Niraparyb

Środek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów PARP; kod ATC L01XK02. Niraparyb hamuje enzymy polimerazy poli(ADP-rybozy) PARP-1 i PARP-2, uczestniczące w naprawie DNA. In vitro cytotoksyczność wynika z zahamowania aktywności enzymatycznej PARP oraz nasilenia tworzenia kompleksów PARP–DNA, co prowadzi do uszkodzenia DNA, apoptozy i śmierci komórek. Nasilone działanie cytotoksyczne obserwowano w liniach komórek nowotworowych niezależnie od zaburzeń ekspresji genów supresorowych BRCA-1 i BRCA-2. W modelach ksenograftów raka jajnika (PDX) wykazano hamowanie wzrostu guzów z mutacją BRCA-1 i BRCA-2, guzów BRCA typu dzikiego z niedoborem rekombinacji homologicznej (HR) oraz guzów BRCA typu dzikiego bez wykrywalnego niedoboru HR.

Monoterapia podtrzymująca u dorosłych pacjentek z zaawansowanym (stopień III lub IV wg FIGO), niskozróżnicowanym rakiem jajnika, jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano częściową lub pełną odpowiedź po ukończeniu chemioterapii pierwszego rzutu opartej na pochodnych platyny. Monoterapia podtrzymująca u dorosłych pacjentek z platynowrażliwym, nawrotowym, niskozróżnicowanym surowiczym rakiem jajnika, jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano częściową lub pełną odpowiedź na chemioterapię pochodnymi platyny.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu leków onkologicznych. Podanie doustne; niraparyb przeznaczony jest do podawania doustnego; kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą; nie należy ich rozgryzać ani kruszyć. W postaci kapsułek może być przyjmowany niezależnie od posiłków, natomiast postać w tabletkach zaleca się przyjmować bez posiłku (co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku) lub z lekkim posiłkiem. Przyjmowanie codziennie o zbliżonej porze; w razie nudności można podawać wieczorem, przed snem. Leczenie podtrzymujące pierwszego rzutu w raku jajnika: dawka początkowa 200 mg raz na dobę, a u pacjentek o masie ciała ≥ 77 kg z liczbą płytek krwi ≥ 150 000/µl – 300 mg raz na dobę. Leczenie podtrzymujące w nawrotowym raku jajnika: 300 mg raz na dobę (całkowita dawka dobowa). U pacjentek o masie ciała mniejszej niż 58 kg można rozważyć rozpoczęcie od dawki 200 mg na dobę. Czas trwania: zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu wystąpienia progresji choroby lub toksyczności. Pominięcie dawki: należy zażyć kolejną dawkę o zaplanowanej porze. Modyfikacja dawki wg działań niepożądanych: na ogół najpierw przerwanie leczenia (nie dłużej niż 28 kolejnych dni) do ustąpienia działań niepożądanych, a następnie wznowienie w pierwotnej dawce. W razie ponownego wystąpienia – przerwanie, a potem wznowienie w mniejszej dawce. Jeśli działania niepożądane utrzymują się po 28-dniowej przerwie lub jeśli przerwa i zmniejszenie dawki nie pozwalają na ich ustąpienie – odstawienie. Redukcja dawki: przy dawce początkowej 200 mg pierwsze zmniejszenie do 100 mg na dobę, drugie – odstawienie; przy dawce początkowej 300 mg pierwsze zmniejszenie do 200 mg na dobę, drugie do 100 mg na dobę; jeśli konieczne jest dalsze zmniejszanie poniżej 100 mg na dobę – odstawić. Niehematologiczne działania niepożądane: dotyczy związanych z leczeniem działań w stopniu ≥ 3 wg CTCAE, gdy profilaktyka nie jest możliwa lub nie ustępują pomimo leczenia. Pierwszy epizod: przerwać do maksymalnie 28 dni lub do ustąpienia, wznowić w zmniejszonej dawce. Drugi epizod: przerwać do maksymalnie 28 dni lub do ustąpienia, wznowić w zmniejszonej dawce lub odstawić. Działania w stopniu ≥ 3 utrzymujące się ponad 28 dni przy dawce 100 mg na dobę – odstawić leczenie. Monitorowanie hematologiczne: z powodu hematologicznych działań niepożądanych (zwłaszcza w początkowym okresie leczenia) w pierwszym miesiącu zaleca się pełną morfologię krwi raz w tygodniu, następnie raz na miesiąc i dalej w regularnych odstępach; w indywidualnych przypadkach cotygodniowa kontrola może być konieczna również w drugim miesiącu. Małopłytkowość: przy spadku liczby płytek ≤ 10 000/μl rozważyć przetoczenie płytek; przy innych czynnikach ryzyka krwawienia (np. skojarzone leczenie przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe) rozważyć przerwanie leczenia skojarzonego i (lub) przetoczenie płytek również przy większej ich liczbie; wznowić w zmniejszonej dawce. Przerwać