Zoledronic Acid Hospira

nᵃ

i ₐ

eⁿ

• Zapobieganie powikłaniom kostnym (złamania patologiczne, złamania kompresyjne kręgów, napromienianie lub operacje kości, lub hiperkaolcˡₛeₑmₘi wywołana chorobą nowotworową) u dorosłych pacjentów z zaawansowanym pwroce nowotworowym z zajęciem kości.

z o

• Leczenie hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (ang. tumor-induced p hypercalcaemia-TIH) u dorosłych pacjentów.

podawania

gᵒ

nᵉ

Zoledronic Acid Hospira m duosiż byylnćy pmrzepisywany i podawany pacjentom wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w aż podawaniu leków z grupy bisfosfonianów. Pacjenci, którym podano kwas zoledronowy powwinni otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą dla pacjenta. z

Dawkowanie bᵉ

y Zapobieganie powikłzaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym c z zajęciem kości

nipodeszłym

z Dorośli i osoby w wieku

eᶜ

l Zalecana dawka w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotkwᵗorowym z zajęciem kości wynosi 4 mg kwasu zoledronowego co 3 do 4 tygodni.

Poraadczjᵘenci powinni także otrzymywać doustną suplementację preparatami wapnia w ilości 500 mg/dobę

• witaminą D w ilości 400 j.m./dobę.

Pʳ

Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania powikłaniom kostnym należy uwzględnić, że początek działania terapeutycznego występuje po 2 - 3 miesiącach.

Leczenie TIH

Dorośli i osoby w podeszłym wieku

Zalecana dawka w leczeniu hiperkalcemii (stężenie wapnia w surowicy z uwzględnieniem wapnia u t związanego z albuminami ≥12,0 mg/dl lub 3,0 mmol/l) to jednorazowa dawka 4 mg kwasu o zoledronowego. r oᵇ Zaburzenie czynności nerek

dᵒ

TIH:

e i Zastosowanie kwasu zoledronowego u pacjentów z TIH oraz z ciężką niewydolnością nerek można rozważyć wyłącznie po dokonaniu oceny ryzyka względem korzyści z leczenia. W beaⁿdaniach klinicznych wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surozwicy wynosiło c > 400 μmol/l lub > 4,5 mg/dl. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania uz pacjentów z TIH, u których stężenie kreatyniny w surowicy jest < 400 μmol/l lub 4,5 mg/dl (pastrᶻ punkt 4.4).

pᵘ

Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości:

dᵒ

Rozpoczynając terapię kwasem zoledronowym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub z przerzutami nᵃ

guzów litych do kości, należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy oraz klirens kreatyniny a (CLcr). Klirens kreatyniny oblicza się na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy przy pomocy i wzoru Cockcroft-Gaulta. Kwas zoledronowy nie jes tter wapskiia,znraonzyum doia sntyomsoiwania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem e w tej populacji jako wartość CLcr < 30 ml/min. W badaniach klinicznych z kwasemo zˡoledronowym wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicwy wynosiło > 265 μmol/l lub 3,0 mg/dl.

oᶻ

U pacjentów z przerzutami do kości i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek p przed rozpoczęciem terapii, definiowanymi w tej populacji na podstawie wartości CLcr od 30 do 60 ml/min, zaleca się następujące dawkowanie kwasu zoledronowego (patrz także punkt 4.4):

gᵒ

e Klirens kreatyniny przed leczeniem n (ml/min)		Zalecana dawka				kwasu zoledronowego
> 60 aż		4,0	mg	kwasu		zoledronowego
50-60	w	3,5	mg*		kwasu		zoledronowego
40-49	z	3,3	mg*		kwasu		zoledronowego
30-39	bᵉ	3,0	mg*		kwasu		zoledronowego

• Dawki obliczano przyyjmując, że docelowe wartości AUC wynoszą 0,66 (mg•hr/l) (CLcr= z 75 ml/min).

c Uważa się, że podaᵢnie mniejszych dawek pacjentom z zaburzeniami czynności nerek pozwoli osiągnąć nⁱ

takie same wartośc AUC, jak u pacjentów z klirensem kreatyniny 75 ml/min.

z c Po rozpoczeęciu leczenia przed podaniem każdej następnej dawki kwasu zoledronowego należy l oznaczać stężenie kreatyniny w surowicy, a leczenie należy przerwać, jeśli czynność nerek ulegnie pogorskzeᵗniu. W badaniach klinicznych pogorszenie czynności nerek definiowano w następujący u sposób:

oᵈ

• Dla pacjentów z prawidłowym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia Pʳ (< 1,4 mg/dl lub < 124 µmol/l), wzrost o 0,5 mg/dl lub 44 µmol/l;

• Dla pacjentów z podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (> 1,4 mg/dl lub > 124 µmol/l), wzrost o 1,0 mg/dl lub 88 µmol/l.

W badaniach klinicznych wznawiano podawanie kwasu zoledronowego tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny powróciło do zakresu wartości wyjściowej ± 10% (patrz punkt 4.4). Leczenie kwasem zoledronowym należy wznowić podając taką samą dawkę, jaką podawano w chwili przerwania terapii. u Dzieci i młodzież oᵗ r Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kwasu zoledronowego u dzieci oᵇ w wieku 1 roku do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania.

dᵒ

Sposób podawania e nⁱ

Podanie dożylne. e z c Produkt leczniczy Zoledronic Acid Hospira koncentrat do sporządzania roztworzu do infuzji, następnie rozcieńczony w 100 ml (patrz punkt 6.6), należy podawać w pojedynczej infuszji dożylnej trwającej przynajmniej 15 minut.

ₙₑpᵣₑᵘₖ

o U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynnoścdi zaleca się stosowanie zmniejszonych dawek kwasu zoledronowego (patrz punkt „Dawkowanie” powyżej i punkt 4.4). leczniczego nᵃ

Sposób przygotowania zmniejszonych dawek produktu Zoledronic Acid Hospira

aml), zgodnie

mg/i5

Pobrać odpowiednią objętość odtworzonego roztworu (4 z ustalonym eⁿ

dawkowaniem:

• 4,4 ml dla dawki 3,5 mg oˡ
• 4,1 ml dla dawki 3,3 mg w z
• 3,8 ml dla dawki 3,0 mg pᵒ

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Pobrany

ₜᵤ

koncentrat należy rozcieńczyć w 100 ml jałowego roztworu 0,9% m/v chlorku sodu (patrz punkt 4.4) gᵒ

lub w 5% roztworze glukozy. Dawkę produk należy podać w jednorazowej infuzji dożylnej, trwającej nie krócej niż 15 minut. nᵉ

Nie należy mieszać odtworzonegoa rożₘzᵢtworu produktu leczniczego Zoledronic Acid Hospira z roztworami do infuzji zawierawjący wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z dodatkiem mleczanzu, i należy go podawać jako pojedynczą dawkę dożylną przez oddzielną linię infuzyjną. e b Należy utrzymywać odypowiedni stan nawodnienia pacjentów przed i po podaniu produktu leczniczego Zoledronic Acid Hospzira.

c nⁱ

z c

• Nadwraeżliwość na substancję czynną, na inne bisfosfoniany lub na którąkolwiek substancję l wymienioną w punkcie 6.1
• Kpoakmrmᵗocienniciezą piersią (patrz punkt 4.6) u 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania oᵈ

PʳOgólne

Pacjentów należy zbadać przed podaniem kwasu zoledronowego, aby upewnić się, że są odpowiednio nawodnieni.

Należy unikać przewodnienia u pacjentów z ryzykiem wystąpienia niewydolności krążenia.

