Zoledronic Acid Actavis

nᵃ

i

• Zapobieganie powikłaniom kostnym (złamania pateolⁿₐogiczne, złamania kompresyjne kręgów, ₘ napromienianie lub operacje kości, lub hiperkaloceˡmi wywołana chorobą nowotworową) u dorosłych pacjentów z zaawansowanym prowcese nowotworowym z zajęciem kości.

z o

• Leczenie hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (ang. tumor-induced p hypercalcaemia–TIH) u dorosłych pacjentów.

gᵒ

nᵉ

Produkt leczniczy Zoledronic acid Actavis musi być przepisywany i podawany pacjentom wyłącznie przez lekarzy mających doświadczaeżnie w dożylnym podawaniu leków z grupy bisfosfonianów.

Pacjenci, którym podano produkwt leczniczy Zoledronic acid Actavis powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą dla pacjenta.

z

Dawkowanie bᵉ

Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym

y z zajęciem kości wzodeszłym

c Dorośli i pacjenci p wieku

i Zalecana dawkan w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami z z przerzutami do kości to 4 mg kwasu zoledronowego co 3 do 4 tygodni.

eᶜ

Pacjenci plowinni także otrzymywać doustną suplementację preparatami wapnia w ilości 500 mg/dobę oraz witaminą D w ilości 400 j.m./dobę.

kᵗ

Poddeᵘjmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania powikłaniom koostnym, należy uwzględnić, że początek działania leku występuje po 2-3 miesiącach.

Pʳ

Leczenie TIH

Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku

Zalecana dawka w leczeniu hiperkalcemii (stężenie wapnia w surowicy z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami ≥12 mg/dl lub ≥3 mmol/l) to jednorazowa dawka 4 mg kwasu zoledronowego.

Zaburzenie czynności nerek

TIH:

Zastosowanie produktu leczniczego Zoledronic acid Actavis u pacjentów z TIH oraz z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek można rozważyć wyłącznie po dokonaniu oceny ryzyka względem u korzyści z leczenia. W badaniach klinicznych wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie oᵗ kreatyniny w surowicy przekraczało 400 mikromol/l lub 4,5 mg/dl. Nie ma konieczności modyfikacji

ʳ dawkowania u pacjentów z TIH, u których stężenie kreatyniny w surowicy jest mniejsze niż oᵇ 400 mikromol/l lub 4,5 mg/dl (patrz punkt 4.4).

nowotworowym dᵒ Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem z zajęciem kości: e i Rozpoczynając terapię produktem leczniczym Zoledronic acid Actavis u pacjentów zne szpiczakiem mnogim lub z przerzutami guzów litych do kości, należy oznaczyć stężenie kreatyneiny w surowicy oraz klirens kreatyniny (CLcr). Klirens kreatyniny oblicza się na podstawie stężeniza kreatyniny c w surowicy przy pomocy wzoru Cockcroft-Gaulta. Produkt leczniczy Zoledronzic acid Actavis nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem uˢ

terapii, rozumianymi w tej populacji jako wartość CLcr <30 ml/min. W badaniach klinicznych p z produktem leczniczym Zoledronic acid Actavis wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy przekraczało 265 mikromol/l lub 3 mg/dl.

dᵒ

U pacjentów z przerzutami do kości i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek nᵃ

przed rozpoczęciem terapii, definiowanymi w tej populacji na podstawie wartości CLcr od 30 do 60 ml/min, zaleca się następujące dawkowanie produktu leaczniczego Zoledronic acid Actavis i (patrz także punkt 4.4):

eⁿ

Klirens kreatyniny przed leczeniem (ml/min)	oˡZalecana dawka produktu leczniczego w Zoledronic acid Actavis*
>60 z	4,0 mg kwasu zoledronowego
o 50–60 p	3,5 mg* kwasu zoledronowego
40–49	3,3 mg* kwasu zoledronowego
30–39 docelowowartoście gacjentom	3,0 mg* kwasu zoledronowego
* Dawki obliczano przyjmując, że e	AUC wynoszą 0,66 (mg•h/l) (CLCr=75 ml/min).
Uważa się, że podanie mniejszych dawek p n	z zaburzeniami czynności nerek pozwoli

osiągnąć takie same wartości AUC, jak u pacjentów z klirensem kreatyniny 75 ml/min.

aż

Po wprowadzeniu produktu leczwniczego Zoledronic acid Actavis, przed podaniem każdej następnej dawki należy oznaczać stężenie kreatyniny w surowicy, a leczenie należy przerwać, jeśli czynność z nerek ulegnie pogorszeniu. W badaniach klinicznych pogorszenie czynności nerek definiowano w następujący sposób: bᵉ

• Dla pacjentów zy prawidłowym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (<1,4 pa mcjge/ndtló lwuzb <124 mikromol/l), wzrost o 0,5 mg/dl lub 44 mikromol/l;

c

• Dla 1,4mg/dli z podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (> n lub >124 mikromol/l), wzrost o 1 mg/dl lub 88 mikromol/l.

z stcężenie

W badaniaceh klinicznych wznawiano podawanie produktu leczniczego Zoledronic acid Actavis tylko l wtedy, gdy kreatyniny powróciło do zakresu wartości wyjściowej ±10% (patrz punkt 4.4).

t Leczenie produktem leczniczym Zoledronic acid Actavis należy wznowić, podając taką samą dawkę, u poᵏdawano w chwili przerwania terapii.

jaką

Dozᵈₑieci i młodzież

r Ni określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od P

1 roku do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Podanie dożylne.

Produkt leczniczy Zoledronic acid Actavis 4 mg/5 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, następnie rozcieńczony w 100 ml (patrz punkt 6.6), należy podawać w pojedynczej infuzji dożylnej trwającej nie krócej niż 15 minut.

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, zaleca się stosowanie u zmniejszonych dawek kwasu zoledronowego (patrz punkt „Dawkowanie” powyżej i punkt 4.4). oᵗ r Sposób przygotowania zmniejszonych dawek produktu leczniczego Zoledronic acid Actavis

oᵇ Pobrać odpowiednią objętość koncentratu, zgodnie z ustalonym dawkowaniem:

• 4,4 ml dla dawki 3,5 mg dᵒ
• 4,1 ml dla dawki 3,3 mg
• 3,8 ml dla dawki 3,0 mg. e i n Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punekwt 6aj.6ąc. e Pjobrany koncentrat należy następnie rozcieńczyć w 100 ml jałowego roztworu 0,9% doż wy/lvne Nzj,aCtrl lub w 5% w/v c roztworze glukozy. Dawka leku musi być podana w jednorazowej infuzji z nie krócej niż 15 minut.

uᵢˢₛ

Nie wolno mieszać koncentratu produktu leczniczego Zoledronic acid Actav z roztworami do infuzji ooddᵖzielną zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z dodatkiem d mleczanu i należy go podawać jako pojedynczą dawkę dożylną prze linię infuzyjną.

aᶻ

n Przed i po podaniu produktu leczniczego Zoledronic acid Actavis pacjenci muszą być odpowiednio nawodnieni. a i

• Nadwrażliwość na substancję czynną, na innew bisfosfoniany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. z
• Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

pᵒ

Ogólne

n Przed podaniem produktu leczniczego Zoledronic acid Actavis pacjenci muszą zostać zbadani, aby upewnić się, że są odpowiednio naawżodnieni.

uw

Należy unikać przewodnieniaz pacjentów z ryzykiem wystąpienia niewydolności krążenia.

Po rozpoczęciu leczenia pbroᵉduktem leczniczym Zoledronic acid Actavis należy dokładnie monitorować badane sytandardowo w hiperkalcemii parametry metaboliczne, takie jak: stężenie wap hniipao, m foasgfonreazneómwii, iz magnezu w surowicy. W przypadku wystąpienia hipokalcemii, hipofosfatemii c lub i może być konieczne wprowadzenie krótkotrwałej terapii uzupełniającej.

