Zoledronic acid medac

ʳ Jedna butelka ze 100 ml roztworu zawiera 4 mg kwasu zoledronowego (jednowodnego).

oᵇ

Jeden ml roztworu zawiera 0,04 mg kwasu zoledronowego (jednowodnego).

dᵒ

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. e

ⁱ

eⁿ

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA z c z Roztwór do infuzji

uˢ

Klarowny, bezbarwny roztwór

ᵖ dᵒ

nᵃ

a

• Zapobieganie powikłaniom kostnym (złamania patologⁱiczne, złamania kompresyjne kręgów, napromienianie lub operacje kości, lub hiperkalcemeiⁿa wywołana chorobą nowotworową) u l dorosłych pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości.

wᵒ

• Leczenie hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (ang. tumor-induced ᶻ hypercalcaemia–TIH) u dorosłych pacjentów.

pᵒ

zoledronicumg

Produkt leczniczy Acidum medac może być przepisywany i podawany pacjentom nᵉ

wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w dożylnym podawaniu leków z grupy bisfosfonianów. Pacjenci leczeni parożduktem Acidum zoledronicum medac powinni otrzymać ulotkę informacyjną oraz kartę przypomwinającą dla pacjenta.

z Dawkowanie

bᵉ

Zapobieganie powikłayniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości z c Dorośli i osoby w podeszłym wieku

i Zalecana dawkan w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem z nowotworowym z zajęciem kości wynosi 4 mg kwasu zoledronowego co 3 do 4 tygodni.

eᶜ

l Pacjenci powinni także otrzymywać doustną suplementację preparatami wapnia w ilości 500 mg/dobę oraz witaminą D w ilości 400 j.m./dobę.

kᵗ

Poddeᵘjmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania powikłaniom koostnym należy uwzględnić, że początek działania leku występuje po 2-3 miesiącach.

Pʳ

Leczenie TIH

Dorośli i osoby w podeszłym wieku

Zalecana dawka w leczeniu hiperkalcemii (stężenie wapnia w surowicy z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami ≥ 12,0 mg/dl lub ≥ 3,0 mmol/l) to jednorazowa dawka 4 mg kwasu zoledronowego.

Zaburzenie czynności nerek

TIH:

Zastosowanie kwasu zoledronowego u pacjentów z TIH oraz z ciężką niewydolnością nerek można rozważyć wyłącznie po dokonaniu oceny ryzyka względem korzyści z leczenia. W badaniach u klinicznych wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy przekraczałooᵗ 400 µmol/l lub 4,5 mg/dl. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z TIH, u

ʳ których stężenie kreatyniny w surowicy jest mniejsze niż 400 µmol/l lub 4,5 mg/dl (patrz punkt 4.4). oᵇ

Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z dᵒ

zajęciem kości:

Rozpoczynając terapię kwasem zoledronowym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lube z przerzutami i guzów litych do kości, należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy oraz klirens kreatyniny (CLcr). Klirens kreatyniny oblicza się na podstawie stężenia kreatyniny w surowicye pⁿrzy pomocy z wzoru Cockcroft-Gaulta. Kwas zoledronowy nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi wyłączonco zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem terapii, rozumianymi w tej z populacji jako wartość CLcr < 30 ml/min. W badaniach klinicznych z kwasem zoledronowym µmols/l z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy przekraczało 265 lub 3,0 mg/dl.

jakpoᵘ

W przypadku pacjentów z prawidłową czynnością nerek (definiowandą ᵒ CLcr > 60 ml/min), kwas zoledronowy 4 mg/100 ml roztwór do infuzji może być podawany bezpośrednio, bez żadnych dalszych przygotowań. U pacjentów z przerzutami do kości i łagnodᵃnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem terapii, definiowanymi w tej populacji na a podstawie wartości CLcr od 30 do 60 ml/min, zaleca się stosiowanie następującego dawkowania kwasu zoledronowego(patrz także punkt 4.4):

eⁿ

l

Klirens kreatyniny przed leczeniem (ml/min)	oZalecana dawka kwasu zoledronowego*
> 60	w 4,0 mg
z 50 – 60	3,5 mg*
40 – 49 pᵒ	3,3 mg*
30 – 39 o	3,0 mg*

*Dawki obliczano przyjmując, że docelowe wartości AUC wynoszą 0,66 (mg•h/l) (CLcr= 75 ml/min). ᵤg

Uważa się, że podanie mniejszych dawek pacjentom z zaburzeniami czynności nerek pozwoli osiągnąć takie same wartości AUC, jankᵉ pacjentów z klirensem kreatyniny 75 ml/min.

aż

Po wprowadzeniu kwasu zoledronowego, przed podaniem każdej następnej dawki należy oznaczać w stężenie kreatyniny w surowicy, a leczenie należy przerwać, jeśli czynność nerek ulegnie pogorszeniu. W badaniach klinicznych pogzorszenie czynności nerek definiowano w następujący sposób:

• Dla pacjentów z prawidłowym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia bᵉ (< 1,4 mg/dl lub < 124 µmol/l), wzrost o 0,5 mg/dl lub 44 µmol/l;
• Dla pacjentów zy podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia z (> 1,4 mg/dl lub > 124 µmol/l), wzrost o 1,0 mg/dl lub 88 µmol/l.

c i n W badaniach klinicznych wznawiano podawanie kwasu zoledronowego tylko wtedy, gdy stężenie z kreatyniny pocwróciło do zakresu wartości wyjściowej z 10% odchyleniem (patrz punkt 4.4). Leczenie kwasem zoeledronowym należy wznowić podając taką samą dawkę, jak w chwili przerwania terapii.

l t k i młodzież

ᴺᴰᶻⁱ wᵉⁱᵉui oᶜekⁱkrueślono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kwasu zoledronowego u dzieci ʷ od 1 roku do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących oᵈ

dawkowania.

Pʳ

Sposób podawania

Podanie dożylne.

Produkt leczniczy Acidum zoledronicum medac 4 mg/100 ml roztwór do infuzji należy podawać w pojedynczej infuzji dożylnej trwającej przynajmniej 15 minut.

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek definiowaną jako CLcr > 60 ml/min, kwas zoledronowy 4 mg/100 ml roztwór do infuzji nie może być dodatkowo rozcieńczany.

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek zaleca się stosowanie zmniejszonych dawek produktu leczniczego Acidum zoledronicum medac 4 mg/100 ml roztwór do u infuzji (patrz punkt „Dawkowanie” powyżej i punkt 4.4). oᵗ r W celu przygotowania zmniejszonych dawek dla pacjentów z wyjściowym CLcr ≤ 60 ml/min należy oᵇ posłużyć się danymi z Tabeli 1 poniżej. Należy odlać z butelki wskazaną objętość roztworu Acidum zoledronicum medac 4 mg/100 ml i zastąpić ją taką samą ilością jałowego roztworu sodu chlorku do dᵒ wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%), lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań.

e i Tabela 1: Przygotowanie zmniejszonych dawek produktu leczniczego Acidum zolednronicum medac 4 mg/100 ml roztwór do infuzji e zₖₐ

c

Wyjściowy klirens kreatyniny (ml/min)	Odlać następującą objętość produktu leczniczego Acidum zoledronicum medac roztwór do infuzji (ml)	Zastąpić następującą objętością jałowego u roztworu sodu chlorku p 9 mg/ml (0,9%), lub 5% roztworu gludoᵒyk z do wstrzykiwań (ml) a	Daw poz skwasuowaniu (mg dostos zoledronowego w 100 ml)
50 60	12,0	¹²n,⁰	3,5
40 49	18,0	18,0	3,3
30 39	25,0	a i 25,0 n	3,0

e Produktu leczniczego Acidum zoledronicum medac 4 ja mklog/100 ml roztwór do infuzji nie wolno mieszać z innymi roztworami do infuzji i należy go podawać o pojedynczą dawkę dożylną przez oddzielną w linię infuzyjną.

z Należy utrzymywać odpowiedni stan nawodnienia pacjentów przed i po podaniu kwasu pᵒ

zoledronowego.

gᵒ

nᵉ

• Nadwrażliwość na substancjęż czynną, na inne bisfosfoniany lub na którąkolwiek substancję a pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

w

• Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Ogólne ybadani

z Pacjenci muszą zostać z przed podaniem kwasu zoledronowego, aby upewnić się, że są c odpowiednio nawodnieni.

nⁱ

z Należy unikacć przewodnienia u pacjentów z ryzykiem wystąpienia niewydolności krążenia.

e l Po rozpoczęciu leczenia kwasem zoledronowym należy dokładnie monitorować badane standardowo w t parametry metaboliczne, takie jak: stężenie wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy.