Po rozpoczęciu leczenia kwasem zoledronowym należy dokładnie monitorować badane standardowo w hiperkalcemii parametry metaboliczne, takie jak: stężenie wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy. W przypadku wystąpienia hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezemii, może być konieczne wprowadzenie krótkotrwałej terapii uzupełniającej. Pacjenci z nieleczoną hiperkalcemią u mają z reguły w pewnym stopniu zaburzoną czynność nerek. Dlatego u takich pacjentów należy oᵗ rozważyć dokładne monitorowanie czynności nerek. r oᵇ Dostępne są inne produkty zawierające kwas zoledronowy jako substancję czynną w zarejestrowanych wskazaniach leczenia osteoporozy i choroby Pageta kości. Pacjenci leczeni produktem leczniczym dᵒ Zoledronic Acid Hospira nie powinni jednocześnie otrzymywać tych produktów lub jakichkolwiek innych bisfosfonianów, ponieważ łączne skutki działania tych leków nie są znane. e i

Niewydolność nerek eⁿ z c Stan pacjentów z TIH i objawami pogorszenia czynności nerek należy odpowiezdnio ocenić, decydując, czy oczekiwana korzyść wynikająca z podawania kwasu zoledronsowego przewyższa możliwe ryzyko.

pᵘ

Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobieżenia powikłaniom dᵒ

kostnym należy pamiętać, że początek efektu leczniczego występuje po 2-3 miesiącach.

nᵃ

Istnieją doniesienia o pogorszeniu czynności nerek po zastosowaniu kwasu zoledronowego. Do a czynników, które mogą zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek należą: odwodnienie, i zaburzenie czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, pnondnaywcahnie wielu cykli kwasu zoledronowego i innych bisfosfonianów oraz zastosowaneie i produktów leczniczych l o toksycznym działaniu na nerki. Ryzyko pogorszeniao czynności nerek jest mniejsze, chociaż nadal może ono wystąpić po podaniu kwasu zoledronowewgo w dawce 4 mg w czasie 15 minut. Donoszono o pogorszeniu funkcji nerek do niewydolności nerekz i konieczności przeprowadzenia dializ u pacjentów po dawce początkowej lub pojedynczej 4 mg kwasu zoledronowego. Także, chociaż rzadziej, pᵒ

u niektórych pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy długotrwale w zalecanych dawkach, w celu zapobiegania powikłaniom kostnym, może o wystąpić zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy.

ₛᵤ

paecᵍjentów

Przed podaniem każdej kolejnej dawki kwa zoledronowego należy oznaczyć stężenie kreatyniny n w surowicy. Rozpoczynając terapię u z przerzutami do kości oraz łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czyannżości nerek zaleca się podanie mniejszych dawek kwasu zoledronowego. U pacjentów z w oznakami pogorszenia czynności nerek podczas leczenia, kwas zoledronowy należy odstawić. Terapię powinno się wznowić jedynie wówczas, gdy stężenie z kreatyniny w surowicy powróci do wartości wyjściowych z 10% odchyleniem. Leczenie kwasem zoledronowym należy wzbnoᵉwić podając taką samą dawkę, jaką stosowano przed przerwaniem leczenia. y z c Ze względu na potencjalny wpływ kwasu zoledronowego, na czynność nerek, brak szczegółowych i danych klinicznynch dotyczących bezpieczeństwa jego stosowania u pacjentów z istniejącą ciężką z niewydolnością nerek (w badaniach klinicznych określoną, jako stężenie kreatyniny w surowicy c ≥ 400 μmole/l lub ≥ 4,5 mg/dl dla pacjentów z TIH, i ≥ 265 µmol/l lub ≥ 3,0 mg/dl dla pacjentów l z nowotworami i przerzutami do kości), oraz tylko ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), nie zaleca się kᵗ

kwasu zoledronowego u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

stodsoᵘwania

Noiuewwaygdiolność wątroby

Pʳ

Z na ograniczone dane kliniczne w grupie pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, nie można podać specjalnych zaleceń dla tej grupy pacjentów.

Martwica kości

Martwica kości szczęki

Występowanie martwicy kości szczęki (ONJ, ang. osteonecrosis of the jaw) u pacjentów u t otrzymujących produkt leczniczy Zoledronic Acid Hospira zgłaszano niezbyt często w badaniach o klinicznych. Dane z zakresu po wprowadzeniu do obrotu oraz z literatury fachowej wskazują na r większą częstość występowania martwicy kości szczęki w zależności od rodzaju nowotworu oᵇ złośliwego (zaawansowany rak piersi, szpiczak mnogi). W jednym z badań stwierdzono częstsze przypadki martwicy kości szczęki u pacjentów ze szpiczakiem w porównaniu z innym rodzajami dᵒ nowotworów (patrz punkt 5.1).

e i Należy opóźnić rozpoczęcie leczenia lub nowego kursu terapii u pacjentów z niewygonjonymi, otwartymi zmianami w obrębie tkanek miękkich jamy ustnej, z wyjątkie cmzy snyntuikaacmji,ie ktyózryek wa,y pmrzaegdają natychmiastowej pomocy lekarskiej. U pacjentów ze współistniejącymi z r c rozpoczęciem leczenia bifosfonianami zaleca się przeprowadzenie badania stomzatologicznego i odpowiedniego zachowawczego leczenia stomatologicznego oraz indywidualnej oceny stosunku uˢ

korzyści do ryzyka.

p

Oceniając ryzyko wystąpienia ONJ u danego pacjenta, należy wziąć pod uwagę następujące czynniki dᵒ

ryzyka:

nᵃ

• powinowactwo bisfosfonianu (większe ryzyko w przypadku substancji o dużym a powinowactwie), drogę podania (większe ryzyko w przypadku podania pozajelitowego) i łączną dawkę bifosfonianu, nⁱ
• nowotwór, choroby współistniejące (np. niedokrweistość, koagulopatia, zakażenia), palenie l tytoniu, o
• leczenie skojarzone: chemioterapia, inhibitowry angiogenezy (patrz punkt 4.5), radioterapia głowy i szyi, stosowanie kortykosteroidówz,
• stwierdzone w wywiadzie choroby zębów, nieprawidłowa higiena jamy ustnej, choroby pᵒ okołozębia, inwazyjne procedury stomatologiczne (np. ekstrakcję zębów) i źle dopasowane protezy zębowe. o

e Należy zachęcać wszystkich pacjentów doᵍnależytego dbania o higienę jamy ustnej, przechodzenia n rutynowych kontrolnych badań stomżatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej, taki pcohd jcazkas raucehczoemnoiaść zębów, ból lub obrzęk, lub brak gojenia się owrzodzenia albo obecność wydzieliny w l kwasem zoledronowym.

z W trakcie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać jedynie po starannym rozważeniu i unikać ich pbrzᵉeprowadzania w terminie bliskim do podania kwasu zoledronowego . Jeśli podczas terapii bisfosfyonianami wystąpi martwica kości szczęki, przeprowadzenie zabiegów z zakresu chirurgii szczękowejz może przyczynić się do nasilenia tego stanu. W przypadku pacjentów c wymagających przeprowadzenia zabiegów stomatologicznych nie istnieją dane, które potwierdziłyby, i że przerwanie lenczenia bisfosfonianem zmniejsza ryzyko wystąpienia martwicy kości szczęki.

z Plan postępeowᶜania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki powinien zostać ustalony l w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym, posiadającym doświadczenie w leczeniu martwicy kości szczęki. Należy rozważyć czasowe kᵗ

u leczenia kwasem zoledronowym, aż do ustąpienia tego stanu oraz zminimalizować pczrzyenrnwikainrieyzyka martwicy kości szczęki, o ile jest to możliwe.

oaᵈrtwica

M kości innych miejsc anatomicznych

Pʳ

Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha.