na okres do maksymalnie 28 dni i kontrolować morfologię raz w tygodniu do powrotu liczby płytek ≥ 100 000/μl, następnie wznowić w tej samej lub mniejszej dawce zależnie od oceny klinicznej. Przy drugim epizodzie – przerwanie do maksymalnie 28 dni, kontrola co tydzień do powrotu ≥ 100 000/μl, wznowienie w zmniejszonej dawce; odstawić, jeśli płytki nie powrócą do akceptowalnych wartości w ciągu 28 dni lub jeśli dawkę już wcześniej zmniejszono do 100 mg raz na dobę. Neutropenia / niedokrwistość: przerwać do 28 dni i kontrolować morfologię co tydzień do powrotu liczby neutrofilów ≥ 1500/µl lub stężenia hemoglobiny ≥ 9 g/dl, następnie wznowić w zmniejszonej dawce; odstawić, jeśli wartości nie powrócą do akceptowalnych w ciągu 28 dni lub jeśli dawkę już zmniejszono do 100 mg raz na dobę. Zespół mielodysplastyczny lub ostra białaczka szpikowa: w razie potwierdzonego rozpoznania – odstawić na stałe. Podeszły wiek: nie jest konieczne dostosowanie dawkowania (≥ 65 lat); ograniczone dane kliniczne dotyczą osób w wieku 75 lat lub starszych. Zaburzenia czynności nerek: nie jest konieczne dostosowanie dawkowania w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach; brak danych w ciężkich zaburzeniach oraz u pacjentek hemodializowanych ze schyłkową niewydolnością nerek – należy zachować ostrożność. Zaburzenia czynności wątroby: nie jest konieczne dostosowanie dawkowania w łagodnych zaburzeniach (AspAT > GGN i bilirubina całkowita ≤ GGN lub dowolne AspAT i TB > 1,0 x – 1,5 x GGN). W umiarkowanych zaburzeniach (dowolne AspAT i TB > 1,5 x – 3 x GGN) dawka początkowa wynosi 200 mg raz na dobę. Brak danych w ciężkich zaburzeniach (dowolne AspAT i TB > 3 x GGN) – należy zachować ostrożność. Stan sprawności ECOG: brak danych klinicznych dotyczących pacjentek z wynikiem 2–4 w skali ECOG. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Bezwzględne przeciwwskazania: - karmienie piersią - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy Ostrożnie: - hematologiczne działania niepożądane (małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia), zwłaszcza przy mniejszej masie ciała lub mniejszej liczbie płytek na początku leczenia (większe ryzyko małopłytkowości stopnia 3+) - jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych ze względu na ryzyko małopłytkowości - ryzyko zespołu mielodysplastycznego/ostrej białaczki szpikowej, w tym zgonów, szczególnie po wcześniejszej chemioterapii pochodnymi platyny i innych czynnikach uszkadzających DNA oraz radioterapii - nadciśnienie tętnicze, w tym przełom nadciśnieniowy – stosowanie dopuszczalne wyłącznie przy prawidłowo kontrolowanym nadciśnieniu - ryzyko zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES), objawiającego się drgawkami, bólem głowy, zmianami stanu psychicznego, zaburzeniami widzenia lub ślepotą korową - ciąża oraz kobiety w wieku rozrodczym niestosujące wysoce skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce - ciężkie zaburzenia czynności wątroby, przy których ekspozycja może być zwiększona (konieczna ścisła obserwacja) - obecność tartrazyny (E 102), która może wywoływać reakcje alergiczne

Nie prowadzono badań klinicznych nad interakcjami niraparybu z innymi lekami. Ze względu na ograniczone dane dotyczące łączenia niraparybu z lekami cytotoksycznymi, ostrożność jest wskazana przy jednoczesnym podawaniu ze szczepionkami, lekami immunosupresyjnymi oraz innymi lekami o działaniu cytotoksycznym. Wpływ na inne leki: niraparyb indukuje CYP1A2 in vitro, dlatego ostrożnie należy go kojarzyć z substratami tego izoenzymu o wąskim indeksie terapeutycznym – klozapiną, teofiliną, ropinirolem. Hamowanie transporterów. Niraparyb hamuje P-gp in vitro; nie można wykluczyć zwiększenia ekspozycji układowej na substraty P-gp wrażliwe na jelitowe hamowanie tego transportera, np. eteksylan dabigatranu. Hamuje również BCRP in vitro, z ryzykiem klinicznie istotnej interakcji i zwiększenia ekspozycji układowej na jego substraty – irynotekan, rozuwastatynę, symwastatynę, atorwastatynę i metotreksat. Poprzez hamowanie transporterów MATE1 i MATE2K in vitro może zwiększać stężenie metforminy w osoczu. Podczas rozpoczynania i kończenia terapii niraparybem u pacjentek otrzymujących metforminę zalecana jest bardzo dokładna kontrola glikemii, a dawka metforminy może wymagać dostosowania.