ᵂ purzᵏypadku wystąpienia hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezemii, może być konieczne hipderkalcemii wprowadzenie krótkotrwałej terapii uzupełniającej. Pacjenci z nieleczoną hiperkalcemią mają z reguły o w pewnym stopniu zaburzoną czynność nerek. Dlatego u takich pacjentów należy rozważyć dokładne Pʳmonitorowanie czynności nerek.

Dostępne są inne produkty lecznicze zawierające kwas zoledronowy jako substancję czynną, ze wskazaniem do stosowania w osteoporozie i w leczeniu choroy Pageta kości. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Acidum zoledronicum medac nie powinni jednocześnie otrzymywać takich produktów leczniczych, lub innych bisfosfonianów, ponieważ łączne skutki działania tych leków nie są znane. u t o Niewydolność nerek r Stan pacjentów z TIH i objawami pogorszenia czynności nerek należy odpowiednio ocenić, decydując, oᵇ czy oczekiwana korzyść wynikająca z podawania kwasu zoledronowego przewyższa możliwe ryzyko.

dᵒ Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobieżenia powikłaniom kostnym należy pamiętać, że początek działania leczniczego występuje po 2 – 3 miesiąceach.

i n Istnieją doniesienia o pogorszeniu czynności nerek po zastosowaniu kwasu zoledroneowego. Do czynników, które mogą zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek należą: odzwodnienie, c zaburzenie czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, podawanie wielu cykzli kwasu zoledronowego w dawce 4 mg i innych bisfosfonianów oraz zastosowanie innsyₛₜch produktów leczniczych o toksycznym działaniu na nerki. Pogorszenie czynności nerek je rzadsze, chociaż pᵘ

możliwe po podaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg w czasie 15 minut. Donoszono o pogorszeniu czynności nerek do niewydolności nerek i konieczności przeprowadzenia dializ u dᵒ

pacjentów po dawce początkowej lub pojedynczej 4 mg kwasu zoledronowego. Także, chociaż a rzadziej, u niektórych pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy długotrwale w zalecanych n dawkach, w celu zapobiegania powikłaniom kostnym, może wystąpić zwiększenie stężenia kreatyniny a w surowicy.

nⁱ

Przed podaniem każdej kolejnej dawki kwasu zoledronoweegonależy oznaczyć stężenie kreatyniny w l surowicy. Rozpoczynając terapię u pacjentów z przerzoutami do kości oraz łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek z sailęewca się podanie mniejszych dawek kwasu zoledronowego. U pacjentów z oznakami pogorszzenia czynności nerek podczas leczenia, kwas zoledronowy należy odstawić. Terapię powinno wznowić jedynie wówczas, gdy stężenie pᵒ

kreatyniny w surowicy powróci do wartości wyjściowych z 10 % odchyleniem. Leczenie produktem leczniczym Acidum zoledronicum medac noależy wznowić podając taką samą dawkę, jaką stosowano przed przerwaniem leczenia.

eᵍ

n Ze względu na potencjaln bya wdapnłyiawch kwasu zoledronowego, na czynność nerek, brak szczegółowych danych klinicznych dotyczących baezżpieczeństwa stosowania u pacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością nerek (w w klinicznych określoną, jako stężenie kreatyniny w surowicy

≥ 400 μmol/l lub ≥ 4,5 mg/dl dla pacjentów z TIH, i ≥ 265 µmol/l lub ≥ 3,0 mg/dl dla pacjentów z z nowotworami i przerzutami do kości), oraz tylko ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z istniejącą ciębżkᵉą niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), nie zaleca się stosowania kwasu zoleydronowego u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

z c Niewydolność wątiroby

Z uwagi na p oogdraaćnniczone dane kliniczne w grupie pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, z nie można specjalnych zaleceń dla tej grupy pacjentów.

c e l Martwica kości

t kości szczęki

k MWayrsuttwępicoawanie martwicy kości szczęki (ONJ, ang. osteonecrosis of the jaw) u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy zgłaszano niezbyt często w badaniach klinicznych oraz po dooᵈpuszczeniu produktu do obrotu. Dane z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu oraz z literatury fachowej wskazują na większą częstość występowania martwicy kości szczęki w zależności Pʳ

od rodzaju nowotworu złośliwego (zaawansowany rak piersi, szpiczak mnogi). W jednym z badań stwierdzono częstsze przypadki martwicy kości szczęki u pacjentów ze szpiczakiem w porównaniu z innym rodzajami nowotworów (patrz punkt 5.1).

W przypadku pacjentów z niewyleczonymi uszkodzeniami tkanek miękkich w obrębie jamy ustnej należy opóźnić rozpoczęcie leczenia lub rozpoczęcie nowego cyklu leczenia, poza przypadkami, w których rozpoczęcie leczenia jest konieczne ze względów medycznych. U każdego pacjenta ze współwystępującymi czynnikami ryzyka zaleca się przeprowadzanie badania stomatologicznego i zastosowanie odpowiednich środków zapobiegawczych oraz przeprowadzenie analizy stosunku u korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami. oᵗ r Dokonując oceny indywidualnego ryzyka wystąpienia ONJ należy wziąć pod uwagę następujące oᵇ czynniki:

• siła działania bisfosfonianu (większe ryzyko występuje po podaniu leków o dużej sile dᵒ działania), droga podania (większe ryzyko występuje w przypadku podania pozajelitowego) i dawka skumulowana bisfosfonianów; e i
• choroba nowotworowa, współwystępujące schorzenia (np. niedokrwistość, koagulopatie, zakażenie), palenie tytoniu; inhibitoróweⁿ z
• Jednoczesne stosowanie innych terapii: chemioterapia, podawanie angiogenezy c (patrz punkt 4.5), radioterapia w obrębie głowy i szyi, leczenie kortykoszteroidami;

sₙₑ

• choroby zębów w przeszłości, nieodpowiednia higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne (np. ekstrakcja zęba) i źle dopasowa protezy zębowe.

pᵘ

o Należy zachęcić wszystkich pacjentów do utrzymywania higieny jamdy ustnej, poddawania się regularnym kontrolom stomatologicznym oraz natychmiastowego zgłaszania jakichkolwiek objawów a w obrębie jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból i opuchnlizna lub niegojące się owrzodzenia i pojawienie się wydzieliny podczas leczenia produktem Acidum zoledronicum medac. Podczas a leczenia należy szczególnie dokładnie rozważyć koniecznośći przeprowadzenia inwazyjnych zabiegów n stomatologicznych; należy ich unikać w okresie bliskim podania kwasu zoledronowego.

e Jeśli podczas terapii bisfosfonianami wystąpi martwica kości szczęki, przeprowadzenie zabiegów z zakresu chirurgii szczękowej może przyczynić się do noaˡsilenia tego stanu. W przypadku pacjentów w wymagających przeprowadzenia zabiegów stomatologicznych nie istnieją dane, które potwierdziłyby, z że przerwanie leczenia bisfosfonianem zmniejsza ryzyko wystąpienia martwicy kości szczęki.

pᵒ

Plan leczenia pacjentów, u których rozwinie się ONJ, powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy z

ᵢₐ

lekarzem prowadzącym oraz dentystą lub chirurgiem szczękowym z doświadczeniem w leczeniu ONJ. gᵒ