Ponadto, odnotowano sporadyczne przypadki martwicy kości w innych miejscach, w tym w biodrze i kości udowej, zgłaszane głównie u dorosłych pacjentów z rakiem leczonych produktem leczniczym u Zoledronic Acid Hospira. oᵗ r Ból mięśniowo-szkieletowy

oᵇ

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wykazało ciężki i sporadycznie dᵒ powodujący niesprawność ból kości, stawów i (lub) mięśni u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. Jednakże takie doniesienia nie były częste. Czas pojawienia się o pbajcajwenótwóew może być i różny od jednego dnia do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U większości objawy te ustępują po zakończeniu leczenia. Część pacjentów miała nawroty objawów po powetóⁿrnym rozpoczęciu leczenia kwasem zoledronowym lub innym bisfosfonianem. z c z Nietypowe złamania kości udowej s u Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących wozdᵖłuż bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne d lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu całej kości udowej – od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu nᵃ

złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból a w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym i złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjenetóⁿw, u których stwierdzono złamanie trzonu

ᵤ kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej koońcˡzynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stowsunk korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej,z należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny.

pᵒ

Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali poojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra g lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości nᵉ

udowej.

aż

Hipokalcemia w

z U pacjentów leczonych kweasem zoledronowym zgłaszano występowanie hipokalcemii. Zgłaszano występowanie arytmii serbca i neurologicznych zdarzeń niepożądanych (w tym drgawek, drętwienia i tężyczki) wtórnie doy przypadków ciężkiej hipokalcemii. Zgłaszano przypadki ciężkiej hipokalcemii wymagającej hospitazlizacji. W niektórych przypadkach hipokalcemia może zagrażać życiu pacjenta cch

(patrz punkt 4.8). Zaleca się ostrożność podczas stosowania kwasu zoledronowego z produktami leczniczymi, o kntóⁱcrye wiadomo, że powodują hipokalcemię, ponieważ mogą one mieć synergiczne z działanie skutkują ciężką hipokalcemią (patrz punkt 4.5). Przed rozpoczęciem leczenia kwasem c zoledronoweym należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i skorygować istniejącą hipokalcemię.

l Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią suplementację wapniem i witaminą D.

t uᵏ pomocnicze

Substancje

Toeᵈn produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jednostkę dawkowania. Pacjentów będących na diecie niskosodowej można poinformować, że ten produkt leczniczy jest zasadniczo

Pʳ

„wolny od sodu”.

Ten produkt leczniczy może być rozcieńczany roztworami zawierającymi sód (patrz punkt 4.2) i należy to rozpatrywać w odniesieniu do całkowitej zawartości sodu ze wszystkich źródeł, które zostaną podane pacjentowi.

W badaniach klinicznych, w których kwas zoledronowy podawany był równocześnie z powszechnie stosowanymi lekami przeciwnowotworowymi, diuretykami, antybiotykami i lekami u t przeciwbólowymi, nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji. Kwas zoledronowy wiąże się o w niewielkim stopniu z białkami osocza i nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu

ʳ P450 in vitro (patrz punkt 5.2), ale nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji oᵇ.

Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku podawania bisfosfonianów z antybiotykami z grupy dᵒ aminoglikozydów, kalcytoniną lub pętlowymi lekami moczopędnymi, ponieważ łącznie mogą one wywoływać efekt addycyjny, w wyniku czego mniejsze stężenie wapnia w surowicy utrezymuje się przez okres dłuższy niż wymagany (patrz punkt 4.4). nⁱ e Wskazana jest ostrożność w czasie równoczesnego stosowania kwasu zoledronowzego z innymi c potencjalnie nefrotoksycznymi produktami leczniczymi. Podczas leczenia nalezży również zwrócić uwagę na możliwość powstania hipomagnezemii. s pᵘ

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim ryzyko pogorszenia czynności nerek może zwiększać się wtedy, gdy kwas zoledronowy podaje się w skojarzeniu z talidomidem.

dᵒ

zwiększenie

Zaleca się zachowanie ostrożności, gdy produkt leczniczy Zoledronic Acid Hospira jest podawany nᵃ

z lekami antyangiogennymi, ponieważ obserwowano częstości występowania martwicy a kości szczęki u pacjentów leczonych jednocześnie tymi produktami leczniczymi.

nⁱ

Ciąża w

ₙₐoᶻ

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u kobiet w ciąży.

p Badania nad wpływem kwasu zoledronowego płodność zwierząt wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zoagₑrożenie dla człowieka nie jest znane. Kwasu g zoledronowego nie należy stosować w okresi ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić unikanie zajścia w ciążę.

nᵉ

Karmienie piersią aż

w Nie wiadomo czy kwas zoledronowy jest wydzielany do mleka. Kwas zoledronowy jest z przeciwwskazany do stosowania u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3).

bᵉ

Płodność y

z c Kwas zoledronowy badano na szczurach w poszukiwaniu możliwych działań niepożądanych na i zpołoleddnroośnćo rwodegzioc,óncwo i pokolenia F1. Obserwowano nasilenie farmakologicznych działań kwasu z przypisywano hamującemu wpływowi na metabolizm wapnia w kościach, c powodująceemu hipokalcemię okołoporodową, skutek grupy bisfosfonianów, trudne porody l i wcześniejsze zakończenie badania. Wyniki te wykluczyły możliwość definitywnego określenia t kwasu zoledronowego na płodność ludzi.

k wpłyuwu

Działania niepożądane, takie jak zawroty głowy i senność mogą wpływać na zdolność prowadzenia

Pʳ

pojazdów i obsługi maszyn, dlatego stosując kwas zoledronowy należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdu i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W ciągu trzech dni po podaniu kwasu zoledronowego często zgłaszano występowanie reakcji ostrej u t fazy, z takimi objawami jak ból kości, gorączka, uczucie zmęczenia, bóle stawów, bóle o mięśni, dreszcze i zapalenie stawów z obrzękiem; objawy te zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni r (patrz opis wybranych działań niepożądanych).

oᵇ

Do ważnych zidentyfikowanych działań niepożądanych kwasu zoledronowego stosowanego dᵒ w zarejestrowanych wskazaniach należą: zaburzenia czynności nerek, martwica kości szczęki, reakcja ostrej fazy, hipokalcemia, migotanie przedsionków, anafilaksja, choroba śródmiąższowae płuc.

Częstość występowania każdego z tych działań przedstawiono w Tabeli 1. nⁱ e Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych z c z Następujące działania niepożądane, wymienione w Tabeli 1, zebrano w bad wansiaawchceklinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych, po stosowaniu kwasu zoledronowego d 4 mg, głównie pᵘ

długookresowo.

dᵒ

Tabela 1

częstością

nᵃ

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z występowania, najczęściej aₖₒ

występujące podano jako pierwsze. Zastosowano następującą skalę: Bardzo często (≥ 1/10), często i (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzad (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być okereⁿślona na podstawie dostępnych danych).

