Kwas zoledronowy

Aminobisfosfonian zawierający azot; działa głównie na kości, hamując zależną od osteoklastów resorpcję kości. Silny inhibitor resorpcji kości. Selektywność wobec tkanki kostnej wynika z dużego powinowactwa bisfosfonianów do zmineralizowanej kości, przy czym dokładny mechanizm prowadzący do zahamowania aktywności osteoklastów pozostaje nadal niewyjaśniony. Molekularny cel: syntaza pirofosforanu farnezylu jest głównym miejscem wiązania kwasu zoledronowego w osteoklastach. Długi czas działania przypisuje się wysokiemu powinowactwu do miejsca aktywnego syntazy pirofosforanu farnezylu (FPP) oraz silnemu powinowactwu do minerałów kości. W długookresowych badaniach na zwierzętach wykazano hamowanie resorpcji kości bez negatywnego wpływu na tworzenie, mineralizację oraz właściwości mechaniczne tkanki kostnej. Właściwości przeciwnowotworowe: poza silnym hamowaniem resorpcji kości substancja ma liczne właściwości przeciwnowotworowe, które mogą wpływać na skuteczność w leczeniu przerzutów do kości. W badaniach przedklinicznych: in vivo – hamowanie resorpcji kości przez osteoklasty, zmieniające mikrośrodowisko szpiku kostnego i zmniejszające jego podatność na wzrost komórek nowotworowych, działanie przeciwangiogenne oraz przeciwbólowe; in vitro – hamowanie proliferacji osteoblastów, bezpośrednie działanie cytostatyczne i proapoptotyczne wobec komórek nowotworowych, synergizm cytostatyczny z innymi lekami przeciwnowotworowymi oraz działanie przeciwadhezyjne i przeciwinwazyjne.

Osteoporoza: u kobiet po menopauzie oraz u dorosłych mężczyzn ze zwiększonym ryzykiem złamań kości, w tym po przebytym niskoenergetycznym złamaniu szyjki kości udowej. Osteoporoza związana z długotrwałą, ogólnoustrojową glikokortykosteroidoterapią – u kobiet po menopauzie oraz u dorosłych mężczyzn ze zwiększonym ryzykiem złamań. Choroba Pageta kości u dorosłych. W onkologii: zapobieganie powikłaniom kostnym (złamania patologiczne, złamania kompresyjne kręgów, konieczność napromieniania lub operacji kości, hiperkalcemia nowotworowa) u dorosłych z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości; leczenie hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową u dorosłych.