Najczęstsze (bardzo często, ≥ 10%) działania niepożądane mają charakter hematologiczny i ogólnoustrojowy: nudności, niedokrwistość, małopłytkowość, zmęczenie, zaparcia, wymioty, ból głowy, bezsenność, zmniejszenie liczby płytek, neutropenia, ból brzucha, zmniejszenie łaknienia, biegunka, duszność, nadciśnienie tętnicze, astenia, zawroty głowy, zmniejszenie liczby neutrofili, kaszel, bóle stawów, ból pleców, zmniejszenie liczby białych krwinek i uderzenia gorąca. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (> 1%) są małopłytkowość i niedokrwistość. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: bardzo często małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia, leukopenia; w 3./4. stopniu bardzo często małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia, a często leukopenia; niezbyt często pancytopenia, gorączka neutropeniczna. Zakażenia: bardzo często zakażenie układu moczowego; często zapalenie oskrzeli, zapalenie spojówek. Nowotwory: często zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa. Zaburzenia układu immunologicznego: często nadwrażliwość. Obejmuje ona nadwrażliwość, nadwrażliwość na lek, reakcję anafilaktoidalną, wykwity polekowe, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: bardzo często zmniejszenie łaknienia; często hipokaliemia. Zaburzenia psychiczne: bardzo często bezsenność; często lęk, depresja, zaburzenia funkcji poznawczych; niezbyt często stan splątania. Zaburzenia funkcji poznawczych obejmują zaburzenia pamięci, zaburzenia koncentracji. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często ból głowy, zawroty głowy; często zaburzenia smaku; rzadko zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES). Zaburzenia serca: bardzo często kołatania serca; często częstoskurcz. Zaburzenia naczyniowe: bardzo często nadciśnienie tętnicze (w 3./4. stopniu – często); rzadko przełom nadciśnieniowy. Zaburzenia układu oddechowego: bardzo często duszność, kaszel, zapalenie nosa i gardła; często krwawienie z nosa; niezbyt często zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często nudności, zaparcia, wymioty, ból brzucha, biegunka, niestrawność; często suchość w jamie ustnej, wzdęcia, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej. Zaburzenia skóry: często nadwrażliwość na światło, wysypka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: bardzo często bóle pleców, bóle stawów; często bóle mięśni. Zaburzenia ogólne: bardzo często uczucie zmęczenia, osłabienie; często obrzęki obwodowe. Badania diagnostyczne: często zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zmniejszenie masy ciała. Hematologiczne działania niepożądane (małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia) na ogół częściej występowały we wczesnym okresie leczenia niraparybem, a ich częstość występowania zmniejszała się z czasem. Małopłytkowość występowała częściej u pacjentek z liczbą płytek przed rozpoczęciem leczenia mniejszą niż 180 × 109/l. Małopłytkowość podczas leczenia produktem Zejula może zwiększać ryzyko krwotoku. Mediana czasu od przyjęcia pierwszej dawki do wystąpienia małopłytkowości wynosiła 22 dni (zakres: 15 do 335 dni), a mediana czasu jej trwania wynosiła 6 dni (zakres: 1 do 374 dni). Zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa wystąpił u 1% pacjentek leczonych produktem leczniczym Zejula, z czego 41% przypadków zakończyło się zgonem. Częstość występowania była większa u pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika, które otrzymały wcześniej 2 lub więcej cykli chemoterapii opartej na pochodnych platyny oraz z mutacją gBRCA w okresie obserwacji przeżycia trwającym 75 miesięcy. W nadciśnieniu tętniczym 3/4 stopnia mediana czasu od przyjęcia pierwszej dawki do wystąpienia nadciśnienia tętniczego wynosiła 50 dni (zakres: od 1 do 589 dni), a mediana czasu jej trwania wynosiła 12 dni (zakres: od 1 do 61 dni). Nadciśnienie tętnicze skutecznie leczono produktami hipotensyjnymi.