Należy rozważyć czasowe przerwanien lᵉeczen kwasem zoledronowym do momentu ustąpienia schorzenia i w miarę możliwości zniknięcia czynników ryzyka.

aż

w Martwica kości innych miejsc anatomicznych

Podczas stosowania bisfosfonzianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu bᵉ

słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zyakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu z słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których c występują objawyi związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha.

n z Ponadto, odncotowano sporadyczne przypadki martwicy kości w innych miejscach, w tym w biodrze i kości udoweej, zgłaszane głównie u dorosłych pacjentów z rakiem leczonych produktem leczniczym l Acidum zoledronicum medac.

t

Ból u mᵏięśniowo-szkieletowy

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wykazało ciężki i sporadycznie oᵈ

powodujący niesprawność ból kości, stawów i (lub) mięśni u pacjentów leczonych bisfosfonianami, w Pʳtym kwasem zoledronowym. Jednakże takie doniesienia nie były częste. Czas pojawienia się objawów może być różny od jednego dnia do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U większości pacjentów objawy te łagodnieją po zakończeniu leczenia. Część pacjentów miała nawroty objawów po powtórnym rozpoczęciu leczenia kwasem zoledronowym, lub innym bisfosfonianem.

Nietypowe złamania kości udowej

Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból u w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym oᵗ złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują

ʳ obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu oᵇ kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których dᵒ podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. e i

Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obreębⁿie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent z zgłaszający się c z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowzitego złamania kości udowej. s pᵘac

Hipokalcemia

zgłaszano

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Acidum zoledronicum med zgłaszano występowanie dᵒ

hipokalcemii. Wtórnie do przypadków ciężkiej hipokalcemii występowanie arytmii serca i neurologicznych zdarzeń niepożądanych (w tym drgawek, niedoczulicy i tężyczki). Zgłaszano nᵃ

przypadki ciężkiej hipokalcemii, wymagające hospitalizacji. W niektórych przypadkach hipokalcemia a może zagrażać życiu pacjenta (patrz punkt 4.8).

i Zaleca się ostrożność podczas stosowania kwasu zoledr oonneonwego z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipokalcemię, ponieważ mogą e mieć synergiczne działanie skutkujące ciężką hipokalcemią (patrz punkt 4.5). Przed rozpoczęociˡem leczenia kwasem zoledronowym należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i skorygowaćw istniejącą hipokalcemię. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią suplementację wapniemz i witaminą D.

o p Sód

Acidum zoledronicum medac zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt gᵒ

leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

nᵉ

W badaniach klinicznych, w któwrych kwas zoledronowy podawany był równocześnie z powszechnie stosowanymi lekami przeciwnowotworowymi, diuretykami, antybiotykami i lekami przeciwbólowymi, z nie stwierdzono klinicznie e istotnych interakcji. Kwas zoledronowy wiąże się w niewielkim stopniu z białkami osocza i nie hambuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 in vitro (patrz punkt 5.2), ale nie przeyprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji.

z c Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku podawania bisfosfonianów z antybiotykami z grupy i aminoglikozydónw, a kdadlyccyytojnnyin, ą w lub pętlowymi lekami moczopędnymi, ponieważ łącznie mogą one z wywoływać efekt wyniku czego mniejsze stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się c przez okrese dłuższy niż wymagany (patrz punkt 4.4).

l t jest ostrożność w czasie równoczesnego stosowania kwasu zoledronowego z innymi kównież

Wskuazana nefrotoksycznymi produktami leczniczymi. Podczas leczenia kwasem zoledronowym pnoalteeżnycjralnie zwrócić uwagę na możliwość powstania hipomagnezemii.

odpacjentów

r U ze szpiczakiem mnogim ryzyko pogorszenia czynności nerek może zwiększać się wtedy,

P

gdy kwas zoledronowy podaje się w skojarzeniu z talidomidem.

Zaleca się zachowanie ostrożności, gdy podaje się produkt leczniczy Acidum zoledronicum medac z antyangiogennymi produktami leczniczymi, ponieważ obserwowano zwiększenie częstości występowania martwicy kości szczęki u pacjentów leczonych jednocześnie tymi produktami leczniczymi.

u ciąży. Ciąża oᵗ Brak wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u kobiet w okresie rₐ Badania nad wpływem kwasu zoledronowego na reprodukcję zwierząt wykazały szkodliwy wpływ n oᵇ reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Kwasu zoledronowego nie stosować w okresie ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić unikanie dᵒ

zajścia w ciążę.

e i Karmienie piersią n

Nie wiadomo, czy kwas zoledronowy przenika do mleka ludzkiego. Kwas zoledroneowy jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). z c z Płodność s uch

Kwas zoledronowy badano na szczurach w poszukiwaniu możliwych działań niepożądanych na p płodność rodziców i pokolenia F1. Obserwowano nasilenie farmakologiczny działań kwasu zoledronowego, co przypisywano hamującemu wpływowi na metabolizm wapnia w kościach, dᵒ

powodującemu hipokalcemię okołoporodową, skutek grupy bisfosfonianów, trudne porody i wcześniejsze zakończenie badania. Wyniki te wykluczyły możliwość definitywnego określenia wpływu nᵃ

kwasu zoledronowego na płodność ludzi.

a i 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsłnugiwania maszyn sennośeć mogą l Działania niepożądane, takie jak zawroty głowy i o wywierać wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatwego stosując kwas zoledronowy należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsłuzgiwania maszyn.

pᵒ

o g Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

W ciągu trzech dni po podaniu kwasu zoledronowego zgłaszano występowanie reakcji ostrej fazy, z nᵉ

takimi objawami jak ból kości, gorączka, uczucie zmęczenia, bóle stawów, bóle mięśni, dreszcze i zapalenie stawów z obrzękiem; obajażwy te zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni (patrz opis wybranych działań niepożądanych). w z Do ważnych zidentyfikowanych działań niepożądanych kwasu zoledronowego stosowanego w zarejestrowanych wskazabniₖᵉa,ch należą:

Zaburzenia czynnościy nere martwica kości szczęki, reakcja ostrej fazy, hipokalcemia, migotanie przedsionków, anafilzaksja, choroba śródmiąższowa płuc. Częstość występowania każdego z tych c działań przedstawiono w Tabeli 2.

i n z Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

c Następującee działania niepożądane, wymienione w Tabeli 2, zebrano w badaniach klinicznych oraz na l podstawie zgłoszeń spontanicznych, po stosowaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg, głównie t długookresowo.

uᵏ

ᵀᵃᵇᵉˡᵃ 2

oᵈ

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania, najczęściej

Pʳ

występujące podano jako pierwsze. Zastosowano następującą skalę: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
	Często:	Niedokrwistość
	Niezbyt często:	Trombocytopenia, leukopenia
	Rzadko:	Pancytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego		u t
	Niezbyt często:	Reakcja nadwrażliwości o
	Rzadko:	Obrzęk naczynioruchowy r
Zaburzenia psychiczne		oᵇ
	Niezbyt często:	Niepokój, zaburzenia snu
	Rzadko:	Splątanie dᵒ
Zaburzenia układu nerwowego
	Często:	Ból głowy e i
	Niezbyt często:	Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, niedoczulica, przeczulica, dreenia , sennośćżⁿ ezk z
	Bardzo rzadko:	Drgawki, niedoczulica i tężyc (wtórne do c hipokalcemii) z
Zaburzenia oka		s u
	Często:	Zapalenie spojówek p
	Niezbyt często:	Niewyraźne widzenie, zapalenie twardówki i zapalenie oczodᵒłud o
	Rzadko: Bardzo rzadko	Zapalenie błony naczyniowej oka Zapalenien nᵃdtwardówkia
Zaburzenia serca		a
	Niezbyt często:	Nadciśnienie tętnicze, niedociśnienia tętnicze, migntanie przedsionków, niedociśnienieoⁱ e objawiające się omdleniem lub zapaścią sercowąl
	Rzadko:	oBradykardia, arytmia serca (wtórna do hipokalcemii)
	w z
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
	Niezbyt często: pᵒ	Duszność, kaszel, skurcz oskrzeli
	Rzadko: o	Choroba śródmiąższowa płuc
Zaburzenia żołądka i jelit g
	Często:	Nudności, wymioty, zmniejszony apetyt
	Niezbyt często: nᵉ ż wᵃ	Biegunka, zaparcie, bóle brzucha, niestrawność, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, suchość błony śluzowej jamy ustnej