oˡ

w Zaburzenia krwi i układu chłonnego z
	Często:	Niedokrwistość pᵒ
	Niezbyt często:	Trombocytopenia, leukopenia gᵒ
	Rzadko:	Pancytopennᵉia
Zaburzenia układu immunologiczażgone
	Niezbyt często:	w Reakcja nadwrażliwości eᶻ
	Rzadko:	bObrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia psychicznye z
	c nⁱ Niezzytb	Niepokój, zaburzenia snu
	częsdo:o:Rzctka e	Splątanie
l Zaburzenia układu nerwowego t
uᵏ	Często:	Ból głowy
oᵈ Pʳ	Niezbyt często:	Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, zmniejszenie czucia, przeczulica, drżenie, senność
Zaburzenia oka	Bardzo rzadko:	Drgawki, niedoczulica i tężyczka (wtórne do hipokalcemii)
	Często:	Zapalenie spojówek
	Niezbyt często:	Niewyraźne widzenie, zapalenie twardówki i zapalenie oczodołu t o
	Rzadko:	Zapalenie błony naczyniowej oka ʳ oᵇ
	Bardzo rzadko:	Zapalenie nadtwardówki dᵒ
e Zaburzenia serca i n
	Niezbyt często:	Nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, migotanie erzedsionków, p niedociśnienie objawiające się omdleniem lub zapaścią zercową s c
	Rzadko:	Bradykardia, arytmia serca (wtórna do hipokalcemiiz s⁾
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia pᵘ
	Niezbyt często:	Duszność, kaszel, skurcz oskrzeli dᵒ
	Rzadko:	Śródmiąższowa choroba płuc nᵃ
Zaburzenia żołądka i jelit a i
	Często:	Nudności, wymioty, brak łaknienia eⁿ
	Niezbyt często:	Biegunka, zaparcie, bóle brzocha, niestrawność, zapalenie błony śluzowejuˡ jamy ustnej, suchość błonw śluzowej jamy ustnejy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej oᶻ p
	Niezbyt często:	Świąd, wysypka (w tym wysypka rumieniowata i grudkowata), wzmożona potliwość gᵒ
n Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i ᵉ łącznej ᵗᵏᵃⁿᵏⁱ
	Często:	aż Bóle kości, bóle mięśni, bóle stawów, w ból uogólnionyz
	Niezbyt często:	Skurcze mięśni, martwica kości szczęki bᵉ
	yBardzozrzadko cin	Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów) i innych miejsc anatomicznych, w tym kości udowej i biodra
z Zaburzenia nerek i dróg moczowych eᶜ
	lCzęsto:	Zaburzenie czynności nerek
kᵗ u	Niezbyt często:	Ostra niewydolność nerek, krwiomocz, białkomocz
oᵈ r	Rzadko:	Nabyty zespół Fanconiego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
	Często:	Gorączka, objawy grypopodobne (w tym zmęczenie, dreszcze, złe samopoczucie i zaczerwienienie)
	Niezbyt	Osłabienie, obrzęki obwodowe, reakcje w miejscu podania (w tym ból,

u

P

	często:	podrażnienie, obrzmienie, stwardnienie), bóle w klatce piersiowej, zwiększenie masy ciała, reakcja anafilaktyczna/wstrząs anafilaktyczny, pokrzywka
	Rzadko:	Zapalenie stawów i obrzęk stawów, jako objaw reakcji ostrej fazy. t
o Badania diagnostyczne r
	Bardzo często:	Hipofosfatemia oᵇ
	Często:	Zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi, hipokalcemiᵃdᵒ
	Niezbyt często:	e Hipomagnezemia, hipokaliemia i eⁿ
	Rzadko:	Hiperkaliemia, hipernatremia z c

u

z s Opis wybranych działań niepożądanych

pᵘ

Zaburzenia czynności nerek

dᵒ

Stosowanie kwasu zoledronowego było związane ze zgłoszeniami zaburzeń czynności nerek.

W zbiorczej analizie danych dotyczących bezpieczeństwa stosownaᵃnia, pochodzących z badań dotyczących stosowania kwasu zoledronowego w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów a z zaawansowanym procesem nowotworowym z przerzutamii do kości, częstość występowania n zaburzeń czynności nerek (działań niepożądanych) podejrzewanych o związek z kwasem e zoledronowym była następująca: szpiczak mn mogoig (ą3c,y2c%h)l, rak prostaty (3,1%), rak piersi (4,3%), płuc ozynności i inne nowotwory lite (3,2%). Do czynników zwiększać ryzyko pogorszenia czynności w nerek należy odwodnienie, współistniejące zaburzenia c nerek, wielokrotne cykle leczenia z kwasem zoledronowym lub innymi bisfosfonianami, jak również jednoczesne stosowanie nefrotoksycznych produktów leczniczych lub krótszego czasu infuzji niż obecnie zalecany.

pᵒ

U pacjentów, którzy przyjęli początkową dawkę lub pojedynczą dawkę wynoszącą 4 mg kwasu o zoledronowego, zgłaszano pogorszenie czynności nerek, progresję do niewydolności nerek lub do dializowania (patrz punkt 4.4).

eᵍ

n Martwica kości szczęki

aż

wroduktami

Zgłaszano przypadki martwicy kości (szczęki i żuchwy), przede wszystkim u pacjentów z rozpoznaniem raka, leczonyzc.h p leczniczymi hamującymi resorpcję kości, takimi jak kwas zoledronowy (patrz punkt 4.4ₒ) Wielu z tych pacjentów otrzymywało także chemioterapię oraz bᵉ

kortykosteroidy i stwierdzon u nich oznaki miejscowego zakażenia, w tym zapalenia szpiku. Większość tych doniesyień dotyczy pacjentów z rozpoznaniem raka, po ekstrakcji zębów lub innych z zabiegach stomatologicznych.

c nⁱ

Migotanie przedsionków

z c sWku jteedcnzynmośće randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu trwającym 3 lata oceniano l i bezpieczeństwo stosowania kwasu zoledronowego w dawce 5 mg podawanego raz na rok i pkorᵗównywano go z placebo w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej (PMO). Całkowita u występowania migotania przedsionków wyniosła 2,5% (96 spośród 3 862) i 1,9% (75 spośród c³z 8ę5st2o)ś uć pacjentów otrzymujących odpowiednio kwas zoledronowy i placebo. Częstość ciężkich oᵈ

działań niepożądanych w postaci migotania przedsionków wyniosła 1,3% (51 spośród 3 862) i 0,6% Pʳ(22 spośród 3 852) u pacjentów otrzymujących odpowiednio kwas zoledronowy i placebo.

Dysproporcji obserwowanej w tym badaniu nie stwierdzano w innych badaniach z kwasem zoledronowym, także w badaniach z kwasem zoledronowym 4 mg podawanym co 3-4 tygodnie pacjentom onkologicznym. Mechanizm odpowiedzialny za zwiększoną częstość występowania migotania przedsionków w tym jednym badaniu klinicznym nie jest znany.

Reakcja ostrej fazy

To działanie niepożądane polega na występowaniu zespołu objawów takich jak gorączka, bóle mięśni, ból głowy, bóle kończyn, nudności, wymioty, biegunka, bóle stawów i zapalenie stawów z obrzękiem. Czas wystąpienia reakcji ostrej fazy wynosi ≤ 3 dni po podaniu infuzji kwasu zoledronowego, a u reakcję tę określa się również terminem objawy „grypopodobne” lub objawy „po podaniu dawki”. oᵗ r Nietypowe złamania kości udowej

oᵇ

W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano następujące działania (rzadko):

dᵒ nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane leków należących do klasy bisfosfonianów). e i n Działania niepożądane leku związane z hipokalcemią e z c Hipokalcemia jest ważnym, zidentyfikowanym ryzykiem związanym ze stosowzaniem kwasu zoledronowego w zatwierdzonych wskazaniach. Przegląd przypadków zgłaszanych podczas badań uˢ

klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu dostarczył wystarczających dowodów na istnienie związku pomiędzy leczeniem kwasem zoledronowym, zgłaszanymi zdarzeniami hipokalcemii a oᵖ

wtórnym rozwojem arytmii serca. Ponadto, zebrano dowody na istnienie związku pomiędzy d hipokalcemią a wtórnymi zdarzeniami neurologicznymi zgłaszanymi w tych przypadkach, w tym drgawkami, niedoczulicą i tężyczką (patrz punkt 4.4).

nᵃ

a Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

i monitorowanie

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotnee jeⁿst zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane oˡ stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowegwo personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pzośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

pᵒ

gᵒ

Doświadczenie kliniczne z ostrym przedawkowaniem kwasu zoledronowego jest ograniczone.

nᵉ

Zgłaszano niezamierzone podanie dawek wynoszących do 48 mg kwasu zoledronowego. Należy dokładnie monitorować pacjentówa, kżctzóyrnznyo ośtcrizymali dawki większe niż zalecane (patrz punkt 4.2), ponieważ obserwowano zaburzewnia nerek (w tym niewydolność nerek) oraz nieprawidłowe stężenia elektrolitów w surowicy (w tym wapnia, fosforu i magnezu). W przypadku hipokalcemii z należy podać glukonian wapnia w infuzji, zależnie od wskazań klinicznych.

bᵉ

y

5.1 Farmakodynamika

cᵢ

i

z Grupa farmeakᶜoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, l kod ATC: M05BA08

t k ᴷʷᵃˢ zoledronowy należy do klasy bisfosfonianów i działa głównie na tkankę kostną. Jest on inhibᵘitorem resorpcji kości przez osteoklasty.

oᵈ

Selektywne działanie bisfosfonianów na tkankę kostną wynika z ich dużego powinowactwa do

Pʳ

zmineralizowanej kości, ale dokładny mechanizm prowadzący do zaburzenia aktywności osteoklastów pozostaje nadal niewyjaśniony. W długookresowych badaniach na zwierzętach wykazano, że kwas zoledronowy hamuje resorpcję kości nie wpływając negatywnie na tworzenie, mineralizację oraz właściwości mechaniczne tkanki kostnej.