Pacjenci z ta nkieiclehcnzaocnjąen htiópwerkalcemią mają z reguły w pewnym stopniu zaburzoną czynność nerek, z dlatego u p należy rozważyć dokładne monitorowanie czynności nerek.

c e l W leczeniu osteoporozy i choroby kości (choroba Pageta) dostępne są inne produkty lecznicze, które t zawierają jako substancję czynną kwas zoledronowy. Pacjenci leczeni produktem leczniczym k u acid Actavis nie powinni jednocześnie otrzymywać takich produktów leczniczych ani ⁱZⁿoⁿlʸeᶜdʰro bniiscfosfonianów, ponieważ łączne skutki działania tych leków nie są znane.

oᵈ

PʳNiewydolność nerek

Stan pacjentów z TIH i objawami pogorszenia czynności nerek należy odpowiednio ocenić, decydując, czy oczekiwana korzyść wynikająca z podawania produktu leczniczego

Zoledronic acid Actavis przewyższa możliwe ryzyko.

Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobieżenia powikłaniom kostnym, należy pamiętać, że początek efektu leczniczego występuje po 2–3 miesiącach.

Stosowanie kwasu zoledronowego zgodnie ze wskazaniami w punkcie 4.1 i 4.2 związane jest z doniesieniami o występowaniu zaburzeń czynności nerek. Do czynników, które mogą zwiększać u t ryzyko pogorszenia czynności nerek należą: odwodnienie, zaburzenie czynności nerek przed o rozpoczęciem leczenia, podawanie wielu cykli kwasu zoledronowego i innych bisfosfonianów oraz bʳ zastosowanie innych produktów leczniczych o toksycznym działaniu na nerki. Pogorszenie czynności o nerek jest rzadsze, chociaż możliwe po podaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg w czasie 15 minut. Donoszono o pogorszeniu czynności nerek do niewydolności nerek i konieczności dᵒ przeprowadzenia dializ u pacjentów po dawce początkowej lub pojedynczej 4 mg kwasu zoledronowego. Także, chociaż rzadziej, u niektórych pacjentów otrzymu kjoąsctyncyhm d,ł mugoożterewale kwas i zoledronowy w zalecanych dawkach, w celu zapobiegania powikłaniom n wystąpić zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. e z cᵢ

Przed podaniem każdej kolejnej dawki produktu leczniczego Zoledronic acid Azctavis należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy. Rozpoczynając terapię u pacjentów z pr nzeerrezkutam do kości oraz uˢ

łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek zaleca się podanie mniejszych dawek kwasu zoledronowego. U pacjentów z oznakami pogorszenia czynności podczas leczenia, oᵖ

produkt leczniczy Zoledronic acid Actavis należy odstawić. Terapię powinno się wznowić jedynie d wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy powróci do wartości wyjściowych z 10% odchyleniem.

a Leczenie produktem leczniczym Zoledronic acid Actavis należy wznowić, podając taką samą dawkę, n jaką stosowano przed przerwaniem leczenia.

zoledronowego, na a

Ze względu na potencjalny wpływ kwasu nⁱ czynność nerek, brak szczegółowych danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa jego stoesowania u pacjentów z istniejącą ciężką l niewydolnością nerek (w badaniach klinicznych okreśoloną jako stężenie kreatyniny w surowicy ≥400 mikromol/l lub ≥4,5 mg/dl dla pacjentów ne zre TkIwH iₗᵢ ≥ᵣₑ2ₙ6ₛ5 mikromol/l lub ≥3 mg/dl dla pacjentów z nowotworami i przerzutami do kości) oraz tylkozograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością (k kreatyniny <30 ml/min), nie zaleca się pᵒ

stosowania produktu leczniczego Zoledronic acid Actavis u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

gᵒ

Niewydolność wątroby

specjalnycnh ezaleceń

Z uwagi na ograniczone dane kliniczżne w grupie pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, nie można podać dla tej grupy pacjentów.

wᵃ

Martwica

z Martwica kości szczęki

Występowanie martwicyb koᵉści szczęki (ONJ, ang. osteonecrosis of the jaw) u pacjentów otrzymujących kwas zyoledronowy zgłaszano niezbyt często w badaniach klinicznych. Dane z okresu po wprowadzeniu przodcuyktu do obrotu oraz z literatury fachowej wskazują na większą częstość c występowania maritwi kości szczęki w zależności od rodzaju nowotworu złośliwego (zaawansowany rak piersi, szpicznakwmnogi). W jednym z badań stwierdzono częstsze przypadki martwicy kości z szczęki u pacjentó ze szpiczakiem w porównaniu z innymi rodzajami nowotworów (patrz punkt 5.1).

ć eᶜ

otwartymilzmianami

Należy opóźni rozpoczęcie leczenia lub nowego kursu terapii u pacjentów z niewygojonymi, w obrębie tkanek miękkich jamy ustnej, z wyjątkiem sytuacji, które wymagają kᵗ

pomocy lekarskiej. U pacjentów ze współistniejącymi czynnikami ryzyka, przed nroazdtypᵘcohcmzęicaisetmowleejczenia bifosfonianami zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i oodrpzoywścieidniego zachowawczego leczenia stomatologicznego oraz indywidualnej oceny stosunku ko do ryzyka.

Pʳ

Dokonując oceny indywidualnego ryzyka wystąpienia ONJ należy wziąć pod uwagę następujące czynniki:

• siła działania bisfosfonianu (większe ryzyko występuje po podaniu leków o dużej sile działania), droga podania (większe ryzyko występuje w przypadku podania pozajelitowego) i dawka skumulowana bifosfonianu
• rozpoznanie raka, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, koagulopatia, zakażenia), palenie tytoniu u
• leczenie skojarzone: chemioterapia, inhibitory angiogenezy (patrz punkt 4.5), radioterapia oᵗ głowy i szyi, leczenie kortykosteroidami r
• choroby zębów w przeszłości, nieodpowiednia higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, oᵇ inwazyjne zabiegi stomatologiczne (np. ekstrakcję zębów) i źle dopasowane protezy zębowe.

dᵒ

Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należytego dbania o higienę jamy ustnej, przechodzenia rutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszeelkich objawów i w obrębie jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, lub brak gojenia się owrzodzenia albo obecność wydzieliny podczas leczenia produktem leczniczym Zoledronic acide Aⁿctavis. W trakcie leczenia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać jedynie po staranznym rozważeniu i c unikać ich przeprowadzania w terminie bliskim do podania leku. Jeśli podczasz terapii bisfosfonianami wystąpi martwica kości szczęki, przeprowadzenie zabiegów z za wkryemsuag cahjiąrcuyrgcshii szczękowej może przyczynić się do nasilenia tego stanu. W przypadku pacjentów przeprowadzenia pᵘ

zabiegów stomatologicznych nie istnieją dane, które potwierdziłyby, że przerwanie leczenia bisfosfonianem zmniejsza ryzyko wystąpienia martwicy kości szczęki.

dᵒ

a Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki powinien zostać ustalony n w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym posiadającym doświadczenie w leczeniu martwicy kości szczęaki. Należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia kwasem zoledronowym, aż do ustąpienniⁱᵃ tego stanu oraz zminimalizować czynniki ryzyka martwicy kości szczęki, o ile jest to możeliwe.

oˡ

Martwica innych miejsc anatomicznych w

Podczas stosowania bisfosfonianów notowano mazrtwiwiceę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, stosowanie głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możl czynniki ryzyka martwicy kości przewodu pᵒ

słuchowego zewnętrznego obejmują steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Moożliwość wystąpienia martwicy kości przewodu g słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których e występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenie ucha.

n ż Ponadto, odnotowano sporadycznea przypadki martwicy kości w innych miejscach, w tym w biodrze i kości udowej, zgłaszane główniwe u dorosłych pacjentów z rakiem leczonych kwasem zoledronowym.

z Ból mięśniowo-szkieletowy

Doświadczenie po wprowbaebdózelniu produktu leczniczego do obrotu wykazało ciężki i sporadycznie powodujący niesprawność kości, stawów i (lub) mięśni u pacjentów leczonych kwasem y zoledronowym podawzanym zgodnie ze wskazaniami w punkcie 4.1 i 4.2. Jednakże takie doniesienia c nie były częste. Czas pojawienia się objawów może być różny, od jednego dnia do kilku miesięcy i po rozpoczęciu lnecazwenroiat.yU większości pacjentów objawy te ustępują po zakończeniu leczenia. Część z pacjentów miała n objawów po powtórnym rozpoczęciu leczenia kwasem zoledronowym lub c innym bisfoesłfaomniaannieam.

l t z kości udowej

Nietuypᵏoweprzypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących Zbigsłfaosszfaonnoiany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub koróᵈtkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej, r od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym, aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu P

złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny.

Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra u lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się oᵗ z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości

ʳ udowej.

oᵇ

Hipokalcemia

dᵒ U pacjentów leczonych kwasem zoledronowym zgłaszano występowanie hipokalcemii. Wtórnie do przypadków ciężkiej hipokalcemii zgłaszano występowanie arytmii serca i neurologiczneych zdarzeń niepożądanych (w tym drgawek, niedoczulicy i tężyczki). Zgłaszano przypadki ciężkiejⁱ hipokalcemii wymagające hospitalizacji. W niektórych przypadkach hipokalcemia może zagrażaće żⁿyciu pacjenta (patrz punkt 4.8). Zaleca się ostrożność podczas stosowania kwasu zoledronowegoz z produktami c leczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipokalcemię, ponieważ mogą ozne mieć synergiczne działanie skutkujące ciężką hipokalcemią (patrz punkt 4.5). Przed rozpoczęciem leczenia kwasem uˢ

zoledronowym należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i skorygować istniejącą hipokalcemię. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią suplementację wapniem i witaminą D.

ᵖ dᵒ

Substancje pomocnicze

Sód

nᵃ

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. a

ⁱ

W badaniach klinicznych, w których kwas zoledronwowᵒy, stosowany zgodnie ze wskazaniami w punktach 4.1 i 4.2, podawany był równocześnie z powszechnie stosowanymi lekami

ᶻ przeciwnowotworowymi, diuretykami, antybiotykami i lekami przeciwbólowymi, nie stwierdzono pᵒ

klinicznie istotnych interakcji. Kwas zoledronowy wiąże się w niewielkim stopniu z białkami osocza i nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 in vitro (patrz punkt 5.2), ale nie gᵒ

przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji.

n Zaleca się zachowanie ostrożności w ₖpᵤrᵉzypadku podawania bisfosfonianów z antybiotykami z grupy aminoglikozydów, kalcytoniną luba pżętlowymi lekami moczopędnymi, ponieważ łącznie mogą one wywoływać efekt addycyjny, ww wyni czego mniejsze stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się przez okres dłuższy niż wymagany (patrz punkt 4.4)..

z e Wskazana jest ostrożnośćb wnncyzmasiie równoczesnego stosowania produktu leczniczego

Zoledronic acid Actavis z i potencjalnie nefrotoksycznymi produktami leczniczymi. Należy y również zwrócić uwazgę na możliwość powstania hipomagnezemii podczas leczenia.

c i U pacjentów ze n szpiczakiem mnogim ryzyko pogorszenia czynności nerek może zwiększać się wtedy, z gdy produkt leczniczy Zoledronic acid Actavis podaje się w skojarzeniu z talidomidem.

eᶜ

Zaleca się lzachowanie ostrożności, gdy podaje się kwas zoledronowy z produktami t antyangiogennymi, ponieważ obserwowano zwiększenie częstości występowania martwicy kości uᵏu pacjentów leczonych jednocześnie tymi lekami.

szcdzęki

Pʳ

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u kobiet w ciąży.

Badania nad wpływem kwasu zoledronowego na płodność zwierząt wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Zoledronic acid Actavis nie należy stosować w okresie ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić unikanie zajścia w ciążę.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kwas zoledronowy jest wydzielany do mleka. Produkt leczniczy u t Zoledronic acid Actavis jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet karmiących piersią (patrz o punkt 4.3). r oᵇ Płodność

Kwas zoledronowy badano na szczurach w poszukiwaniu możliwych działań niepożądanych ₛᵤ dᵒ na płodność rodziców i pokolenia F1. Obserwowano nasilenie farmakologicznych działań kwa zoledronowego, co przypisywano hamującemu wpływowi na metabolizm wapnia w kośeciach, i powodującemu hipokalcemię okołoporodową, skutek grupy bisfosfonianów, trudne pnorody i wcześniejsze zakończenie badania. Wyniki te wykluczyły możliwość definitywnegeo określenia wpływu kwasu zoledronowego na płodność ludzi. z c z 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania masz nyan uˢ

Działania niepożądane, takie jak zawroty głowy i senność mogą wpływać zdolność prowadzenia oᵖ

pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego stosując produkt leczniczy Zoledronic acid Actavis, należy d zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

nᵃ

a Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania nⁱ

W ciągu trzech dni po podaniu kwasu zoledronowego, stoesᵢowanego zgodnie ze wskazaniami l w punkcie 4.1 i 4.2, często zgłaszano występowanie ₖ reᵢoₗaₖkᵤcj ostrej fazy, z takimi objawami jak ból kości, gorączka, uczucie zmęczenia, bóle stawów, bwóle mięśni, dreszcze i zapalenie stawów z obrzękiem; objawy te zazwyczaj ustępują w ciągzu dni (patrz opis wybranych działań niepożądanych).

pᵒ

Do ważnych zidentyfikowanych działań niepożądanych kwasu zoledronowego stosowanego gᵒ

w zarejestrowanych wskazaniach należą: zaburzenia czynności nerek, martwica kości szczęki, reakcja tycheziałań ostrej fazy, hipokalcemia, migotanie przedsionków, anafilaksja, choroba śródmiąższowa płuc.

n Częstość występowania każdego z ż d przedstawiono w Tabeli 1.

a epożądanych

Tabelaryczne zestawienie działawń ni

Następujące działania niepożądane, wymienione w Tabeli 1, zebrano w badaniach klinicznych oraz na z podstawie zgłoszeń spontanicznych, podczas stosowania kwasu zoledronowego w dawce 4 mg, głównie długookresowo. be y Tabela 1 z cₙₑ

i Działania niepożnąda zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania, najczęściej z₀₎,

występujące podano jako pierwsze. Zastosowano następującą skalę: Bardzo często (≥1/10), często c (≥1/100 doe <1/1 niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo l rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

t

Zabᵏrzenia krwi i układu chłonnegou u
	Często:	Niedokrwistość
oᵈ	Niezbyt często:	Trombocytopenia, leukopenia
	Rzadko:	Pancytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego
	Niezbyt często:	Reakcja nadwrażliwości
	Rzadko:	Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia psychiczne
	Niezbyt często:	Niepokój, zaburzenia snu