ᶻ bᵉ y z c nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
	Niezbyt często:	Świąd, wysypka (w tym wysypka rumieniowata i grudkowata), wzmożona potliwość
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
	Często:	Bóle kości, bóle mięśni, bóle stawów, u uogólniony ból oᵗ
	Niezbyt często:	Skurcze mięśni, martwica kości szczęki ʳ
	Bardzo rzadko:	Martwica kości przewodu słuchowego oᵇ zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów) i dᵒ innych miejsc anatomicznych, w tym kości udowej i biodra e
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		ⁱ
	Często:	Zaburzenie czynności nerekeⁿ
	Niezbyt często: Rzadko:	z Ostra niewydolność nerek, krwiomocz, c białkomocz z Nabyty zespół Fanconiego uˢ
	Częstość nieznana:	Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		ᵖ
	Często:	Gorączka, objdwy grypopodobne (w tyma ᵒ zmęczenie, dreszcze, złe samopoczucie i Osłabienie, obrzęki zaczerwienᵃ nie)n ie
	Niezbyt często: w	obwodowe, reakcje w a podania (w tym ból, podrażnienie, mirnmiu nie, stwardnienie), bóle w klatceobezsⁱ ej c e piersiowej, zwiększenie masy ciała, reakcjal oanafilaktyczna/wstrząs anafilaktyczny, pokrzywka
	Rzadko: z pᵒ	Zapalenie stawów i obrzęk stawów jako objaw reakcji ostrej fazy
Badania diagnostyczne
	o Bardzo często:	Hipofosfatemia
	Często: ᵍ nᵉ	Zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi, hipokalcemia
	Niezbyt często:ż	Hipomagnezemia, hipokaliemia
	Rzadko: wᵃ	Hiperkaliemia, hipernatremia

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia czynności nerek ᶻ

bᵉ

Stosowanie kwasu zoledronowego było związane ze zgłoszeniami zaburzeń czynności nerek. W zbiorczej analizie danyych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, pochodzących z badań rejestracyjnych kwaszu zoledronowego w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z c zaawansowanym procesem nowotworowym z przerzutami do kości, częstość występowania zaburzeń nⁱ

czynności nerek (działań niepożądanych) podejrzewanych o związek z kwasem zoledronowym była z następująca: szpiczak mnogi (3,2%), rak prostaty (3,1%), rak piersi (4,3%), płuc i inne nowotwory lite (3,2%). Doe cᶜzynników mogących zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek należy odwodnienie, l współistniejące zaburzenia czynności nerek, wielokrotne cykle leczenia kwasem zoledronowym lub innymi bᵗisfosfonianami, jak również jednoczesne stosowanie nefrotoksycznych produktów

ᵏ lub krótszego czasu infuzji niż obecnie zalecany. U pacjentów, którzy przyjęli lpeocczznᵘąitckzoywchą dawkę lub pojedynczą dawkę wynoszącą 4 mg kwasu zoledronowego, zgłaszano oᵈ

pogorszenie czynności nerek, progresję do niewydolności nerek lub do dializowania (patrz punkt 4.4). Pʳ

Martwica kości szczęki

Donoszono o przypadkach martwicy kości szczęki, przede wszystkim u pacjentów z rozpoznaniem raka, leczonych produktami leczniczymi hamującymi resorpcję kości, takimi jak produkt leczniczy Acidum zoledronicum medac (patrz punkt 4.4). Wielu z tych pacjentów otrzymywało również chemoterapię i kortykosteroidy i stwierdzono u nich oznaki miejscowego zakażenia, w tym zapalenia szpiku. Większość tych doniesień dotyczy pacjentów z rozpoznaniem raka, po ekstrakcji zębów lub innych zabiegach stomatologicznych.

Migotanie przedsionków

W jednym randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu trwającym 3 lata oceniano u t skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwasu zoledronowego w dawce 5 mg podawanego raz na o rok i porównywano go z placebo w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej (PMO). Całkowita bʳ częstość występowania migotania przedsionków wyniosła 2,5 % (96 spośród 3 862) i 1,9 % (75 o spośród 3 852) u pacjentów otrzymujących odpowiednio kwas zoledronowy i placebo. Częstość ciężkich działań niepożądanych w postaci migotania przedsionków wyniosła 1,3 % (51 spośród 3 862) dᵒ

i 0,6 % (22 spośród 3 852) u pacjentów otrzymujących odpowiednio kwas zoledronowy i placebo. Dysproporcji obserwowanej w tym badaniu nie stwierdzano w innych badaniach z kwaseem i zoledronowym, także w badaniach z kwasem zoledronowym w dawce 4 mg podawanne co 3 - 4 tygodnie pacjentom onkologicznym. Mechanizm odpowiedzialny za zwiększoną czeęstość występowania migotania przedsionków w tym jednym badaniu klinicznym nie jeszt znany.

c zgorączka, bóle

Reakcja ostrej fazy jsak u To działanie niepożądane polega na występowaniu zespołu objawów takich mięśni, ból głowy, bóle kończyn, nudności, wymioty, biegunka, bóle stawów i zapalenie stawów z obrzękiem. oᵖ

Czas wystąpienia reakcji ostrej fazy wynosi ≤3 dni po podaniu infuzji kwasu zoledronowego, a d reakcję tę określa się również terminem objawy „grypopodobne” lub objawy „po podaniu dawki”.

a n Nietypowe złamania kości udowej

a W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano następujące działania (rzadko):

Nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej n (dⁱziałanie niepożądane leków należących do klasy bisfosfonianów). e l o Działania niepożądane leku związane z hipokalcemiwą

Hipokalcemia jest ważnym zidentyfikowanym ryzzykiem związanym ze stosowaniem produktu o leczniczego Acidum zoledronicum medac w zatwierdzonych wskazaniach. Przegląd przypadków p zgłaszanych podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu dostarczył wystarczających dowodów na istnienie zwioązku między leczeniem produktem leczniczym Acidum zoledronicum medac, zgłaszanymi zdarzeniami hipokalcemii a wtórnym rozwojem arytmii serca. prezyᵍpadkach, w

Ponadto, zebrano dowody na istnienie związku między hipokalcemią a wtórnymi zdarzeniami n neurologicznymi zgłaszanymi w tych tym drgawkami, niedoczulicą i tężyczką (patrz punkt 4.4). aż w Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

z Po dopuszczeniu produktu e leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwbia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.y Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewazne działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania c wymienionego w załączniku V.

i n z 4.9 Przedawkowanie

eᶜ

Zgłaszanolniezamierzone

Doświadczenie kliniczne z ostrym przedawkowaniem kwasu zoledronowego jest ograniczone.

podanie dawek wynoszących do 48 mg kwasu zoledronowego. Należy kᵗ

u monitorować pacjentów, którzy otrzymali dawki większe niż zalecane (patrz punkt 4.2), dpoodknłiaedwnaiże obserwowano zaburzenia czynności nerek (w tym niewydolność nerek) oraz nieprawidłowe sotęlżeeżnyia elektrolitów w surowicy (w tym wapnia, fosforu i magnezu). W przypadku hipokalcemii na podać glukonian wapnia w infuzji, zależnie od wskazań klinicznych.