Podanie dożylne. Przed i po podaniu pacjenci muszą być odpowiednio nawodnieni. Jest to szczególnie ważne u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) oraz przyjmujących leki moczopędne. Przepisywanie i podawanie wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w dożylnym podawaniu leków z grupy bisfosfonianów. Osteoporoza: w leczeniu osteoporozy u kobiet po menopauzie, osteoporozy u mężczyzn oraz osteoporozy związanej z długotrwałą terapią glikokortykosteroidami stosowanymi ogólnoustrojowo – raz na rok pojedyncza infuzja dożylna 5 mg. W trakcie leczenia zalecane przyjmowanie odpowiednich dawek wapnia i witaminy D. Optymalny czas trwania leczenia bisfosfonianami nie został ustalony; konieczność dalszego leczenia należy oceniać indywidualnie, zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii. Po niedawnym niskoenergetycznym złamaniu szyjki kości udowej infuzję zaleca się po co najmniej 2 tygodniach od wygojenia złamania. W tej sytuacji przed pierwszą infuzją zalecana doustna lub domięśniowa dawka nasycająca witaminy D 50 000–125 000 j.m. Choroba Pageta: przepisywanie jedynie przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu choroby Pageta kości. Pojedyncza infuzja dożylna 5 mg. Zaleca się, by przynajmniej przez pierwszych 10 dni po podaniu dwa razy na dobę przyjmowano preparaty uzupełniające zawierające co najmniej 500 mg wapnia. Ponowne leczenie – dodatkowa infuzja dożylna 5 mg – po upływie roku lub dłużej od leczenia początkowego u pacjentów z nawrotem choroby. Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości (dorośli i osoby w podeszłym wieku): 4 mg co 3 do 4 tygodni. Dodatkowo doustna suplementacja wapnia 500 mg/dobę oraz witaminy D 400 j.m./dobę. Początek działania występuje po 2–3 miesiącach. Hiperkalcemia w przebiegu nowotworu (TIH): przy stężeniu wapnia w surowicy (z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami) ≥12,0 mg/dl lub ≥3,0 mmol/l – jednorazowa dawka 4 mg. Zaburzenia czynności nerek – TIH: stosowanie u pacjentów z TIH oraz z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek tylko po dokonaniu oceny ryzyka względem korzyści. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania, gdy stężenie kreatyniny w surowicy jest mniejsze niż 400 µmol/l lub 4,5 mg/dl. Zaburzenia czynności nerek – zapobieganie powikłaniom kostnym: u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub z przerzutami guzów litych do kości przed rozpoczęciem terapii należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy oraz klirens kreatyniny (CLcr). Klirens kreatyniny oblicza się wzorem Cockcroft-Gaulta. Przy prawidłowej czynności nerek (CLcr >60 mL/min) roztwór do infuzji 4 mg/100 mL może być podawany bezpośrednio, bez dalszych przygotowań. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (CLcr 30–60 mL/min) zaleca się dawki zmniejszone: CLcr 50–60 mL/min – 3,5 mg; 40–49 mL/min – 3,3 mg; 30–39 mL/min – 3,0 mg (docelowe AUC 0,66 mg•h/l przy CLcr = 75 mL/min). Przed każdą kolejną dawką oznaczać stężenie kreatyniny; leczenie przerwać, jeśli czynność nerek ulegnie pogorszeniu. Podawanie wznawiać dopiero po powrocie kreatyniny do zakresu wartości wyjściowej ±10%, w tej samej dawce, jaką podawano w chwili przerwania terapii. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku od 1 roku do 17 lat; brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania: infuzja przez wentylowany zestaw, ze stałą szybkością, trwająca nie krócej niż 15 minut. Przy prawidłowej czynności nerek (CLcr >60 mL/min) roztworu do infuzji 4 mg/100 mL nie wolno dodatkowo rozcieńczać. Dawki zmniejszone przygotowuje się przez odlanie wskazanej objętości roztworu i zastąpienie taką samą ilością jałowego roztworu chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) lub 5% roztworu glukozy. Koncentratu nie należy mieszać z roztworami zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu, i należy go podawać jako pojedynczą dawkę dożylną przez oddzielną linię infuzyjną.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne bisfosfoniany - hipokalcemia - ciężkie zaburzenia czynności nerek z klirensem kreatyniny <35 ml/min - ciąża - okres karmienia piersią Ostrożnie: - ryzyko niewydolności krążenia (unikać przewodnienia) - istniejące wcześniej zaburzenie czynności nerek, odwodnienie, podawanie wielu cykli oraz jednoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych zwiększające ryzyko pogorszenia czynności nerek - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (brak specjalnych zaleceń) - choroba Pageta kości z ryzykiem przemijającej, czasem objawowej hipokalcemii w pierwszych 10 dniach po infuzji - współistniejące czynniki ryzyka martwicy kości szczęki - łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek u pacjentów z przerzutami do kości - jednoczesne stosowanie z lekami powodującymi hipokalcemię (działanie synergiczne) - długotrwałe leczenie osteoporozy (ryzyko nietypowych złamań kości udowej) - niestabilny stan kliniczny z powodu ostrych schorzeń (zalecane odroczenie leczenia)

Nie prowadzono formalnych badań interakcji; w badaniach klinicznych, w których kwas zoledronowy podawano równocześnie z powszechnie stosowanymi lekami przeciwnowotworowymi, diuretykami, antybiotykami i lekami przeciwbólowymi, nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji. Farmakokinetyczny profil interakcji: nie podlega przemianom układowym i nie wpływa in vitro na aktywność enzymów cytochromu P450 u ludzi. Wiązanie z białkami osocza jest niewielkie (ok. 43–55%), dlatego wypieranie z połączeń białkowych innych silnie wiązanych leków jest mało prawdopodobne. Wpływ na czynność nerek i elektrolity: wydalany przez nerki – ostrożnie w skojarzeniu z lekami mogącymi istotnie wpływać na czynność nerek, np. aminoglikozydami lub diuretykami mogącymi powodować odwodnienie. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ekspozycja układowa na równocześnie stosowane leki wydalane przez nerki może się zwiększyć. Ostrożność wskazana także w czasie równoczesnego stosowania z innymi potencjalnie nefrotoksycznymi lekami. Ryzyko hipokalcemii: skojarzenie bisfosfonianów z aminoglikozydami, kalcytoniną lub pętlowymi lekami moczopędnymi może wywoływać efekt addycyjny, w wyniku którego mniejsze stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się dłużej niż wymagane. Ponadto należy zwracać uwagę na możliwość wystąpienia hipomagnezemii. Skojarzenia szczególne: u pacjentów ze szpiczakiem mnogim ryzyko pogorszenia czynności nerek może się zwiększać, gdy kwas zoledronowy podaje się w skojarzeniu z talidomidem. Ostrożnie z lekami przeciwangiogennymi – obserwowano zwiększenie częstości występowania martwicy kości szczęki u pacjentów leczonych jednocześnie tymi lekami.