Pʳ

	Rzadko:	Splątanie
Zaburzenia układu nerwowego
	Często:	Ból głowy
	Niezbyt często: Bardzo rzadko:	Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, niedoczulica, przeczulica, drżenie, senność u Drgawki, niedoczulica i tężyczka (wtórne do oᵗ hipokalcemii) r
Zaburzenia oka		oᵇ
	Często:	Zapalenie spojówek
	Niezbyt często:	Niewyraźne widzenie, zapalenie twardówki dᵒ i zapalenie oczodołu
	Rzadko: Bardzo rzadko:	Zapalenie błony naczyniowej okea i Zapalenie nadtwardówki
Zaburzenia serca		Nadciśnienie, niedociśnienieenigotanie, m
	Niezbyt często:	zᵢₑ c przedsionków, niedociśzien objawiające sięn Bmdlykaedia,u aryamaacią sercowąo radenirm l b zt piś uˢ
	Rzadko:	serca (wtórna do p hipokalcemii) o
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia d
	Niezbyt często: Rzadko:	Duszność, kaszel, skurcz oskrzeli Choroba nᵃdmiąższowa płuc śró
Zaburzenia żołądka i jelit		a
	Często:	Nudniości, wymioty, zmniejszony apetyt
	Niezbyt często:	Bienunka, zaparcie, bóle brzucha, niestrawność,g e zapalenie jamy ustnej, suchość błony śluzowejl oᵃᵐʸ ustnejj
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej w
	Niezbyt często: oᶻ p	Świąd, wysypka (w tym wysypka rumieniowata i grudkowata), wzmożona potliwość
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej o
	Często: g e	Bóle kości, bóle mięśni, bóle stawów, uogólniony ból
	Niezbyt często: n	Skurcze mięśni, martwica kości szczęki
	Bardzo rzadko:ażwzeb	Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów) i innych miejsc anatomicznych, w tym kości udowej i biodra
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
	Czyzbo:tNiest yę	Zaburzenie czynności nerek
onólneg ⁱ z	z często: c Rzadko:	Ostra niewydolność nerek, krwiomocz, białkomocz Nabyty zespół Fanconiego
Zaburzenica	i stany w miejscu podania
e l kᵗ	Często:	Gorączka, objawy grypopodobne (w tym zmęczenie, dreszcze, złe samopoczucie i zaczerwienienie)
u d o	Niezbyt często:	Osłabienie, obrzęki obwodowe, reakcje w miejscu podania (w tym ból, podrażnienie, obrzmienie, stwardnienie), bóle w klatce piersiowej, zwiększenie masy ciała, reakcja anafilaktyczna/wstrząs anafilaktyczny, pokrzywka
	Rzadko:	Zapalenie stawów i obrzęk stawów jako objaw reakcji ostrej fazy

Pʳ

Badania diagnostyczne
	Bardzo często:	Hipofosfatemia
	Często:	Zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi, hipokalcemia
	Niezbyt często:	Hipomagnezemia, hipokaliemia u
	Rzadko:	Hiperkaliemia, hipernatremia oᵗ

ʳ Opis wybranych działań niepożądanych

oᵇ Zaburzenia czynności nerek

Stosowanie kwasu zoledronowego, zgodnie ze wskazaniami w punkcie 4.1 i 4.2, było związane dᵒ ze zgłoszeniami występowania zaburzeń czynności nerek. W zbiorczej analizie danych bezpieczeństwa z badań rejestracyjnych kwasu zoledronowego dotyczących zapobieganeia zdarzeniom związanym z układem kostnym u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową oⁱbejmującą kości, częstość występowania zaburzeń czynności nerek, zdarzeń podejrzewanych oe zⁿwiązek z z kwasem zoledronowym (działań niepożądanych) była następująca: szpiczak mnogi (3,2%), rak c prostaty (3,1%), rak piersi (4,3%), guzy płuc i inne guzy lite (3,2%). Do czynnzików mogących zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek należy odwodnienie, współistniejące zaburzenia uˢ

czynności nerek, wielokrotne cykle leczenia kwasem zoledronowym lub innymi bisfosfonianami, jak również jednoczesne stosowanie nefrotoksycznych produktów leczniczych lub krótszego czasu infuzji ᵖ niż obecnie zalecany. U pacjentów, którzy przyjęli początkową dawkdę lᵒub pojedynczą dawkę wynoszącą 4 mg kwasu zoledronowego, zgłaszano pogorszenie czynności nerek, progresję do niewydolności nerek lub do dializowania (patrz punkt 4.4).

nᵃ

a Martwica kości szczęki

Zgłaszano przypadki martwicy kości (szczęki i żuchwy), przⁱede wszystkim u pacjentów z eⁿ

rozpoznaniem raka, leczonych produktami leczniczymi hamującymi resorpcję kości, takimi jak kwas l zoledronowy (patrz punkt 4.4). Wielu z tych pacjentów otrzymywało także chemioterapię oraz kortykosteroidy i stwierdzono u nich oznaki miejscowwᵒego zakażenia, w tym zapalenia szpiku. Większość tych doniesień dotyczy pacjentów z rozpoznaniem raka, po ekstrakcji zębów lub innych

ᶻ zabiegach stomatologicznych.

pᵒ

Migotanie przedsionków o

W jednym randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu trwającym 3 lata oceniano ᵍ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwasu zoledronowego w dawce 5 mg podawanego raz na nᵉ

rok i porównywano go z placebo w ż leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej (PMO), całkowita częstość występowania migotania przedsionków wyniosła 2,5% (96 spośród 3 862) i 1,9% (75 spośród 3 852) u pacjentów otrzymujących odpwowᵃiednio kwas zoledronowy i placebo. Częstość ciężkich działań niepożądanych w postaci migotania przedsionków wyniosła 1,3% (51 spośród 3 862) i 0,6% (22 spośród 3 852) u pacjentóᶻw otrzymujących odpowiednio kwas zoledronowy i placebo. Dysproporcji obserwowabneᵉj w tym badaniu nie stwierdzano w innych badaniach z kwasem zoledronowym, także wy badaniach z kwasem zoledronowym w dawce 4 mg podawanym co 3-4 tygodnie pacjezntom onkologicznym. Mechanizm odpowiedzialny za zwiększoną częstość c występowania migotania przedsionków w tym jednym badaniu klinicznym nie jest znany.

nⁱ

z Reakcja ostrej fazy

To działaniee ᶜ niepożądane polega na występowaniu zespołu objawów, takich jak gorączka, bóle l mięśni, ból głowy, bóle kończyn, nudności, wymioty, biegunka, bóle stawów i zapalenie stawów z obrzękiem. Czas wystąpienia reakcji ostrej fazy wynosi ≤3 dni po podaniu kwasu zoledronowego

ᵗ ʷ infuᵏzji (zgodnie ze wskazaniami w punkcie 4.1 i 4.2), a reakcję tę określa się również terminem ᵒᵇʲᵃᵘʷʸ „grypopodobne” lub objawy „po podaniu dawki”.

oᵈ

Nietypowe złamania kości udowej

Pʳ

W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano następujące działania (rzadko):

nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane leków należących do klasy bisfosfonianów).

Działania niepożądane leku związane z hipokalcemią

Hipokalcemia jest ważnym zidentyfikowanym ryzykiem związanym ze stosowaniem kwasu zoledronowego w zatwierdzonych wskazaniach. Przegląd przypadków zgłaszanych podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu, dostarczył wystarczających dowodów na istnienie związku między leczeniem kwasem zoledronowym, zgłaszanymi zdarzeniami hipokalcemii a wtórnym rozwojem arytmii serca. Ponadto, zebrano dowody na istnienie związku między u hipokalcemią a wtórnymi zdarzeniami neurologicznymi zgłaszanymi w tych przypadkach, w tym oᵗ drgawkami, niedoczulicą i tężyczką (patrz punkt 4.4). r oᵇ Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań dᵒ niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgełaszać i wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. eⁿ z c 4.9 Przedawkowanie z zoledronowegosₑₛₜ

Doświadczenie kliniczne z ostrym przedawkowaniem kwasu j ograniczone.

pᵘ

Zgłaszano niezamierzone podanie dawek wynoszących do 48 mg kwasu zoledronowego. Należy o dokładnie monitorować pacjentów, którzy otrzymali dawki większe niż zalecane (patrz punkt 4.2), d ponieważ obserwowano zaburzenia czynności nerek (w tym niewydolność nerek) oraz nieprawidłowe a stężenia elektrolitów w surowicy (w tym wapnia, fosforu i magnezu). W przypadku hipokalcemii n należy podać glukonian wapnia w infuzji, zależnie od wskazań klinicznych.