Pʳ

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, kod ATC: u M05BA08 oᵗ r Mechanizm działania

oᵇ

Kwas zoledronowy należy do klasy bisfosfonianów i działa głównie na tkankę kostną. Jest on dᵒ inhibitorem resorpcji kości przez osteoklasty.

e i Selektywne działanie bisfosfonianów na tkankę kostną wynika z ich dużego powinowactwa do zmineralizowanej kości, ale dokładny mechanizm prowadzący do zaburzenia aktywenⁿości osteoklastów pozostaje nadal niewyjaśniony. W długookresowych badaniach na zwierzętach wyzkazano, że kwas c zoledronowy hamuje resorpcję kości nie wpływając negatywnie na tworzenie, z mineralizację oraz właściwości mechaniczne tkanki kostnej. s uakże

Poza silnym działaniem hamującym resorpcję kości, kwas zoledronowy ma t liczne właściwości oᵖ

przeciwnowotworowe, które mogą wpływać na jego ogólną skuteczność w leczeniu przerzutów d nowotworowych do kości. W badaniach przedklinicznych wykazano następujące właściwości:

ₛₜ

• In vivo: hamowanie resorpcji kości przez osteoklasty, co zmienia mikrośrodowisko szpiku nᵃ kostnego, powodując zmniejszenie podatności szpiku na wzro komórek nowotworowych, a działanie antyangiogenne i działanie przeciwbólowe;

i

• In vitro: hamowanie proliferacji osteoblastów, bezponśrednie działanie cytostatyczne i proapoptotyczne dotyczące komórek nowotworowyech, synergizm działania cytostatycznego z innymi przeciwnowotworowymi produktami lecoznˡiczymi, działanie przeciwadhezyjne i przeciwinwazyjne. w z Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

pᵒ

Wyniki badań klinicznych w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym

gᵒ

procesem nowotworowym z zajęciem kości

W pierwszym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, które prowadzono metodą nᵉ

podwójnie ślepej próby, porównyważno kwas zoledronowy w dawce 4 mg z placebo w zapobieganiu powikłaniom kostnym (ang. skeletaacl orelated events–SRE) u pacjentów z rakiem prostaty. Kwas zoledronowy w dawce 4 mg znawczą zmniejszał ilość pacjentów, u których wystąpił co najmniej jeden epizod SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad 5 miesięcy i z zmniejszał ilość powikłań keostnych w ciągu roku na jednego pacjenta (ang. skeletal morbidity rate– SMR). Analiza przypadkbów wielokrotnych wykazała zmniejszenie o 36 % ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymującyych kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu z placebo. Pacjenci otrzymujący kwas zozleod.ronowy w dawce 4 mg donosili o mniejszym wzroście bólu w porównaniu z c otrzymującymi placeb Różnica osiągnęła istotność statystyczną w 3, 9, 21 i 24 miesiącu. U mniejszej i liczby pa leccjezteónwian otyrzłyymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg wystąpiły patologiczne złamania.

z Wyniki b słabiej wyrażone u pacjentów z uszkodzeniami blastycznymi. Wyniki c skutecznoścei przedstawiono w Tabeli 3.

drugimlbadaniu

obejmującym guzy lite inne niż rak sutka lub prostaty, kwas zoledronowy w dawce kᵗ

ᵂ mg istotnie zmniejszał liczbę pacjentów z SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego ⁴incdyᵘdentu SRE o ponad 2 miesiące i zmniejszał SMR. Analiza przypadków wielokrotnych wykazała 3o0,7 % zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu z placebo. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 4.

Pʳ

Tabela 3: Wyniki skuteczności (pacjenci z rakiem prostaty leczeni hormonalnie)

	Wszystkie SRE (+TIH)		Złamania*		Radioterapia kości
	kwas zoledronowy 4 mg	Placebo	kwas zoledronowy 4 mg	Placebo	kwas zoledronowy 4 mg	Placu oeb oᵗ ʳ
N	214	208	214	208	214 oᵇ	208
Procent pacjentów z SREs (%)	38	49	17	25	²⁶dᵒ	33
Wartość p	0,028		0,052		0,119
Mediana czasu do SRE (dni)	488	321	NR	NR	e R N ⁱ	640
Wartość p	0,009		0,020		eⁿ 0,055 z
SMR	0,77	1,47	0,20	0,45 c	0,42	0,89
Wartość p	0,005		0,023 z		0,060
Zmniejszenie ryzyka wielokrotnego wystąpienia SRE** (%)	36	-	NA	NAuˢ ᵖ	NA	NA
Wartość p	0,002		NA ᵒd		NA

• Obejmuje złamania kręgów i inne

** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilośćn jᵃak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania

a NR Nie osiągnięto

ⁱ

NA Nie dotyczy

eⁿ

l Tabela 4: Wyniki skuteczności (guzy lite inne niż rak sutka lub prostaty) wᵒ

	Wszystkie SRE (+TIH) ᶻ pᵒ		Złamania*		Radioterapia kości
	kwas zoledronowy 4 mg	Placebo gᵒ	kwas zoledronowy 4 mg	Placebo	kwas zoledronowy 4 mg	Placebo
N	257	nᵉ 250	257	250	257	250
Procent pacjentów z SREs (%)	a,ż₃₉₀ ³⁹₆w₃	48	16	22	29	34
Wartość p	0		0,064		0,173
Mediana czasu do SRE (dni)	z ² bᵉ	155	NR	NR	424	307
Wartość p	0,009 y		0,020		0,079
SMR z	1,74	2,71	0,39	0,63	1,24	1,89
Wartość p c	0,012		0,066		0,099
Zmniejszenie ryznkayⁱ wystąpienia licznychz przypadkówe* (%)*ᶜ	30,7	-	NA	NA	NA	NA
Wartość p l	0,003		NA		NA

• Obejmuje złamania kręgów i inne

ᵗ Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia ᵏ

** ᵘkażdego przypadku w czasie badania

NoRᵈ Nie osiągnięto

NA Nie dotyczy

Pʳ

W trzecim randomizowanym badaniu fazy III, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym porównywano kwas zoledronowy w dawce 4 mg z pamidronianem w dawce 90 mg co 3 do 4 tygodni u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub rakiem sutka, u których wystąpiło co najmniej jedno uszkodzenie kości. Wyniki wskazują, że kwas zoledronowy w dawce 4 mg wykazywał skuteczność porównywalną z pamidronianem (Pam) w dawce 90 mg w zapobieganiu SRE. Analiza przypadków wielokrotnych u wykazała 16 % zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowyo wᵗ dawce 4 mg w porównaniu do pacjentów otrzymujących pamidronian. Wyniki skuteczności

ʳ przedstawiono w Tabeli 5.

oᵇ

Tabela 5: Wyniki skuteczności (pacjenci z rakiem sutka i szpiczakiem mnogim) dᵒ

	Wszystkie SRE (+TIH)		Złamania*		Raekotśeriapiadio c nⁱ
	kwas zoledronowy 4 mg	Pam 90 mg	kwas zoledronowy 4 mg	Pam 90 mg	e wask zoledronowyz c z 4 mg	Pam 90 mg
N	561	555	561	555 s u	561	555
Procent pacjentów z SRE (%)	48	52	37	39 p o	19	24
Wartość p	0,198		d		0,037
Mediana czasu do SRE (dni)	376	356	NR ⁰,⁶⁵³ nᵃ	714	NR	NR
Wartość p	0,151		0,672 a		0,026
SMR	1,04	1,39	⁰,⁵³	0,60	0,47	0,71
Wartość p	0,084		nⁱ 0,614 e		0,015
Zmniejszenie ryzyka wystąpienia licznych przypadków** (%)	16	- z	NA oˡ w	NA	NA	NA
Wartość p	0,030 o		NA		NA