Poza silnym działaniem hamującym resorpcję kości, kwas zoledronowy ma także liczne właściwości przeciwnowotworowe, które mogą wpływać na jego ogólną skuteczność w leczeniu przerzutów nowotworowych do kości. W badaniach przedklinicznych wykazano następujące właściwości:

• In vivo: hamowanie resorpcji kości przez osteoklasty, co zmienia mikrośrodowisko szpiku u t kostnego, powodując zmniejszenie podatności szpiku na wzrost komórek nowotworowych, o hamowanie angigenezy i działanie przeciwbólowe; r

oᵇ - In vitro: hamowanie proliferacji osteoblastów, bezpośrednie działanie cytostatyczne i proapoptotyczne dotyczące komórek nowotworowych, synergizm działania cytostatycznego dᵒ

z innymi lekami przeciwnowotworowymi, działanie przeciwadhezyjne i przeciwinwazyjne.

e i Wyniki badań klinicznych w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości eⁿ z c W pierwszym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, które prowzadzono metodą podwójnie ślepej próby, porównywano kwas zoledronowy w dawce 4 mg z pslacebo w zapobieganiu których powikłaniom kostnym (ang. skeletal related events-SRE) u pacjentów z rakiem prostaty. Kwas pᵘ

zoledronowy w dawce 4 mg znacząco zmniejszał ilość pacjentów, u wystąpił co najmniej o jeden epizod SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad d 5 miesięcy i zmniejszał ilość powikłań kostnych w ciągu roku na jednego pacjenta (ang. skeletal a morbidity rate-SMR). Analiza przypadków wielokrotnych wykazała zmniejszenie o 36% ryzyka n wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu ała z placebo. Pacjenci otrzymujący kwas zoledronowy w dawce 4 mg donosili o mniejszym wzroście i bólu w porównaniu z otrzymującymi placeb oot.rz Ryómżnuijcąacy ocshiąngnę istotność statystyczną w 3, 9, 21 i 24 miesiącu. U mniejszej liczby pacjetów e kwas zoledronowy w dawce 4 mg l wystąpiły patologiczne złamania. Wyniki leczenia byłoy słabiej wyrażone u pacjentów z uszkodzeniami blastycznymi. Wyniki skuteczności przedstawiono ww Tabeli 2.

niżzᵣₐₖ

W drugim badaniu obejmującym guzy lite inne sutka lub prostaty, kwas zoledronowy w dawce pᵒ

4 mg istotnie zmniejszał liczbę pacjentów z SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad 2 miesiące i zmniejszał SMR. Analiza przypadków wielokrotnych wykazała gᵒ

30,7% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu z placebo. Wyniki przedstawiono w Tabeli 3.

nᵉskuteczności

Tabela 2: Wyniki skuteczności (pacżenci z rakiem gruczołua j w				krokowego leczeni hormonalnie)
	Wszystkie SRE (+TIH)z		Złamania*			Radioterapia kości
bᵉ y zz	kwas zoledronowy 4 mg	Placebo	kwas zoledronowy 4 mg		Placebo	kwas zoledronowy 4 mg	Placebo
N c	214	208	214		208	214	208
Procent pacjentów SREi n (%) z	38	49	17		25	26	33
Wartość p c e	0,028		0,052			0,119
Mediana clzasu do SRE (dni) tₚ	488	321	NR		NR	NR	640
k Wartość	0,009		0,020			0,055
SMR	0,77	1,47	0,20		0,45	0,42	0,89
Wᵈᵘść poarto	0,005		0,023			0,060
Zmniejszenie ryzyka wielokrotnego wystąpienia SRE** (%)	36	-	NA		NA	NA	NA
Wartość p	0,002		NA			NA

Pʳ

• Obejmuje złamania kręgów i inne

**Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania

NR Nie osiągnięto

NA Nie dotyczy

u

Tabela 3: Wyniki skuteczności (guzy lite inne niż rak sutka lub gruczołu krokowego) oᵗ r
	Wszystkie SRE (+TIH)		Złamania*			Radioterapia kości oᵇ
	kwas zoledronowy 4 mg	Placebo	kwas zoledronowy 4 mg		Placebo	kwas zoledrondwyo ᵒ 4 mg e	Placebo
N	257	250	257		250	257 i	250
Procent pacjentów z SRE (%)	39	48	16		22	29 eⁿ z	34
Wartość p	0,039		0,064 c z			0,173
Mediana czasu do SRE (dni)	236	155	NR		NR ˢ	424	307
Wartość p	0,009		0,020 pᵘ			0,079
SMR	1,74	2,71	0,39	d	0,63 ᵒ	1,24	1,89
Wartość p	0,012		0,066			0,099
Zmniejszenie ryzyka wystąpienia licznych przypadków** (%)	30,7	-	NA	nᵃ a	NA	NA	NA
Wartość p	0,003		NA	ⁱ		NA

• Obejmuje złamania kręgów i inne eⁿ l ** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania wᵒ

NR Nie osiągnięto z

NA Nie dotyczy

pᵒ

W trzecim randomizowanym badaniu fazy IoII, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym porównywano kwas zoledronowgygiwm dawce 4 mg z pamidronianem w dawce 90 mg co 3 do 4 tygodni u pacjentów ze szpiczakiem mno lub rakiem sutka, u których wystąpiło co najmniej nᵉ

jedno uszkodzenie kości. Wyniki wskazują, że kwas zoledronowy w dawce 4 mg wykazywał skuteczność porównywalną z pamaidżronianem (Pam) w dawce 90 mg w zapobieganiu SRE. Analiza przypadków wielokrotnych wykwazała 16% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu do pacjentów otrzymujących z pamidronian. Wyniki skuteeczności przedstawiono w Tabeli 4.

b

Tabela 4: Wyniki skuyczności (pacjenci z rakiem sutka i szpiczakiem mnogim)te z
	c nⁱ	Wszystkie SRE (+TIH)		Złamania*		Radioterapia kości
z c e l		kwas zoledronowy 4 mg	Pam 90 mg	kwas zoledronowy 4 mg	Pam 90 mg	kwas zoledronowy 4 mg	Pam 90 mg
t		561	555	561	555	561	555
pacjentów z ᴺ uᵏść (%) PrRd eanaS oEi ntMedc		48	52	37	39	19	24
Warto po		0,198		0,653		0,037
r czasu do SRE (dni)		376	356	NR	714	NR	NR
Wartość p		0,151		0,672		0,026
SMR		1,04	1,39	0,53	0,60	0,47	0,71
Wartość p		0,084		0,614		0,015