a i

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE eⁿ oˡ

5.1 Farmakodynamika

p M05BA08.

gᵒ

Kwas zoledronowy należy do klasy bisfosfonianów i działa głównie na tkankę kostną. Jest on inhibitorem resorpcji kości przez osteoklasty.

bisfosfonianównᵉ

Selektywne działanie aż na tkankę kostną wynika z ich dużego powinowactwa do zmineralizowanej kości, ale w dokładny mechanizm prowadzący do zaburzenia aktywności osteoklastów pozostaje nadal niewyjaśniony. W długookresowych badaniach na zwierzętach z wykazano, że kwas zoledronowy hamuje resorpcję kości nie wpływając negatywnie na tworzenie, mineralizację oraz właścibwᵉości mechaniczne tkanki kostnej.

przeciwnowotworowey, które

Poza silnym działanizem hamującym resorpcję kości, kwas zoledronowy ma także liczne właściwości dockości.

mogą wpływać na jego ogólną skuteczność w leczeniu przerzutów i nowotkwoosrtonwegyoc,hnpowodując W badaniach przedklinicznych wykazano następujące właściwości:

z

• in vivo: hamowanie resorpcji kości przez osteoklasty, co zmienia mikrośrodowisko szpiku c

e zmniejszenie podatności szpiku na wzrost komórek nowotworowych,

l antyangiogenne i działanie przeciwbólowe dztiałanie

• vitro: hamowanie proliferacji osteoblastów, bezpośrednie działanie cytostatyczne uᵏⁱⁱⁿ proapoptotyczne dotyczące komórek nowotworowych, synergizm działania cytostatycznego Wynikzi innymi lekami przeciwnowotworowymi, działanie przeciwadhezyjne i przeciwinwazyjne.

oᵈ

badań klinicznych w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym

Pʳ

procesem nowotworowym z zajęciem kości

W pierwszym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby, porównywano kwas zoledronowy w dawce 4 mg z placebo w zapobieganiu powikłaniom kostnym (ang. skeletal related events–SRE) u pacjentów z rakiem prostaty. Kwas zoledronowy w dawce 4 mg znacząco zmniejszał ilość pacjentów, u których wystąpił co najmniej jeden epizod SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad 5 miesięcy i zmniejszał ilość powikłań kostnych w ciągu roku na jednego pacjenta (ang. skeletal morbidity rate–SMR). Analiza przypadków wielokrotnych wykazała zmniejszenie o 36% ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu z placebo. Pacjenci otrzymujący kwas zoledronowy w dawce 4 mg donosili o mniejszym wzroście bólu u w porównaniu z otrzymującymi placebo. Różnica osiągnęła istotność statystyczną w 3, 9, 21 i oᵗ 24 miesiącu. U mniejszej liczby pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg

ʳ wystąpiły patologiczne złamania. Wyniki leczenia były słabiej wyrażone u pacjentów z uszkodzeniami oᵇ blastycznymi. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 2.

o d W drugim badaniu obejmującym guzy lite inne niż rak sutka lub prostaty, kwas zoledronowy w dawce 4 mg istotnie zmniejszał liczbę pacjentów z SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpieneia pierwszego i incydentu SRE o ponad 2 miesiące i zmniejszał SMR. Analiza przypadków wielokrotnnych wykazała 30,7% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoleedronowy w dawce 4 mg w porównaniu z placebo. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 3. z c₎

z Tabela 2: Wyniki skuteczności (pacjenci z rakiem prostaty leczeni hormonalnie uˢ

	Wszystkie SRE (+TIH)		p Złamania* dᵒ		Radioterapia kości
	kwas zoledronowy 4 mg	Placebo	kwas a zoledronowy n mg	Placebo	kwas zoledronowy 4 mg	Placebo
N	214	208	⁴a i 214	208	214	208
Procent pacjentów z SRE (%)	38	49	n¹⁷ e l	25	26	33
Wartość p	0,028 o		0,052		0,119
Mediana czasu do SRE (dni)	488	321 w oᶻ	NR	NR	NR	640
Wartość p	0,009 p		0,020		0,055
SMR	0,77	1,47 o	0,20	0,45	0,42	0,89
Wartość p			0,023		0,060
Zmniejszenie ryzyka wielokrotnego wystąpienia SRE** (%)	36 ⁰eᵍ⁵,⁰⁰ n,₀₀₂ ż a	-	NA	NA	NA	NA
Wartość p	0 w		NA		NA

• Obejmuje złamania kręgów i inne

** Obejmuje wszystkie pozwikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania bᵉ

NR Nie osiągnięto

NA Nie dotyczy y

z c Tabela 3: Wyniki iskuteczności (guzy lite inne niż rak sutka lub prostaty) n z

c e l	Wszystkie SRE (+TIH)		Złamania*		Radioterapia kości
t uᵏ d	kwas zoledronowy 4 mg	Placebo	kwas zoledronowy 4 mg	Placebo	kwas zoledronowy 4 mg	Placebo
N o	257	250	257	250	257	250
r RE pacjentów z PPredtea%aWocionnć)Mar (śtS	39	48	16	22	29	34
p	0,039		0,064		0,173
czasu do SRE (dni)	236	155	NR	NR	424	307
Wartość p	0,009		0,020		0,079
SMR	1,74	2,71	0,39	0,63	1,24	1,89
Wartość p	0,012		0,066		0,099
Zmniejszenie ryzyka wystąpienia licznych przypadków** (%)	30,7	-	NA	NA	NA	NA u
Wartość p	0,003		NA		NA oᵗ

• Obejmuje złamania kręgów i inne

ʳ

** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia oᵇ każdego przypadku w czasie badania

NR Nie osiągnięto

dᵒ NA Nie dotyczy

e W trzecim randomizowanym badaniu fazy III, prowadzonym metodą podwójnie ślepejⁱ próby, w którym porównywano kwas zoledronowy w dawce 4 mg z pamidronianem w dawcee 9ⁿ0 mg co 3 do z 4 tygodni u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub rakiem sutka, u których wystąpiło co najmniej c jedno uszkodzenie kości. Wyniki wskazują, że kwas zoledronowy w dawce 4 mzg wykazywał skuteczność porównywalną z pamidronianem (Pam) w dawce 90 mg w zapobieganiu SRE. Analiza uˢ

przypadków wielokrotnych wykazała 16% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu do pacjentów otrzymujących

ᵖ pamidronian. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 4. dᵒ

Tabela 4: Wyniki skuteczności (pacjenci z rakiem sutka i szpiczakiem mnogim) nᵃ

	Wszystkie SRE (+TIH)		a Złamania* ⁱ eⁿ		Radioterapia kości
	kwas zoledronowy 4 mg	Pam 90 mg	l kwas zoledronowy wᵒ 4 mg	Pam 90 mg	kwas zoledronowy 4 mg	Pam 90 mg
N	561	555 ᶻ	561	555	561	555
Procent pacjentów z SRE (%)	48	5pᵒ2 o	37	39	19	24
Wartość p	0,198		0,653		0,037
Mediana czasu do SRE (dni)	376 n	eᵍ 356	NR	714	NR	NR
Wartość p	0ż151, a		0,672		0,026
SMR	¹,w⁰⁴	1,39	0,53	0,60	0,47	0,71
Wartość p	0,084		0,614		0,015
Zmniejszenie ryzyka wystąpienia licznych przypadków** (%)	z 16 bᵉ	-	NA	NA	NA	NA
y Wartość p z	0,030		NA		NA

• Obejmuje złacmania kręgów i inne

** Obejmujen wⁱszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia każdegoz przypadku w czasie badania

NR Nie osiągnięto

eᶜ

NA Nie l dotyczy

ᵗ Kwas zoledronowy w dawce 4 mg był również badany w podwójnie ślepym, randomizowanym

ᵏ badaniu kontrolowanym placebo, z udziałem 228 pacjentek z udokumentowanymi przerzutami raka ᵘ piersi do kości, w celu oceny wpływu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg na wskaźnik częstości oᵈ

występowania powikłań kostnych, obliczanych jako całkowita liczba powikłań kostnych (z wyjątkiem Pʳ

hiperkalcemii oraz po uwzględnieniu wcześniejszych złamań) podzielona przez całkowity okres ryzyka. Pacjentki otrzymywały kwas zoledronowy w dawce 4 mg lub placebo co cztery tygodnie przez jeden rok. Dokonano równomiernego przydziału pacjentek do grupy kwasu zoledronowego lub do grupy placebo.