Przeciwwskazany w ciąży; brak wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym wady rozwojowe; potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się unikanie zajścia w ciążę. Laktacja: przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią; nie wiadomo, czy kwas zoledronowy jest wydzielany do mleka. Płodność (dane ze szczurów): badano możliwe działania niepożądane na płodność rodziców i pokolenia F1; obserwowano nasilenie farmakologicznych działań kwasu zoledronowego, przypisywane hamującemu wpływowi na metabolizm wapnia w kościach, powodującemu hipokalcemię okołoporodową (skutek grupy bisfosfonianów), trudne porody i wcześniejsze zakończenie badania. Wyniki te wykluczyły definitywne określenie wpływu na płodność ludzi.

Wywoływane działania niepożądane, takie jak zawroty głowy i senność, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, dlatego wymaga to zachowania ostrożności podczas prowadzenia pojazdu i obsługiwania maszyn.

Po rozpoczęciu infuzji dożylnej stężenie w osoczu szybko zwiększa się, osiągając maksimum pod koniec infuzji, po czym następuje szybkie zmniejszenie stężenia. Wiązanie z białkami osocza jest niewielkie i niezależne od stężenia – około 43–55%. Eliminacja przebiega trójfazowo: szybkie, dwufazowe usuwanie z krążenia ogólnego z okresem półtrwania t½α 0,24 h i t½β 1,87 h, po którym następuje długa faza eliminacji z okresem półtrwania końcowym t½γ 146 h. Nie obserwowano kumulacji w osoczu po podaniu wielokrotnych dawek co 28 dni. Kwas zoledronowy nie jest metabolizowany i wydala się przez nerki w postaci niezmienionej. W ciągu pierwszych 24 h 39 ± 16% dawki pojawia się w moczu, a pozostała część wiąże się przede wszystkim z tkanką kostną. Wychwyt do kości wynika prawdopodobnie z podobieństwa strukturalnego do pirofosforanów. Z kości lek uwalnia się bardzo powoli do krążenia ogólnego i jest wydalany przez nerki. Całkowity klirens wynosi 5,04 ± 2,5 l/godz. i jest niezależny od dawki, płci, wieku, rasy i masy ciała. Wydłużenie czasu infuzji z 5 do 15 min zmniejsza stężenie pod koniec infuzji o 30%, bez wpływu na pole pod krzywą. Rola wątroby jest nieistotna: kwas zoledronowy nie ulega biotransformacji i nie hamuje in vitro aktywności ludzkich enzymów cytochromu P450; w badaniach na zwierzętach mniej niż 3% dawki wydalało się z kałem, co wskazuje, że wątroba nie odgrywa istotnej roli w farmakokinetyce. Brak danych farmakokinetycznych dla pacjentów z hiperkalcemią lub niewydolnością wątroby. Zaburzenia czynności nerek: klirens nerkowy korelował z klirensem kreatyniny i stanowił 75 ± 33% klirensu kreatyniny, którego średnia wartość wynosiła 84 ± 29 ml/min (zakres 22–143 ml/min). U pacjentów z klirensem kreatyniny 20 ml/min (ciężkie zaburzenie) lub 50 ml/min (umiarkowane zaburzenie) przewidywany klirens leku wynosił odpowiednio 37% i 72% klirensu przy klirensie kreatyniny 84 ml/min. Niewielkie zwiększenie AUC(0-24h) o około 30–40% obserwowane u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek oraz brak kumulacji po dawkach wielokrotnych sugerują, że modyfikacja dawkowania u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) i umiarkowanymi zaburzeniami do wartości klirensu 35 ml/min nie jest konieczna. Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <35 ml/min) jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko niewydolności nerek. Dzieci i młodzież: ograniczone dane u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości wskazują, że farmakokinetyka u dzieci w wieku 3–17 lat jest podobna jak u dorosłych po podaniu porównywalnej dawki w mg/kg mc.; wiek, masa ciała, płeć i klirens kreatyniny nie wpływają na ogólnoustrojową ekspozycję.