• Obejmuje złamania kręgów i inne p

** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia o każdego przypadku w czasie badania

NR Nie osiągnięto eᵍ

NA Nie dotyczy n

ż a Kwas zoledronowy w dawce 4 mg był również badany w podwójnie ślepym, randomizowanym w badaniu kontrolowanym placebo, z udziałem 228 pacjentek z udokumentowanymi przerzutami raka piersi do kości, w celu ocenyz wpływu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg na wskaźnik częstości występowania powikłań kostnych, obliczanych jako całkowita liczba powikłań kostnych (z wyjątkiem bᵉ

hiperkalcemii oraz po uwzględnieniu wcześniejszych złamań) podzielona przez całkowity okres y ryzyka. Pacjentki otrzymywały kwas zoledronowy w dawce 4 mg lub placebo co cztery tygodnie z przez jeden rok. Dokonano równomiernego przydziału pacjentek do grupy kwasu zoledronowego lub c do grupy placebo.i n z Częstość wysctępowania powikłań kostnych (liczba powikłań/ osobo-rok) wyniosła 0,628 dla kwasu e zoledronowego i 1,096 dla placebo. Odsetek pacjentek z co najmniej jednym powikłaniem kostnym (z l wyjątkietm hiperkalcemii) wyniósł 29,8 % w grupie kwasu zoledronowego i 49,6 % w grupie placebo k Mediana czasu do wystąpienia pierwszego powikłania kostnego nie została osiągnięta pod u badania w ramieniu kwasu zoledronowego i była istotnie wydłużona w porównaniu do placebo ᵏ(pᵒ=ⁿ0ⁱᵉ,0ᶜ03).

(p=0,007). W analizie wieloczynnikowej kwas zoledronowy w dawce 4 mg zmniejszał ryzyko oᵈ

powikłań kostnych o 41 % w porównaniu do placebo (współczynnik ryzyka = 0,59, p=0,019).

Pʳ

W grupie kwasu zoledronowego obserwowano statystycznie istotną poprawę nasilenia bólu (ocenianego przy użyciu skali pomiaru bólu Brief Pain Inventory, BPI) po 4 tygodniach oraz w każdym kolejnym punkcie czasowym badania, w porównaniu z placebo (Rycina 1). Wynik punktowy oceny bólu w grupie kwasu zoledronowego utrzymywał się poniżej wartości wyjściowych, a zmniejszeniu nasilenia bólu towarzyszyła tendencja obniżenia wyniku punktowego dotyczącego u zużycia środków przeciwbólowych. oᵗ

ʳ Rycina 1. Średnie zmiany w wyniku punktowym w skali BPI względem wartości wyjściowycoh.ᵇ Statystycznie istotne różnice zaznaczono (*p<0,05) dla porównania między grupami terapii (4 mg kwasu zoledronowego w porównaniu do placebo)

dᵒ

e

ⁱ Średnia zmiana w wyniku BPI względem wartości wyjściowych
	eⁿ Placebo ∆ z c Kwas zoledronowy 4 mg ♦ z uˢ ᵖ dᵒ nᵃ a ⁱ eⁿ l wᵒ z badania

pᵒ

Czas (tygodnie)

o Badanie CZOL446EUS122/SWOG

eᵍ

Głównym celem tego badania obserwacyjnego było oszacowanie skumulowanej częstości n występowania martwicy kości szczężki po upływie 3 lat u pacjentów z rakiem i przerzutami do kości przyjmujących kwas zoledro onpoiwekyaę. Tsteormapaitęol ionghiicbzitnoąrem resorpcji kości, inne rodzaje terapii przeciwnowotworowej oraz w prowadzono zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w celu zapewnienia jak najlepszej opieki zdrowotnej (opiekę akademickąa i środowiskową).

Początkowe badanie stomatoᶻlogiczne było zalecane, jednak nie było ono obowiązkowe.

bᵉ

Wśród 3 491 pacjentówy kwalifikujących się do oceny potwierdzono 87 przypadków rozpoznania martwicy kości szczęzki. Szacowany skumulowany odsetek potwierdzonych przypadków martwicy c kości szczęki po uip –ływie 3 lat wyniósł 2,8% (95% CI: 2,3–3,5%) łącznie. Odsetek po 1. roku wyniósł 0,8%, a po 2. roknu 2,0%. Odsetek potwierdzonych przypadków martwicy kości szczęki po 3 latach z był najwyższy wśród pacjentów ze szpiczakiem (4,3%), a najniższy wśród pacjentek z rakiem piersi c (2,4%). Licezba potwierdzonych przypadków choroby była w sposób statystycznie istotny większa l wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim (p=0,03) niż wśród pozostałych pacjentów z nowotworami t złośliwymi łącznie.

uᵏ

ᵂʸⁿⁱᵏⁱ badań klinicznych w leczeniu TIH

Boaᵈdania kliniczne kwasu zoledronowego w hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (TIH) wykazały, że wpływa on na zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy i obniżenie wydalania wapnia przez Pʳ

nerki. W badaniach I fazy dotyczących doboru dawki u pacjentów z łagodną do umiarkowanej hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH), stwierdzono, że dawki skuteczne mieściły się w przybliżeniu w zakresie 1,2 do 2,5 mg.

W celu porównania skuteczności kwasu zoledronowego w dawce 4 mg z pamidronianem w dawce 90 mg, połączono, poddając zaplanowanej analizie wyniki dwóch, podstawowych, wieloośrodkowych badań u pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH). Skorygowane względem albumin stężenie wapnia w surowicy powracało szybciej do wartości prawidłowych w 4 dniu leczenia kwasem zoledronowym w dawce 8 mg i w 7. dniu leczenia kwasem zoledronowym w dawkach 4 mg i 8 mg. u Obserwowano następujący odsetek odpowiedzi: oᵗ r Tabela 6: Odsetek całkowitych odpowiedzi uzyskanych w poszczególnych dniach leczenia, w oᵇ połączonych badaniach dotyczących TIH

.

	Dzień 4.	Dzień 7.	dᵒ Dzień 10
Kwas zoledronowy 4 mg (N=86)	45,3 % (p=0,104)	82,6 % (p=0,005)*	86,e % (p=0,002)* 88,74 i
Kwas zoledronowy 8 mg (N=90)	55,6 % (p=0,021)*	83,3 % (p=0,010)*	% (p=0,015)*
Pamidronian 90 mg (N=99)	33,3 %	63,6 % z	eⁿ⁹,⁷ %⁶
*wartości p - porównanie z pamidronianem c

z s Mediana czasu potrzebnego do uzyskania prawidłowego stężenia wapnia w surowicy (normokalcemii) u wynosiła 4 dni. Mediana czasu do ponownego zwiększenia stężenia wapnia w surowicy z pₑⱼ

uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami (≥ 2,9 mmol/l) wynosiła 30 do 40 dni w grupie pacjentów leczonych kwasem zoledronowym i 17 dni w grupie otrzymduᵒjąc pamidronian w dawce 90 mg (wartości p: 0,001 dla dawki 4 mg i 0,007 dla dawki 8 mg kwasu zoledronowego). Nie było statystycznie istotnej różnicy między dwoma dawkami kwasu zonleᵃdronowego.

a W badaniach klinicznych, kwas zoledronowy w dawce 8 mgi podano ponownie 69 pacjentom, u których doszło do ponownego zwiększenia stężenia wapnia lub którzy byli niewrażliwi na początkowe leczenie eⁿ

(kwas zoledronowy w dawce 4 mg, 8 mg lub pamidroniaᵢn w dawce 90 mg). Wskaźnik odpowiedzi u tych pacjentów wynosił ok. 52 %. Wyżej wymienieni pacjeoncˡ otrzymywali przy ponownym podaniu kwasu w zoledronowego tylko dawkę 8 mg, dlatego brak jest danych pozwalających na dokonanie porównania z dawką 4 mg.

owᶻ

p W badaniach klinicznych wykonanych u pacjentó z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH) ogólny profil bezpieczeństwa stosowania (rodzaj i ciężkość działań niepożądanych) wśród gᵒ

wszystkich trzech leczonych grup (kwas zoledronowy w dawce 4 mg i 8 mg oraz pamidronian w dawce 90 mg) był podobny. nᵉ

aż

Dzieci i młodzież

w Wyniki badania klinicznego wz leczeniu ciężkiej wrodzonej łamliwości kości u dzieci w wieku od 1 roku do 17 lat

bᵉ

Działanie kwasu zoledronowego po podaniu dożylnym w leczeniu dzieci (w wieku od 1 roku do 17 lat) z ciężką wrodzoną łamyliwością kości (typu I, III i IV) porównano z działaniem pamidronianu po podaniu dożylnym wz jednym międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym c badaniu z udziałemi odpowiednio 74 i 76 pacjentów w każdej z grup terapeutycznych. Okres leczenia w nzieci tym badaniu wynosił 12 miesięcy i był poprzedzony 4 do 9 tygodniowym okresem kwalifikacji, z podczas którego d przyjmowały witaminę D i wapń pierwiastkowy przez co najmniej 2 tygodnie.

