiek (w zakresie od 26 do 91 lat) nie wpływał znacząco na klirens niraparybu i objętość dystrybucji.

Dane w obrębie różnych ras są niewystarczające, aby określić wpływ rasy na farmakokinetykę niraparybu.

Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym fazy 1 (SCOOP) oceniono farmakokinetykę niraparybu u 44 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z nawrotowymi lub opornymi na leczenie guzami litymi. Badanie kliniczne rozpoczęte w celu oceny farmakokinetyki w tej grupie zostało przedwcześnie zakończone. W związku z tym uzyskane dane farmakokinetyczne były ograniczone i niewystarczające do wiarygodnego scharakteryzowania ekspozycji u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania

W warunkach in vitro stwierdzono, że niraparyb powoduje hamowanie aktywności transportera dopaminy DAT w stężeniach niższych niż terapeutyczne stosowane u ludzi. U myszy po podaniu pojedynczych dawek niraparybu stwierdzono zwiększenie wewnątrzkomórkowego stężenia dopaminy i jej metabolitów w korze mózgowej. W jednym z dwóch badań dawek pojedynczych stwierdzono ograniczenie aktywności ruchowej u myszy. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. W badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych u szczurów i psów otrzymujących dawki analogiczne lub niższe od stosowanych u ludzi nie stwierdzono zmian behawioralnych i (lub) zaburzeń parametrów neurologicznych.

Toksyczność dawek wielokrotnych

U szczurów i psów obserwowano hamowanie spermatogenezy po podaniu dawek mniejszych niż terapeutyczne. Zjawisko to było to w znacznym stopniu odwracalne w ciągu 4 tygodni od zakończenia leczenia.

Genotoksyczność

Nie wykazano działania mutagennego niraparybu w teście bakteryjnej mutacji odwrotnej (Amesa). Stwierdzono natomiast działanie klastogenne in vitro w teście aberracji chromosomowych u ssaków oraz in vivo w teście mikrojądrowym komórek szpiku kostnego szczurów. Działanie klastogenne jest następstwem zaburzenia stabilności genomu wskutek zamierzonego działania farmakologicznego niraparybu i wskazuje na ryzyko działania genotoksycznego u ludzi.

Działanie toksyczne na rozród

Nie prowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej niraparybu.

Działanie rakotwórcze

Nie prowadzono badań rakotwórczości niraparybu.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki Krospowidon Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna (E 460) Powidon (E 1201) Krzemionka koloidalna uwodniona

Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy (E 1203) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (E 1521) Talk (E 553b) Żelaza tlenek czarny (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony tabletek przed pochłanianiem wody w warunkach dużej wilgotności.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium/winyl/akryl w pudełkach tekturowych zawierających po 84 i 56 tabletek powlekanych lub blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium/winyl/akryl/papier, zabezpieczone przed dostępem dzieci, w pudełkach tekturowych zawierających po 84 i 56 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

GlaxoSmithKline Trading Services Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus Dublin 24 Irlandia D24 YK11

8. Numer pozwolenia

EU/1/17/1235/004 EU/1/17/1235/005 EU/1/17/1235/006 EU/1/17/1235/007

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16 listopada 2017 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18 lipca 2022