P

Zmniejszenie ryzyka wystąpienia licznych	16	-	NA	NA	NA	NA
Wartość p	0,030		NA		NA

u * Obejmuje złamania kręgów i inne

** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia oᵗ każdego przypadku w czasie badania

ʳ NR Nie osiągnięto

oᵇ NA Nie dotyczy

dᵒ Kwas zoledronowy w dawce 4 mg był również badany w podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, z udziałem 228 pacjentek z udokumentowany wmsik parźzneirkezuctzaęmstio rśackia i piersi do kości, w celu oceny wpływu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg na n występowania powikłań kostnych, obliczanych jako całkowita liczba powikłań kostenych (z wyjątkiem z hiperkalcemii oraz po uwzględnieniu wcześniejszych złamań) podzielona przez całkowity okres c ryzyka. Pacjentki otrzymywały kwas zoledronowy w dawce 4 mg lub placebo z co cztery tygodnie przez jeden rok. Dokonano równomiernego przydziału pacjentek do grupy kwasu zoledronowego lub do uˢ

grupy placebo.

osobo-rok)

oᵖ

Częstość występowania powikłań kostnych (liczba powikłań/ d wyniosła 0,628 dla kwasu zoledronowego i 1,096 dla placebo. Odsetek pacjentek z co najmniej jednym powikłaniem kostnym a (z wyjątkiem hiperkalcemii) wyniósł 29,8% w grupie kwasu zoledronowego i 49,6% w grupie placebo n (p=0,003). Mediana czasu do wystąpienia pierwszego powikłania kostnego nie została osiągnięta pod a koniec badania w ramieniu kwasu zoledronowe zgoole id bryołnao iwstyotinie wydłużona w porównaniu do placebo (p=0,007). W analizie wieloczynnikowej kwas n w dawce 4 mg zmniejszał ryzyko e powikłań kostnych o 41% w porównaniu do placebo (współczynnik ryzyka = 0,59, p=0,019).

oˡ

W grupie kwasu zoledronowego obserwowano statywstycznie istotną poprawę nasilenia bólu (ocenianego przy użyciu skali pomiaru bólu Brief z Pain Inventory, BPI) po 4 tygodniach oraz o w każdym kolejnym punkcie czasowym badania, w porównaniu z placebo (Rycina 1). Wynik p punktowy oceny bólu w grupie kwasu zoledronowego utrzymywał się poniżej wartości wyjściowych, o a zmniejszeniu nasilenia bólu towarzyszyła tendencja obniżenia wyniku punktowego dotyczącego zużycia środków przeciwbólowych.

ᵍ nᵉ

ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

Rycina 1. Średnie zmiany w wyniku punktowym w skali BPI względem wartości wyjściowych. Statystycznie istotne różnice zaznaczono (*p<0,05) dla porównania między grupami terapii (4 mg kwasu zoledronowego w porównaniu do placebo)

Średnia zmiana w wyniku BPI względem wartości wyjściowych

u Placebo

oᵗ Kwas zoledronowy

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a i

Czas badania (tygodnieeⁿ)

oˡ

Badanie CZOL446EUS122/SWOG w z Głównym celem tego badania obserwacyjnego było oszacowanie skumulowanej częstości pᵒ

występowania martwicy kości szczęki po upływie 3 lat u pacjentów z rakiem i przerzutami do kości przyjmujących kwas zoledronowy. Terapięo inhibitorem resorpcji kości, inne rodzaje terapii przeciwnowotworowej oraz opiekę stomatologiczną prowadzono zgodnie ze wskazaniami klinicznymi byełᵍo w celu zapewnienia jak najlepszej opieki zdrowotnej (opiekę akademicką i środowiskową).

n Początkowe badanie stomatologiczne zalecane, jednak nie było ono obowiązkowe.

ch

aż

Wśród 3491 pacjentów kwalifikwujący się do oceny potwierdzono 87 przypadków rozpoznania martwicy kości szczęki. Szacowany skumulowany odsetek potwierdzonych przypadków martwicy z kości szczęki po upływie 3e lat wyniósł 2,8% (95% CI: 2,3–3,5%) łącznie. Odsetek po 1. roku wyniósł 0,8%, a po 2. roku – 2,0%b. Odsetek potwierdzonych przypadków martwicy kości szczęki po 3 latach był najwyższy wśród pacjentów ze szpiczakiem (4,3%), a najniższy wśród pacjentek z rakiem piersi y (2,4%). Liczba potwzierdzonych przypadków choroby była w sposób statystycznie istotny większa wśród pacjentów zec szpiczakiem mnogim (p=0,03) niż wśród pozostałych pacjentów z nowotworami złośliwymi łącznnieⁱ.

zlinicznych

Wyniki badań k w leczeniu TIH

eᶜ

l Badania kliniczne kwasu zoledronowego w hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (TIH) kᵗ

że wpływa on na zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy i obniżenie wydalania wapnia wykuazały,

ᵖʳᶻᵉᶻ nerki. W badaniach I fazy dotyczących doboru dawki u pacjentów z łagodną do umiarkowanej hoipᵈerkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH), stwierdzono, że dawki skuteczne mieściły się w przybliżeniu w zakresie 1,2 do 2,5 mg.

Pʳ

W celu porównania skuteczności kwasu zoledronowego w dawce 4 mg z pamidronianem w dawce 90 mg, połączono, poddając zaplanowanej analizie wyniki dwóch, podstawowych, wieloośrodkowych badań u pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH). Skorygowane względem albumin stężenie wapnia w surowicy powracało szybciej do wartości prawidłowych w 4. dniu leczenia kwasem zoledronowym w dawce 8 mg i w 7. dniu leczenia kwasem zoledronowym w dawkach 4 mg i 8 mg. Obserwowano następujący odsetek odpowiedzi:

Tabela 5: Odsetek całkowitych odpowiedzi uzyskanych w poszczególnych dniach leczenia, w połączonych badaniach dotyczących TIH t o
		Dzień 4.	Dzień 7.		Dzień 10. r
Kwas zoledronowy 4	mg (N=86)	45,3% (p=0,104)	82,6% (p=0,005)*		88,4% (p=0,002)*
Kwas zoledronowy 8	mg (N=90)	55,6% (p=0,021)*	83,3% (p=0,010)*		86,7% (p=0,015)*oᵇ
Pamidronian 90 mg (N=99)		33,3%	63,6%		69,7%
*wartości p - porównanie z pamidronianem				dᵒ

u

e i Mediana czasu potrzebnego do uzyskania prawidłowego stężenia wapnia w surowicy (normokalcemii) n wynosiła 4 dni. Mediana czasu do ponownego zwiększenia stężenia wapnia w suroweicy z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami (≥ 2,9 mmol/l) wynosiła 30-z40 dni w grupie c pacjentów leczonych kwasem zoledronowym i 17 dni w grupie otrzymującej pamidronian w dawce z 90 mg (wartości p: 0,001 dla dawki 4 mg i 0,007 dla dawki 8 mg kwasu zoledsronowego). Nie było statystycznie istotnej różnicy między dwoma dawkami kwasu zoledronowego.

pᵘ

którzyobyli

W badaniach klinicznych, kwas zoledronowy w dawce 8 mg podano ponownie 69 pacjentom, d u których doszło do ponownego zwiększenia stężenia wapnia lub niewrażliwi na początkowe leczenie (kwas zoledronowy w dawce 4 mg, 8 mg lub pamidronian w dawce 90 mg).

nᵃ

Wskaźnik odpowiedzi u tych pacjentów wynosił ok. 52%. Wyżej wymienieni pacjenci otrzymywali przy ponownym podaniu kwasu zoledronowego tylko dawkę a 8 mg, dlatego brak jest danych pozwalających na dokonanie porównania z dawką 4 mg. nⁱ e dlziałań

W badaniach klinicznych wykonanych u pacjentów z hoiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH) ogólny profil bezpieczeństwa (rodzaj i ciężkowść niepożądanych) wśród wszystkich trzech leczonych grup (kwas zoledronowy w dawcze 4 mg i 8 mg oraz pamidronian w dawce 90 mg) był podobny.

pᵒ

Dzieci i młodziez ₑⱼ

gᵒ

Wyniki badania klinicznego w leczeniu ciężki wrodzonej łamliwości kości u dzieci w wieku od 1 do

nᵉ

17 lat

po

aż

Działanie kwasu zoledronowegow podaniu dożylnym w leczeniu dzieci (w wieku od 1 do 17 lat) z ciężką wrodzoną łamliwością kości (typu I, III i IV) porównano z działaniem pamidronianu po z podaniu dożylnym w jednym międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem odpobwiᵉednio 74 i 76 pacjentów w każdej z grup terapeutycznych. Okres leczenia w tym badaniu wynosił 12 miesięcy i był poprzedzony 4-9 tygodniowym okresem kwalifikacji, y podczas którego dziezci przyjmowały witaminę D i wapń pierwiastkowy przez co najmniej 2 tygodnie.