W badaniue klᶜinicznym dzieciom w wieku od 1 do < 3 lat podawano 0,025 mg kwasu zoledronowego na l kg mc. (maksymalnie do 0,35 mg na pojedynczą dawkę), co 3 miesiące. Pacjenci w wieku od 3 do 17 lat otrzkyᵗmywali 0,05 mg kwasu zoledronowego na kg mc. (maksymalnie do 0,83 mg na pojedynczą u 3 miesiące. Fazę rozszerzoną badania przeprowadzono w celu oceny długotrwałego doagwólknęe)g,oco bezpieczeństwa stosowania i bezpieczeństwa dla nerek po podaniu kwasu zoledronowego raz oᵈ

w roku lub dwa razy w roku przez dalsze 12 miesięcy dzieciom, które ukończyły 12-miesięczne Pʳleczenie kwasem zoledronowym lub pamidronianem w badaniu głównym.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była procentowa zmiana względem wartości wyjściowych w gęstości mineralnej kości kręgosłupa lędzwiowego (BMD) po 12 miesiącach leczenia. Szacunkowe wyniki badania nad BMD były podobne, ale badanie nie było wystarczająco dobrze zaprojektowane, aby wykazać przewagę skuteczności kwasu zoledronowego. W szczególności, nie było oczywistych dowodów na skuteczność w przypadku wystąpienia złamania lub bólu. Działania niepożądane obejmujące złamania kości długich kończyn dolnych zgłaszano u około 24 % (kość udowa) i 14 % (kość piszczelowa) pacjentów leczonych kwasem zoledronowym w stosunku do 12 % i 5 % pacjentów z ciężką wrodzoną łamliwością kości leczonych pamidronianem, bez względu na typ choroby i związek przyczynowy, ale liczba złamań była porównywalna u pacjentów leczonych kwasemu zoledronowym i pamidronianem: 43 % (32/74) w stosunku do 41 % (31/76). Interpretację ryzyka oᵗ wystąpienia złamania utrudnia fakt, że u pacjentów z ciężką wrodzoną łamliwością kości złamania

ʳ występują często, stanowiąc część procesu chorobowego.

oᵇ

Rodzaj działań niepożądanych obserwowanych u tej grupy pacjentów były podobne do d (pziaatłrazń dᵒ niepożądanych obserwowanych wcześniej u dorosłych z zaawansowanym rakiem kości punkt 4.8). Działania niepożądane przedstawione w Tabeli 7 pogrupowano według częstości weys ctzęępsotowania.

i Zastosowano następującą skalę: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000),e czⁿęstość nieznana z (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

c z Tabela 7: Działania niepożądane zaobserwowane u dzieci z ciężką wrodzonąs łamliwością kości¹

pᵘ

Zaburzenia układu nerwowego
	Często:	Ból głowy dᵒ
Zaburzenia serca
	Często:	Tachykarniᵃd a
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia a
	Często:	nosa i gardła
Zaburzenia żołądka i jelit		Nienytż ⁱ e
	Bardzo często:	Wymioty, nudnościl
	Często:	oBól brzucha
w Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej z
	Często:	Bóle kości, bóle stawów, bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniᵒpa
	Bardzo często:	Gorączka, zmęczenie
	Często: gᵒ	Reakcje ostrej fazy, ból
Badania diagnostyczne
	Bardzo często: nᵉ	Hipokalcemia
	Częs występująceto: aż	Hipofosfatemia

¹ Działania niepożądane z częstością < 5% oceniono pod względem medycznym i w wykazano, że te przypadki są zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa stosowania kwasu zoledronowego (patrz punkt z 4.8).

bᵉ

U dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości kwas zoledronowy wydaje się wiązać z wyraźniejszym ryzykiem wystąpieniay reakcji ostrej fazy, hipokalcemii i niewyjaśnionej tachykardii, w porównaniu do z pamidronianu, ale ta różnica zmniejszała się po podaniu kolejnych wlewów.

c nⁱ

Europejska Agzencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zcawierającego kwas zoledronowy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży e w leczeniu hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową i zapobieganiu powikłaniom kostnym u l pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości (stosowanie u dzieci i t k punkt 4.2).

młoduzi Weżłya,ś pcaiwtrozści

5.2 farmakokinetyczne

oᵈ

PʳW grupie 64 pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości, stosowano kwas zoledronowy w dawkach 2, 4, 8 i 16 mg w pojedynczej lub wielokrotnej 5-minutowej i 15-minutowej infuzji, uzyskując niezależnie od podanej dawki leku następujące dane farmakokinetyczne.

Dystrybucja

Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego, jego stężenie w osoczu gwałtownie zwiększa się, osiągając stężenie maksymalne pod koniec infuzji. Następnie obserwuje się szybkie zmniejszenie stężenia leku do < 10 % wartości maksymalnej po 4 godzinach i < 1 % wartości maksymalnej po 24 godzinach. Następniue przez długi okres, do drugiej infuzji kwasu zoledronowego w 28 dniu, obserwowano bardzo małe oᵗ stężenia, nie przekraczające 0,1 % wartości maksymalnej.

ʳ

oᵇ Eliminacja

dᵒ Eliminacja kwasu zoledronowego z organizmu po podaniu dożylnym odbywa się trójfazowo:

w formie szybkiego, dwufazowego usuwania leku z krążenia ogólnego z okresem półtrweania t₁/₂α wynoszącym 0,24 godziny i t₁/₂β 1,87 godziny, po którym następuje długa faza eliminacⁱji z okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji t₁/₂γ wynoszącym 146 godzin. Nie stwierdzoenⁿo kumulacji leku kwasu zoledronowego w osoczu po wielokrotnym podaniu co 28 dni. Kwas zoledzronowy nie jest c metabolizowany i wydala się przez nerki w formie niezmienionej. W ciągu piezrwszych 24 godzin,

39 ± 16 % podanej dawki leku pojawia się w moczu, podczas gdy pozostała część wiąże się przede uˢ

wszystkim z tkanką kostną. Z kości lek uwalnia się bardzo powoli do krążenia ogólnego i jest wydalany przez nerki. Całkowity klirens leku wynosi 5,04 ± 2,5 l/godz. i jest niezależny od dawki,

ᵖ płci, wieku, rasy i masy ciała. Przedłużenie czasu infuzji z 5 minut do 15 minut spowodowało dᵒ

zmniejszenie stężenia kwasu zoledronowego pod koniec infuzji o 30 %, ale nie miało wpływu na powierzchnię pola pod krzywą w układzie stężenie w osoczu względem czas.

nᵃ

a Tak jak w przypadku innych bisfosfonianów, zmienność międzyosobnicza parametrów farmakokinetycznych kwasu zoledronowego była duża. ⁱ eⁿ

l W badaniu in vitro kwas zoledronowy wykazywał słabe powinowactwo do elementów morfotycznych krwi ludzkiej, przy średnim stosunku stężeń krew dwo oᵒsocza wynoszącym 0,59 w zakresie stężeń od 30 ng/ml do 5 000 ng/ml. Wiązanie z białkami osocza jest małe, a niezwiązana frakcja waha się od