Przeciwwskazany w ciąży; dane u ciężarnych są bardzo ograniczone lub brak ich zupełnie, nie prowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej na zwierzętach, jednak z mechanizmu działania wynika spodziewane działanie toksyczne na zarodek lub płód, w tym teratogenne lub letalne. Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia ani być w ciąży w chwili jego rozpoczęcia; przed rozpoczęciem terapii konieczny test ciążowy. Wymagana wysoce skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy niraparyb i jego metabolity przenikają do mleka kobiecego; karmienie piersią przeciwwskazane w trakcie leczenia oraz przez 1 miesiąc po ostatniej dawce. Płodność: brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność; w badaniach na szczurach i psach obserwowano odwracalne hamowanie spermatogenezy.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe osłabienie, zmęczenie, zawroty głowy lub problemy z koncentracją – w takim przypadku zalecana ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym wykrywany w osoczu po 30 minutach, ze średnim stężeniem maksymalnym (Cmax) 508–875 ng/ml osiąganym w ciągu 3–5 godzin od podania. Po wielokrotnym podaniu dawek 30–400 mg raz na dobę obserwuje się 2–3-krotną kumulację. Ekspozycja ogólnoustrojowa (Cmax i AUC) zwiększa się proporcjonalnie do dawki w zakresie 30–400 mg; biodostępność bezwzględna wynosi około 73%, co wskazuje na minimalny efekt pierwszego przejścia. Zmienność osobniczą biodostępności oszacowano współczynnikiem zmienności CV 33,8%. Wpływ pokarmu: dla postaci kapsułek pokarm wysokotłuszczowy nie zmienia istotnie farmakokinetyki w dawce 300 mg (Cmax zmniejszone o 22%, AUCinf zwiększone o 10% względem podania na czczo); dla postaci tabletek pokarm wysokotłuszczowy zwiększał Cmax o 11%, a AUCinf o 28% w porównaniu z podaniem na czczo. Postacie tabletek i kapsułek są biorównoważne. Dystrybucja: wiąże się w umiarkowanym stopniu (83%) z białkami osocza, głównie z albuminą. Pozorna objętość dystrybucji (Vd/F) wynosi 1206 l (przy masie ciała 70 kg), co wskazuje na rozległą dystrybucję tkankową. Metabolizm: metabolizowany głównie przez karboksyloesterazy (CE) do głównego nieaktywnego metabolitu M1. Głównymi metabolitami krążącymi są M1 (powstający po glukuronidacji) oraz M10. In vitro: indukuje CYP1A2. Jest substratem P-gp i BCRP, jednak z uwagi na wysoką przenikalność i biodostępność ryzyko klinicznie istotnych interakcji z inhibitorami tych transporterów jest małe. In vitro hamuje P-gp, BCRP, MATE1/2K oraz transporter kationów organicznych 1 (OCT1). Eliminacja: średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t½) wynosi 44–54 godziny (około 2 dni). Pozorny całkowity klirens (CL/F) wynosi 15,9 l/godzinę. Wydalany głównie z żółcią i moczem. Po podaniu dawki znakowanej 14C w ciągu 21 dni odzyskano średnio 86,2% dawki (71–91%): w moczu 47,5%, w stolcu 38,8%. W zbiórce 6-dniowej w moczu odzyskano 40% dawki (głównie w postaci metabolitów), a w stolcu 31,6% dawki, głównie w postaci niezmienionej. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentek z łagodnymi (klirens kreatyniny 60–90 ml/min) lub umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) zaburzeniami występuje nieznaczne zmniejszenie klirensu, niewymagające dostosowania dawki. Brak danych u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz hemodializowanych z powodu schyłkowej niewydolności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: łagodne zaburzenia nie wpływają na klirens. Przy umiarkowanych zaburzeniach AUCinf była 1,56-krotnie większa niż u osób z prawidłową czynnością wątroby po dawce 300 mg – zaleca się dostosowanie dawki. Umiarkowane zaburzenia nie wpływały na Cmax ani na wiązanie z białkami. Farmakokinetyki nie oceniano przy ciężkiej niewydolności wątroby. Pozostałe czynniki: zwiększenie masy ciała zwiększa objętość dystrybucji, lecz nie wpływa na klirens ani ekspozycję całkowitą. Wiek (26–91 lat) nie wpływa znacząco na klirens ani objętość dystrybucji. Dane dotyczące wpływu rasy są niewystarczające. U dzieci i młodzieży badanie fazy 1 (SCOOP) obejmujące 44 pacjentów z nawrotowymi lub opornymi guzami litymi zakończono przedwcześnie, a uzyskane dane były niewystarczające do scharakteryzowania ekspozycji w tej grupie.