W badaniu kliniczncym dzieciom w wieku od 1 do < 3 lat podawano 0,025 mg kwasu zoledronowego i na kg mc. (maksnymalnie do 0,35 mg na pojedynczą dawkę), co 3 miesiące. Pacjenci w wieku od 3 do 17 lat otrzymyzwali 0,05 mg kwasu zoledronowego na kg mc. (maksymalnie do 0,83 mg na pojedynczą c dawkę), co 3 miesiące. Fazę rozszerzoną badania przeprowadzono w celu oceny długotrwałego e bezpieczeńlstwa ogólnego i bezpieczeństwa dla nerek po podaniu kwasu zoledronowego raz w roku lub dwa razyt w roku przez dalsze 12 miesięcy dzieciom, które ukończyły 12-miesięczne leczenie kwasem lub pamidronianem w badaniu głównym.

uᵏ

zoledronowym

Poieᵈrwszorzędowym punktem końcowym badania była procentowa zmiana względem wartości wyjściowych w gęstości mineralnej kości kręgosłupa lędzwiowego (BMD) po 12 miesiącach leczenia. Pʳ

Szacunkowe wyniki badania nad BMD były podobne, ale badanie nie było wystarczająco dobrze zaprojektowane, aby wykazać przewagę skuteczności kwasu zoledronowego. W szczególności, nie było oczywistych dowodów na skuteczność w przypadku wystąpienia złamania lub bólu. Działania niepożądane obejmujące złamania kości długich kończyn dolnych zgłaszano u około 24% (kość udowa) i 14% (kość piszczelowa) pacjentów leczonych kwasem zoledronowym w stosunku do 12% i 5% pacjentów z ciężką wrodzoną łamliwością kości leczonych pamidronianem, bez względu na typ choroby i związek przyczynowy, ale liczba złamań była porównywalna u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym i pamidronianem: 43% (32/74) w stosunku do 41% (31/76). Interpretację ryzyka wystąpienia złamania utrudnia fakt, że u pacjentów z ciężką wrodzoną łamliwością kości złamania występują często, stanowiąc część procesu chorobowego. u oᵗ Rodzaj działań niepożądanych obserwowany u tej grupy pacjentów był podobny do działań punkrt niepożądanych obserwowanych wcześniej u dorosłych z zaawansowanym rakiem kości (patrz oᵇ 4.8). Działania niepożądane przedstawione w Tabeli 6 pogrupowano według częstości występowania. Zastosowano następującą skalę: bardzo często (≥1/10), często (≥ 1/100 do <1/1 000)0,) n, i neizebzyntan cazoęsto d (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). e i n

Tabela 6: Działania niepożądane zaobserwowane u dzieci z ciężką wrodzoną łamlieością kościw z c
Zaburzenia układu nerwowego z uˢ
	Często:	Ból głowy p
Zaburzenia serca dᵒ
	Często:	Tachykardia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersinᵃa a
	Często:	Nieżyt nosa i gardła i
Zaburzenia żołądka i jelit eⁿ l o
	Bardzo często:	Wymioty, nudnościw
	Często:	Ból brzucha z
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej pᵒ
	Często:	Bóle kości, bóle stawów, bóle mięśni gᵒ
	Często:	Ból głowy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscunᵉdania po aż
	Bardzo często:	Gorączka, zmęczenie w
	Często: z	Reakcje ostrej fazy, ból
Badania diagnostyczne : bᵉ
	Bardzo yzęsto c	Hipokalcemia
	z c	Hipofosfatemia

¹ Działania nieCpozżęiąsdtoa:ne występujące z częstością <5% oceniono pod względem medycznym n i wykazano, że te przypadki są zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa stosowania kwasu z zoledronowego (patrz punkt 4.8).

eᶜ

l U dzieci z ciężką wrodzoną łamliowścią kości kwas zoledronowy wydaje się wiązać z wyraźniejszym ryzykikemᵗ wystąpienia reakcji ostrej fazy, hipokalcemii i niewyjaśnionej tachykardii, w porównaniu do ale ta różnica zmniejszała się po podaniu kolejnych wlewów.

padmᵘidronianu,

o Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań produktu referencyjnego Pʳzawierającego kwas zoledronowy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową i zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

W grupie 64 pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości, stosowano kwas zoledronowy w dawkach 2, 4, 8 i 16 mg w pojedynczej lub wielokrotnej 5-minutowej i 15-minutowej infuzji, uzyskując niezależnie od podanej dawki leku następujące dane farmakokinetyczne. u oᵗ Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego, jego stężenie w osoczu gwałtownie zwiększa się,

ʳ osiągając stężenie maksymalne pod koniec infuzji. Następnie obserwuje się szybkie zmniejszenie oᵇ stężenia leku do < 10% wartości maksymalnej po 4 godzinach i < 1% wartości maksymalnej po 24 godzinach. Następnie przez długi okres, do drugiej infuzji kwasu zoledronowego w 28 dniu, dᵒ obserwowano bardzo małe stężenia, nie przekraczające 0,1% wartości maksymalnej.

e Eliminacja kwasu zoledronowego z organizmu po podaniu dożylnym odbywa się trójfaⁱzowo:

w formie szybkiego, dwufazowego usuwania leku z krążenia ogólnego z okresem peółⁿtrwania t₁/₂α wynoszącym 0,24 godziny i t₁/₂β 1,87 godziny, po którym następuje długa faza elimz inacji z okresem c półtrwania w końcowej fazie eliminacji t₁/₂γ wynoszącym 146 godzin. Nie stwizerdzono kumulacji kwasu zoledronowego w osoczu po wielokrotnym podaniu co 28 dni. Kwas zoledronowy nie jest uˢ

metabolizowany i wydala się przez nerki w formie niezmienionej. W ciągu pierwszych 24 godzin,

39 ± 16% podanej dawki leku pojawia się w moczu, podczas gdy pozostała część wiąże się przede

ᵖ wszystkim z tkanką kostną. Z kości lek uwalnia się bardzo powoli do krążenia ogólnego i jest dᵒ

wydalany przez nerki. Całkowity klirens leku wynosi 5,04 ± 2,5 l/godz. i jest niezależny od dawki, płci, wieku, rasy i masy ciała. Przedłużenie czasu infuzji z 5 minut do 15 minut spowodowało nᵃ

zmniejszenie stężenia kwasu zoledronowego pod koniec infuzji o 30%, ale nie miało wpływu na a powierzchnię pola pod krzywą w układzie stężenie w osoczu względem czas.