Częstość występowania powikłań kostnych (liczba powikłań/osoborok) wyniosła 0,628 dla kwasu zoledronowego i 1,096 dla placebo. Odsetek pacjentek z co najmniej jednym powikłaniem kostnym (z wyjątkiem hiperkalcemii) wyniósł 29,8% w grupie kwasu zoledronowego i 49,6% w grupie placebo (p=0,003). Mediana czasu do wystąpienia pierwszego powikłania kostnego nie została osiągnięta pod koniec badania w ramieniu kwasu zoledronowego i była istotnie wydłużona w porównaniu do placebo u (p=0,007). W analizie wieloczynnikowej kwas zoledronowy w dawce 4 mg zmniejszał ryzyko oᵗ powikłań kostnych o 41% w porównaniu do placebo (współczynnik ryzyka = 0,59, p=0,019). r oᵇ W grupie kwasu zoledronowego obserwowano statystycznie istotną poprawę nasilenia bólu (ocenianego przy użyciu skali pomiaru bólu Brief Pain Inventory, BPI) po 4 tygodniach oraz dᵒ w każdym kolejnym punkcie czasowym badania, w porównaniu z placebo (Rycina 1). Wynik punktowy oceny bólu w grupie kwasu zoledronowego utrzymywał się poniżej wartości weyjściowych, i a zmniejszeniu nasilenia bólu towarzyszyła tendencja obniżenia wyniku punktowego dotyczącego zużycia leków przeciwbólowych. eⁿ zci c Rycina 1. Średnie zmiany w wyniku punktowym w skali BPI względem wazrtoś początkowych. Statystycznie istotne różnice zaznaczono (*p<0,05) dla porównania międszy grupami terapii (4 mg kwasu zoledronowego w porównaniu do placebo) pᵘ

Placebo

dᵒ

Kwas zoledronowy

nᵃ

a ⁱ

eⁿ

Średnia zmiana w wyniku BPI względem wartości wyjściowych l

wᵒ

ᶻ pᵒ

gᵒ

nᵉ

ż a Czwas badania (tygodnie)

z Badanie CZOL446EUS122/SWOG

ₐ

bᵉ

Głównym celem tego badani obserwacyjnego było oszacowanie skumulowanej częstości y występowania martwicy kości szczęki po upływie 3 lat u pacjentów z rakiem i przerzutami do kości z przyjmujących kwacs zoledronowy. Terapię inhibitorem resorpcji kości, inne rodzaje terapii i przeciwnowotwonrowej oraz opiekę stomatologiczną prowadzono zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w celu zapewnzienia jak najlepszej opieki zdrowotnej (opiekę akademicką i środowiskową).

c Początkowe badanie stomatologiczne było zalecane, jednak nie było ono obowiązkowe.

3491epacjentów

l kwalifikujących się do oceny potwierdzono 87 przypadków rozpoznania kᵗ

kości szczęki. Szacowany skumulowany odsetek potwierdzonych przypadków martwicy mWaśrrtuówdicy szczęki po upływie 3 lat wyniósł 2,8% (95% CI: 2,3–3,5%) łącznie. Odsetek po 1. roku wyniósł kości

0o,8ᵈ%, a po 2. roku – 2,0%. Odsetek potwierdzonych przypadków martwicy kości szczęki po 3 latach był najwyższy wśród pacjentów ze szpiczakiem (4,3%), a najniższy wśród pacjentek z rakiem piersi

Pʳ

(2,4%). Liczba potwierdzonych przypadków choroby była w sposób statystycznie istotny większa wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim (p=0,03) niż wśród pozostałych pacjentów z nowotworami złośliwymi łącznie.

Wyniki badań klinicznych w leczeniu TIH

Badania kliniczne kwasu zoledronowego w hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (TIH) wykazały, że wpływa on na zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy i obniżenie wydalania wapnia przez nerki. W badaniach I fazy dotyczących doboru dawki u pacjentów z łagodną do umiarkowanej hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH), stwierdzono, że dawki skuteczne mieściły się w przybliżeniu w zakresie 1,2 do 2,5 mg. u t o W celu porównania skuteczności kwasu zoledronowego w dawce 4 mg z pamidronianem w dawce r 90 mg, połączono, poddając zaplanowanej analizie wyniki dwóch, podstawowych, wieloośrodkowych oᵇ badań u pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH). Skorygowane względem albumin stężenie wapnia w surowicy powracało szybciej do wartości prawidłowych w 4. dniu c lehczenia dᵒ

kwasem zoledronowym i w dawce 8 mg i w 7. dniu leczenia kwasem zoledronowym w dawka 4 mg i 8 mg. Obserwowano następujący odsetek odpowiedzi: e i

Tabela 5: Odsetek całkowitych odpowiedzi uzyskanych w poszczególnych dniach e leⁿczenia, w połączonych badaniach dotyczących TIH z c z

	Dzień 4.	Dzień 7. s	Dzień 10.
Kwas zoledronowy 4 mg (N=86)	45,3% (p=0,104)	82,6% (p=0,005)* pᵘ	88,4% (p=0,002)*
Kwas zoledronowy 8 mg (N=90)	55,6% (p=0,021)*	83,3% (p=0,010)*	86,7% (p=0,015)*
Pamidronian 90 mg (N=99)	33,3%	dᵒ	69,7%
*wartości p - porównanie z pamidronianem 63,6%a

n Mediana czasu potrzebnego do uzyskania prawidłowego stężenia wapnia w surowicy (normokalcemii) a wynosiła 4 dni. Mediana czasu do ponownego zwiększenia stᵢęₑżenia wapnia w surowicy nⁱ

z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami (≥2,9 mmol/l) wynosiła 30 do 40 dni w grupie eᵢ

pacjentów leczonych kwasem zoledronowym i 17 dni wl grup otrzymującej pamidronian w dawce 90 mg (wartości p: 0,001 dla dawki 4 mg i 0,0 d0a7w dklaam dioawk 8 mg kwasu zoledronowego). Nie było statystycznie istotnej różnicy między dwoma w kwasu zoledronowego.

o W badaniach klinicznych, kwas zoledronowy w daᶻwce 8 mg podano ponownie 69 pacjentom, u p których doszło do ponownego zwiększenia stężenia wapnia lub którzy byli niewrażliwi na początkowe o leczenie (kwas zoledronowy w dawce 4 mg, 8 mg lub pamidronian w dawce 90 mg). Wskaźnik g odpowiedzi u tych pacjentów wynosił ok. 52%. Wyżej wymienieni pacjenci otrzymywali przy e ponownym podaniu kwasu zoledrononwego tylko dawkę 8 mg, dlatego brak jest danych pozwalających na dokonanie porównania z dawką 4 mₕ g.

aż

w W badaniach klinicznych wykonanyc u pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH) ogólny profil bezpieczzeństwa stosowania (rodzaj i ciężkość działań niepożądanych) wśród wszystkich trzech leczonych grup (kwas zoledronowy w dawce 4 mg i 8 mg oraz pamidronian w bᵉ

dawce 90 mg) był podobny.