ᶻ 60% przy stężeniu kwasu zoledronowego 2 ng/ml do 77% przy stężeniu 2 000 ng/ml.

pᵒ

Szczególne populacje pacjentów o

ᵍ Zaburzenia czynności wątroby

nᵉ

Brak jest danych farmakokinetycznyżch dla kwasu zoledronowego w grupach pacjentów z hiperkalcemią lub z niewydolnością wątroby. Kwas zoledronowy nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 in vitro i nie uwleᵃga biotransformacji. W badaniach na zwierzętach mniej niż 3% podanej dawki leku wydalało się z kałem, co wskazuje, że wątroba nie odgrywa istotnej roli w farmakokinetyce kwasu zoledronowego. ᶻ

bᵉ

Zaburzenia czynności y nerek

Klirens nerkowy kwazsu zoledronowego był skorelowany z klirensem kreatyniny. Klirens nerkowy c stanowi 75 ± 33% klirensu kreatyniny, którego średnia wartość u 64 badanych pacjentów z rakiem i wynosiła 84 ± 29n ml/min (w zakresie od 22 do 143 ml/min). Analiza populacyjna wykazała, że u z pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 20 ml/min (ciężkie zaburzenie czynności nerek) lub 50 ml/min (euᶜmiarkowane zaburzenie czynności nerek), przewidywany klirens kwasu zoledronowego l powinien wynosić odpowiednio 37 % i 72% klirensu u pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym t 84 ml/min. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) dostępne są u oᵏgraniczone dane farmakokinetyczne.

ᵗʸˡᵏᵒ

Dozᵈieci i młodzież

Ograniczone dane farmakokinetyczne u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości wskazują, że

Pʳ

farmakokinetyka kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 3 do 17 lat jest podobna jak u dorosłych po podaniu podobnej dawki w mg/kg mc. Wiek, masa ciała, płeć i klirens kreatyniny wydają się nie mieć wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na kwas zoledronowy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ostra

Największa pojedyncza dawka podawana dożylnie, która nie powodowała śmierci, wynosiła 10 mg/kg mc. u myszy i 0,6 mg/kg u szczurów. u oᵗ Toksyczność długo- i krótkookresowa po podaniu wielokrotnym

ʳ Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom i dożylnie psom w dawkach do 0,02 mg/kg mc. na oᵇ dobę przez 4 tygodnie, był dobrze tolerowany. Podskórne podawanie kwasu zoledronowego szczurom w dawce 0,001 mg/kg mc. /dobę oraz dożylne psom w dawce 0,005 mg/kg mc. co 2 – 3 dni, w okresie czasu dᵒ

do 52 tygodni, było również dobrze tolerowane.

e i Najczęściej obserwowanym działaniem po podaniu wielokrotnym było zwiększenie pnierwotnej warstwy gąbczastej przynasad kości długich u zwierząt w okresie wzrostu, w niemal wszystkeich badanych dawkach. Zjawisko to jest wynikiem farmakologicznego działania związku polegazjącego na c zahamowaniu procesu resorpcji kości. z s u W badaniach długookresowych, z wielokrotnym podawaniem pozajelitowym u zwierząt, margines p bezpieczeństwa w odniesieniu do wpływu na nerki był wąski. Jednakże skumulowane wyniki badania wielokrotnym, w największych dawek nie powodujących działań niepożądanych (ang. No adverse event level - NOAEL) dᵒ

po podaniu jednorazowym (1,6 mg/kg mc.) i po podaniu czasie do jednego miesiąca a (0,06 – 0,6 mg/kg mc./dobę), nie wskazywały na działanie na nerki przy dawkach równych lub n przekraczających największą proponowaną dawkę terapeutyczną u ludzi. W badaniach narażenia a długotrwałego w dawkach z przedziału największej proponowanej dawki terapeutycznej dla ludzi kwas i zoledronowy działał toksycznie na inne narządy, w tym na przewód pokarmowy, wątrobę, śledzionę i płuca, oraz w miejscu dożylnego podania. eⁿ oˡ

Toksyczny wpływ na rozród w

Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom w dawkach ≥ 0,2 mg/kg, wykazywał działanie mateko. ᶻ

teratogenne. Chociaż nie obserwowano działania teratogennego lub toksycznego na płód u królików, p jednak stwierdzano toksyczne działanie u U szczurów, po podaniu najniższej badanej dawki (0,01 mg/kg mc.) obserwowano dystocję.gᵒ

e Mutagenność i rakotwórczość

n Przeprowadzone testy na mutagenność i rakotwórczość nie wykazały mutagennego ani rakotwórczego działania kwasu zoledronowego. ż wᵃ

6.1 Substancje pomocnicze

substancjib

z c Mannitol

i Sodu cytrynian n

z Woda do wstrzykiwań

c e l 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

mkieᵗszany

u produkt leczniczy nie może mieć kontaktu z żadnymi roztworami zawierającymi wapń i nie może ᵀbyᵉćⁿ lub podawany dożylnie z żadnym innym produktem leczniczym przez tę samą linię ionfᵈuzyjną.

Pʳ

6.3 Okres ważności

Nieotwarta butelka: 3 lata.

Po pierwszym otwarciu: wykazano chemiczną i fizyczną trwałość produktu po przygotowaniu do użycia przez 4 dni w temperaturze 2-8°C i 25°C.

Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość produktu po rozcieńczeniu, w butekach szklanych, liniach i workach infuzyjnych wykonanych z polietylenu, polichlorku winylu i polipropylenu (napełnionych u t roztworem sodu chlorku do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%) lub 5% m/v roztworem glukozy), przez o 96 godzin w temperaturze 2-8°C i 25°C. r oᵇ Po pierwszym otwarciu i rozcieńczeniu: Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt leczniczy należy natychmiast zużyć. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za dᵒ

czas i warunki jego przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. W warunkach normalnych produkt nie powinien być przechowywany dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2–8°Ce, chyba że rozcieńczanie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycⁱznych.

eⁿ

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, pat punkt 6.3.

dᵒ

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

ⱼ

nᵃ

Bezbarwna butelka ze szkła typu I, z zatyczką z gumy halobutylowe powlekanej fluoropolimerem, a z kapslem aluminiowym z usuwalnym fragmentem.

Produkti

Każda fiolka zawiera 100 ml roztworu. eⁿ oˡ

Acidum zoledronicum medac dostarczany jest w opwakowaniach zawierających 1 butelkę, lub w opakowaniach zbiorczych zawierających 4 pudełkza tekturowe, z których każde zawiera 1 butelkę. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

pᵒ

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

eᵍ

n Dodatkowe informacje dotyczące pożstępowania z produktem leczniczym Acidum zoledronicum medac 4 mg/100 ml roz ktowrzóyrs dtaoją wcsatrzykiwań, w tym wskazówki dotyczące przygotowania zmniejszonych dawek w z gotowych do użytku butelek z produktem leczniczym Acidum zoledronicum medac podano w punkcie 4.2.

z e Podczas przygotowywaniba infuzji należy przestrzegać zasad aseptyki. Produkt przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku.

y z c Należy używać wyłącznie przezroczystych roztworów, bez wytrąconych cząstek i zabarwienia.

nⁱ

z Zaleca się pracownikom służby zdrowia nie wrzucanie niewykorzystanych resztek produktu c leczniczegoe Acidum zoledronicum medac do kanalizacji.

l niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z kᵗ

Wszuelkie przepisami.

lokalnymi

oᵈ

7. Podmiot odpowiedzialny

medac

Gesellschaft für klinische

Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Niemcy

u 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU oᵗ r EU/1/12/779/004

oᵇ EU/1/12/779/005

dᵒ 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DeO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA nⁱ e Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 03 sierpnia 201z2 c Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 28 kwietnia 2017 z s pᵘ

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

ₐ dᵒ

a Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne stronie internetowej Europejskiej nⁿ

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

a ⁱ

eⁿ

l

wᵒ

ᶻ pᵒ

ᵒ ᵍ nᵉ

ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