ⁱ

Tak jak w przypadku innych bisfosfonianów, zmiennośće mⁿiędzyosobnicza parametrów l farmakokinetycznych kwasu zoledronowego była duża.

wᵒ

Brak jest danych farmakokinetycznych dla kwasu zoledronowego w grupach pacjentów

ᶻ z hiperkalcemią lub z niewydolnością wątroby. Kwas zoledronowy nie hamuje aktywności enzymów pᵒ

ludzkiego cytochromu P450 in vitro i nie ulega biotransformacji. W badaniach na zwierzętach mniej niż 3% podanej dawki leku z wolyeddarolanłoow sieęgo z. koałem, co wskazuje, że wątroba nie odgrywa istotnej roli w farmakokinetyce kwasu

ᵍ nᵉ

Klirens nerkowy kwasu zoledronowżego był skorelowany z klirensem kreatyniny. Klirens nerkowy stanowi 75 ± 33% klirensu kreatyniny, którego średnia wartość u 64 badanych pacjentów z rakiem wynosiła 84 ± 29 ml/min (w zakwreᵃsie od 22 do 143 ml/min). Analiza populacyjna wykazała, że u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 20 ml/min (ciężkie zaburzenie czynności nerek) lub 50 ml/min (umiarkowaneᶻ zaburzenie czynności nerek), przewidywany klirens kwasu zoledronowego powinienb wᵉynosić odpowiednio 37% i 72% klirensu u pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 84 ml/miyn. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) dostępne są tylko ogrzaniczone dane farmakokinetyczne.

c W badaniu in vintroⁱ kwas zoledronowy wykazuje słabe powinowactwo do elementów morfotycznych z krwi ludzkiej, przy średnim stosunku stężeń krew/ osocze wynoszącym 0,59 w zakresie stężeń od 30 ng/ml do 50e0ᶜ0 ng/ml. Wiązanie z białkami osocza jest małe, a niezwiązana frakcja waha się od 60% l przy stężeniu kwasu zoledronowego 2 ng/ml do 77% przy stężeniu 2000 ng/ml.

t uᵏ populacje pacjentów

Szczególne

Dozᵈieci i młodzież

Pʳ

Ograniczone dane farmakokinetyczne u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości wskazują, że farmakokinetyka kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 3 do 17 lat jest podobna jak u pacjentów dorosłych po podaniu podobnej dawki w mg/kg mc. Wiek, masa ciała, płeć i klirens kreatyniny wydają się nie mieć wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na kwas zoledronowy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność po podaniu jednorazowym

Największa pojedyncza dawka leku podawana dożylnie, która nie powodowała śmierci, wynosiła u 10 mg/kg mc. u myszy i 0,6 mg/kg u szczurów. oᵗ r Toksyczność długo- i krótkookresowa po podaniu wielokrotnym

oᵇ

Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom i dożylnie psom w dawkach do 0,02 mg/kg mc.

dᵒ

na dobę przez 4 tygodnie, był dobrze tolerowany. Podskórne podawanie kwasu zoledronowego szczurom w dawce 0,001 mg/kg mc. /dobę oraz dożylne psom w dawce 0,005 mg/kg mce. co 2-3 dni, i w okresie czasu do 52 tygodni, było również dobrze tolerowane.

Najczęściej obserwowanym działaniem po podaniu wielokrotnym było zwiększeniee pnwiesrzwyosttkniecjh warstwy gąbczastej przynasad kości długich u zwierząt w okresie wzrostu, w niemzal c badanych dawkach. Zjawisko to jest wynikiem farmakologicznego działania zwziązku polegającego na zahamowaniu procesu resorpcji kości. s pᵘ

W badaniach długookresowych, z wielokrotnym podawaniem pozajelitowym u zwierząt, margines

Noo

bezpieczeństwa w odniesieniu do wpływu na nerki był wąski. Jednakże skumulowane wyniki badania d największych dawek nie powodujących działań niepożądanych (ang. adverse event level - a NOAEL) po podaniu jednorazowym (1,6 mg/kg mc.) i po podaniu wielokrotnym, w czasie do jednego n miesiąca (0,06-0,6 mg/kg mc./dobę), nie wskazywały na działanie na nerki przy dawkach równych lub aₙₑⱼ

przekraczających największą proponowaną dawkę terapeutyczną u ludzi. W badaniach narażenia długotrwałego w dawkach z przedziału największej proponnowⁱ a dawki terapeutycznej dla ludzi kwas zoledronowy działał toksycznie na inne narządy, we tym na przewód pokarmowy, wątrobę, śledzionę i płuca, oraz w miejscu dożylnego podania. ˡ wᵒ

Toksyczny wpływ na reprodukcję z

ₘ

pᵒ

Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczuro w dawkach ≥ 0,2 mg/kg, wykazywał działanie teratogenne. Chociaż nie obserwowano działania teratogennego lub toksycznego na płód u królików, gᵒ

jednak stwierdzano toksyczne działanie u matek. U szczurów, po podaniu najniższej badanej dawki (0,01 mg/kg mc.) obserwowano dystocj nᵉę.

ż Mutagenność i rakotwórczość

wᵃ

Przeprowadzone testy na mutagenność i rakotwórczość nie wykazały mutagennego ani rakotwórczego działania kwasu zoledronoweᶻgo.

bᵉ

6.3 Okres ważności

c i 6.1 Wykaz n substancji pomocniczych

z c Mannitol e

l Sodu cytrynian

t do wstrzykiwań

k ᵂᵒᵈuᵃ

6W.2 Niezgodności farmaceutyczne

oᵈ

celu uniknięcia potencjalnych niezgodności, produkt leczniczy Zoledronic Acid Hospira należy

Pʳ

rozcieńczyć roztworem do wstrzykiwań 0,9% m/v chlorku sodu lub 5% m/v roztworem glukozy.

Nie należy mieszać tego produktu leczniczego z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu i należy go podawać jako osobny roztwór dożylny, przez oddzielną linię infuzyjną.

3 lata

u t Po odtworzeniu i rozcieńczeniu: Z mikrobiologicznego punktu widzenia, odtworzony i rozcieńczonyo roztwór do infuzji należy natychmiast zużyć. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie natychmiast zużytry, odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik, oᵇ a roztwór jest trwały nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C -8°C. Następnie, przed podaniem schłodzony roztwór powinien osiągnąć temperaturę pokojową.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu lecezⁿniczego.

6.3.z

c Warunki przechowywania rozcieńczonego produktu leczniczego, patrz punkt z s 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

gupmᵘy

fragmentem.

6 ml bezbarwna fiolka szklana typu I lub 5 ml z plastyku, z korkiem z halobutylowej popokrytej dᵒ

flouoropolimerem, i aluminiowym kapslem z usuwalnym a n Wielkość opakowania

a i Opakowanie produktu Zoledronic Acid Hospira zawiera 1 fiolkę.

eⁿ

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwaonˡia i przygotowania produktu leczniczego do stosowania w stanowiącegozawartość o Przed podaniem 5,0 ml koncentratu z jednej fiolki lub odpowiednią ilość p koncentratu pobraną z fiolki należy rozcieńczyć w 100 ml roztworu nie zawierającego jonów wapnia (0,9% m/v roztwór do wstrzykiwań chlorku sodu lub 5% m/v roztwór glukozy).

gᵒ

e Dodatkowe informacje dotyczące postępowania z produktem leczniczym Zoledronic Acid Hospira, n w tym wskazówki dotyczące przygożtowania zmniejszonych dawek, podano w punkcie 4.2. infuzjiaależy

Podczas przygotowywania w n przestrzegać zasad aseptyki. Produkt przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku.

z

Należy używać wyłącznieb pᵉrzezroczystych roztworów, bez wytrąconych cząstek i zabarwienia. Zaleca się pracownikom służbyy zdrowia nie wrzucanie niewykorzystanych resztek produktu leczniczego Zoledronic Acid Hoszpⁱʳᵃ do kanalizacji.

c i Wszelkie niewyknorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi z przepisami.

c e l t 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA uᵏDOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pofiᵈzer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

Pʳ

1050 Bruxelles

Belgia

8. Numer pozwolenia

EU/1/12/800/001

EU/1/12/800/002

u t o 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO r OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA oᵇ

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19.11.2012 dᵒ Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 24.08.2017 e i

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU eⁿ CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO z c z Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie s internetowej Europejskiej u Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

ᵖ dᵒ

nᵃ

a ⁱ

eⁿ

l

wᵒ

ᶻ pᵒ

o

ᵍ nᵉ

ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