y Dzieci i młodzież z

c Wyniki badania kliinicznego w leczeniu ciężkiej wrodzonej łamliwości kości u dzieci i młodzieży w noledronowego

wieku od 1 do 17 lat

z Działanie kwcasu z po podaniu dożylnym w leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od

1 do 17 lat)e z ciężką wrodzoną łamliwością kości (typu I, III i IV) porównano z działaniem l pamidronianu po podaniu dożylnym w jednym międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomkiᵗzowanym, otwartym badaniu z udziałem odpowiednio 74 i 76 pacjentów w każdej z grup u Okres leczenia w tym badaniu wynosił 12 miesięcy i był poprzedzony 4 do t⁹er tyapgeoudtnyicozwnyymch o. kresem kwalifikacji, podczas którego badani przyjmowali witaminę D i wapń odawano pieᵈrwiastkowy przez co najmniej 2 tygodnie. W badaniu klinicznym dzieciom w wieku od 1 do <3 lat Pʳpo 0,025 mg kwasu zoledronowego na kg mc. (maksymalnie do 0,35 mg na pojedynczą dawkę), co 3 miesiące. Pacjenci w wieku od 3 do 17 lat otrzymywali 0,05 mg kwasu zoledronowego na kg mc. (maksymalnie do 0,83 mg na pojedynczą dawkę), co 3 miesiące. Fazę rozszerzoną badania przeprowadzono w celu oceny długotrwałego bezpieczeństwa ogólnego i bezpieczeństwa dla nerek po podaniu kwasu zoledronowego raz w roku lub dwa razy w roku przez dalsze 12 miesięcy dzieciom, które ukończyły 12-miesięczne leczenie kwasem zoledronowym lub pamidronianem w badaniu głównym.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była procentowa zmiana względem wartości wyjściowych w gęstości mineralnej kości kręgosłupa lędźwiowego (BMD) po 12 miesiącach leczenia. u t Szacunkowe wyniki badania nad BMD były podobne, ale badanie nie było wystarczająco dobrze o zaprojektowane, aby wykazać przewagę skuteczności kwasu zoledronowego. W szczególn Dozśicaił,a nniiea bʳ było oczywistych dowodów na skuteczność w przypadku wystąpienia złamania lub bólu.

o niepożądane obejmujące złamania kości długich kończyn dolnych zgłaszano u około 24% (kość udowa) i 14% (kość piszczelowa) pacjentów leczonych kwasem zoledronowym w st woszugnlkęduu dooₐ 12% i d 5% pacjentów z ciężką wrodzoną łamliwością kości leczonych pamidronianem, bez n typ choroby i związek przyczynowy, ale liczba złamań była porównywalna u pacjentów leczeonych i kwasem zoledronowym i pamidronianem: 43% (32/74) w stosunku do 41% (31/76). Interpretację ryzyka wystąpienia złamania utrudnia fakt, że u pacjentów z ciężką wrodzoną łamliewⁿością kości złamania występują często, stanowiąc część procesu chorobowego. z c z Rodzaj działań niepożądanych obserwowany u tej grupy pacjentów był podosbnₑyₘ do działań niepożądanych obserwowanych wcześniej u dorosłych z zaawansowanym raki kości pᵘ

(patrz punkt 4.8). Działania niepożądane przedstawione w Tabeli 6 pogrupowano według częstości o występowania. Zastosowano następującą skalę: bardzo często (≥1/10)d, często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

nᵃ

a Tabela 6: Działania niepożądane zaobserwowane u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości¹ nⁱ

Zaburzenia układu nerwowego		e l
	Często:	oBól głowy
Zaburzenia serca	wᵢ
	Często: z ₑⱼ	Tachykardia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piepᵒwrsio		śródpiersia
	Często: o	Nieżyt nosa i gardła
Zaburzenia żołądka i jelit g
	Bardzo często: e	Wymioty, nudności
	Często: n	Ból brzucha
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej aż
	Często: w	Bóle kości, bóle stawów, bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
	Bardzo często:z	Gorączka, zmęczenie
	Częstoe: b	Reakcje ostrej fazy, ból
Badania diagnostyczne
	ᴮᵃʳᵈᶻᵒ często: zₑ	Hipokalcemia
	Czʸsto:ę c	Hipofosfatemia

¹Działania niepożąidan występujące z częstością <5% oceniono pod względem medycznym n i wykazano, że te przypadki są zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa stosowania kwasu z zoledronowego zgodnie ze wskazanimi w punkcie 4.1 i 4.2 (patrz punkt 4.8).

eᶜ

l U dzieci i młodzieży z ciężką wrodzoną łamliwością kości kwas zoledronowy wydaje się wiązać t wyraźniejszym ryzykiem wystąpienia reakcji ostrej fazy, hipokalcemii i niewyjaśnionej tachykardii, ʷ pouróᵏwnaniu do pamidronianu, ale ta różnica zmniejszała się po podaniu kolejnych wlewów.

ᶻ oᵈ

rEuropejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu P leczniczego zawierającego kwas zoledronowy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową i zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

W grupie 64 pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości, stosowano kwas zoledronowy w dawkach 2, 4, 8 i 16 mg w pojedynczej lub wielokrotnej 5-minutowej i 15-minutowej infuzji, uzyskując niezależnie od podanej dawki leku następujące dane farmakokinetyczne.

u t Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego, stężenie kwasu zoledronowego w osoczu gwałtownie o zwiększa się, osiągając stężenie maksymalne pod koniec infuzji. Następnie obserwuje się szybkie r zmniejszenie stężenia leku do <10% wartości maksymalnej po 4 godzinach i <1% wartości oᵇ maksymalnej po 24 godzinach. Następnie przez długi okres, do drugiej infuzji kwasu zoledronowego w 28 dniu, obserwowano bardzo małe stężenia, nie przekraczające 0,1% wartości maksymalnej.

dᵒ Eliminacja kwasu zoledronowego z organizmu po podaniu dożylnym odbywa się trójfazeowₙᵢoₐ:

w formie szybkiego, dwufazowego usuwania leku z krążenia ogólnego z okresem półntrwⁱ a t₁/₂α wynoszącym 0,24 godziny i t₁/₂β 1,87 godziny, po którym następuje długa faza elimeinacji z okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji t₁/₂γ wynoszącym 146 godzin. Nie stwierdzzono kumulacji c kwasu zoledronowego w osoczu po wielokrotnym podaniu co 28 dni. Kwas zozlećdronowy nie jest metabolizowany i wydala się przez nerki w formie niezmienionej. W ciągu psierwszych 24 godzin,

39 ± 16% podanej dawki leku pojawia się w moczu, podczas gdy pozostała częś wiąże się przede pᵘ

wszystkim z tkanką kostną.

dᵒ

Z kości lek uwalnia się bardzo powoli do krążenia ogólnego i jest wydalany przez nerki. Całkowity a klirens leku wynosi 5,04 ± 2,5 l/godz. i jest niezależny od dawki, płci, wieku, rasy i masy ciała.

n Przedłużenie czasu infuzji z 5 minut do 15 minut spowodowało zmniejszenie stężenia kwasu zoledronowego pod koniec infuzji o 30%, ale nie miało wpływau na powierzchnię pola pod krzywą w układzie stężenie w osoczu względem czas. nⁱ bisfosfonianów, zmiennośće

Tak jak w przypadku innych oˡ międzyosobnicza parametrów farmakokinetycznych kwasu zoledronowego była duwża.

kwasuzoledronowego

ₐₛ

Brak jest danych farmakokinetycznych dla z w grupach pacjentów z pᵒ

hiperkalcemią lub z niewydolnością wątroby. Kw zoledronowy nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 in vitro i nie uloega metabolizmowi. W badaniach na zwierzętach mniej g niż 3% podanej dawki leku wydalało się z kałem, co wskazuje, że wątroba nie odgrywa istotnej roli w farmakokinetyce kwasu zoledronowego.

nᵉ

Klirens nerkowy kwasu zoledronoawżego był skorelowany z klirensem kreatyniny. Klirens nerkowy stanowi 75 ± 33% klirensu kreawtyniny, którego średnia wartość u 64 badanych pacjentów z rakiem wynosiła 84 ± 29 ml/min (w z zakresie od 22 do 143 ml/min). Analiza populacyjna wykazała, że u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 20 ml/min (ciężkie zaburzenie czynności nerek) lub 50 ml/min (umiarkowaneb zᵉaburzenie czynności nerek), przewidywany klirens kwasu zoledronowego powinien wynosić odpyowiednio 37% i 72% klirensu u pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 84 ml/min. U pacjenztóₑw z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) dostępne są c tylko ograniczonei dan farmakokinetyczne.

n z W badaniu in vitro kwas zoledronowy wykazywał słabe powinowactwo do elementów morfotycznych c krwi ludzkieej, przy średnim stosunku stężeń krew/ osocze wynoszącym 0,59 w zakresie stężeń od 30 lᵢᵤ

ng/ml do 5000 ng/ml. Wiązanie z białkami osocza jest małe, a niezwiązana frakcja waha się od 60% przy stężen kwasu zoledronowego 2 ng/ml do 77% przy stężeniu 2000 ng/ml.

kᵗ

Szdczᵘególne populacje pacjentów

Dozieci i młodzież

PʳOgraniczone dane farmakokinetyczne u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości wskazują, że farmakokinetyka kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 3 do 17 lat jest podobna jak u pacjentów dorosłych po podaniu podobnej dawki w mg/ kg mc. Wiek, masa ciała, płeć i klirens kreatyniny wydają się nie mieć wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na kwas zoledronowy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ostra

Największa pojedyncza dawka leku podawana dożylnie, która nie powodowała śmierci, wynosiła

10 mg/ kg mc. u myszy i 0,6 mg/ kg mc. u szczurów.

u t Toksyczność długo- i krótkookresowa po podaniu wielokrotnym o Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom i dożylnie psom w dawkach do 0,02 mg/ kg mcr. 2–3 na dobę przez 4 tygodnie, był dobrze tolerowany. Podskórne podawanie kwasu zoledronowego oᵇ szczurom w dawce 0,001 mg/ kg mc./dobę oraz dożylne psom w dawce 0,005 mg/ kg mc. co dni, w okresie czasu do 52 tygodni, było również dobrze tolerowane.

dᵒ Najczęściej obserwowanym działaniem po podaniu wielokrotnym było zwiększenie pierewotnej i warstwy gąbczastej przynasad kości długich u zwierząt w okresie wzrostu, w niemal n wszystkich badanych dawkach. Zjawisko to jest wynikiem farmakologicznego działania związkeu polegającego na zahamowaniu procesu resorpcji kości. z c z W badaniach długookresowych, z wielokrotnym podawaniem pozajelitowyms u zwierząt, margines w bezpieczeństwa w odniesieniu do wpływu na nerki był wąski. Jednakże skumulowane wyniki badania pᵘ

największych dawek niepowodujących działań niepożądanych (ang. No adverse event level - NOAEL) przy po podaniu jednorazowym (1,6 mg/ kg mc.) i po podaniu wielokrotnym, czasie do jednego miesiąca dᵒ

(0,06-0,6 mg/ kg mc./dobę), nie wskazywały na działanie na nerki dawkach równych lub a przekraczających największą proponowaną dawkę terapeutyczną u ludzi. W badaniach narażenia n długotrwałego w dawkach z przedziału największej proponowanej dawki terapeutycznej dla ludzi kwas zoledronowy działał toksycznie na inne narządy, w tyma na przewód pokarmowy, wątrobę, i śledzionę i płuca oraz w miejscu dożylnego podania.

eⁿ

l Toksyczny wpływ na reprodukcję o

Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczuromw w dawkach ≥0,2 mg/ kg mc., wykazywał działanie teratogenne. Chociaż nie obserw dzoiwałaannoie dzziałania teratogennego lub toksycznego na płód u królików, jednak stwierdzano toksyczne u matek. U szczurów, po podaniu najniższej pᵒ

badanej dawki (0,01 mg/ kg mc.) obserwowano dystocję.

gᵒ

Mutagenność i rakotwórczość

e Przeprowadzone testy na mutagenność rakotwórczość nie wykazały mutagennego ani rakotwórczego nⁱ

działania kwasu zoledronowego. ż

wᵃ

6.1 Substancje pomocnicze

z

y Mannitol z

c Sodu cytrynian

i Woda do wstrzynkiwań

z c

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

l t celu uniknięcia potencjalnych niezgodności, produktu leczniczego Zoledronic acid Actavis, k ᵂ mgu/5 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, koncentrat należy rozcieńczyć 0,9% w/v r⁴oztworem chlorku sodu lub 5% w/v roztworem glukozy.

oᵈₑ

Ni mieszać tego produktu leczniczego Zoledronic acid Actavis z roztworami do infuzji

Pʳ

zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu i należy go podawać jako osobny roztwór dożylny, przez oddzielną linię infuzyjną.

6.3 Okres ważności

3 lata.

Po rozcieńczeniu: Chemiczna i fizyczna trwałość produktu leczniczego jest wykazana przez

24 godziny w temperaturze 2°C - 8°C i temperaturze 25°C po rozcieńczeniu w 100 ml 0,9% w/v roztworu chlorku sodu lub 100 ml 5% w/v glukozy. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór u do infuzji należy natychmiast zużyć po rozcieńczeniu. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie natychmiaostᵗ zużyty, odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik,

ʳ a roztwór jest trwały nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C - 8°C. Następnie, przed podaniem oᵇ schłodzony roztwór musi osiągnąć temperaturę pokojową.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

e Warunki przechowywania produktu leczniczego Zoledronic acid Actavis po rozcizeńczeniu, patrz c punkt 6.3. z uˢ

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

oᵖₑₘ

5 ml koncentratu w plastikowej fiolce wykonanej z przezroczystego, bezbarwnego polimeru d olefinowego z korkiem z gumy bromobutylowej pokrytym fluoropolimer i aluminiowym kapslem z usuwalnym fragmentem.

nᵃ

Opakowania: 1, 4 lub 10 fiolek. a i n Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować sięe w obrocie.

ᵢₐ

oˡ

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przed podaniem 5,0 ml koncentratu stanowiącego zawartość jednej fiolki lub odpowiednia ilość koncentratu pobrana z fiolki musi być rozcioeńczona w 100 ml roztworu niezawierającego jonów g wapnia (0,9% w/v roztwór chlorku sodu lub 5% w/v roztwór glukozy).

nᵉ

Dodatkowe informacje dotyczące postępowania z produktem leczniczym Zoledronic acid Actavis, w tym wskazówki dotyczące przygotaożwania zmniejszonych dawek podano w punkcie 4.2.

w Podczas przygotowywania infuzji należy przestrzegać zasad aseptyki. Produkt przeznaczony z wyłącznie do jednorazowegeo użytku.

wyłącznieb

Należy używać przezroczystych roztworów, bez wytrąconych cząstek i zabarwienia.

y z ₘ

c Zaleca się pracowniko służby zdrowia niewrzucanie niewykorzystanych resztek produktu leczniczego Zolendⁱronic acid Actavis do kanalizacji.

z c Wszelkie neiewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymli przepisami.

kᵗ

7. Podmiot odpowiedzialny

Pʳ

Actavis Group PTC ehf.

Dalshraun 1

220 Hafnarfjörður

Islandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/12/759/001

EU/1/12/759/002 u EU/1/12/759/003 oᵗ r TU oᵇ 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBRO I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

dᵒ Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 kwiecień 2012 e Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 09 grudnia 2016 ⁱ eⁿ

z c 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTzU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO uˢ

p MM/RRRR

dᵒ