Zubsolv

Zubsolv 0,7 mg + 0,18 mg tabletki podjęzykowe

Każda tabletka podjęzykowa o mocy 0,7 mg + 0,18 mg zawiera 0,7 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 0,18 mg naloksonu (w postaci dwuwodnego chlorowodorku).

Zubsolv 1,4 mg + 0,36 mg tabletki podjęzykowe

Każda tabletka podjęzykowa o mocy 1,4 mg + 0,36 mg zawiera 1,4 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 0,36 mg naloksonu (w postaci dwuwodnego chlorowodorku).

Zubsolv 2,9 mg + 0,71 mg tabletki podjęzykowe

Każda tabletka podjęzykowa o mocy 2,9 mg + 0,71 mg zawiera 2,9 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 0,71 mg naloksonu (w postaci dwuwodnego chlorowodorku).

Zubsolv 5,7 mg + 1,4 mg tabletki podjęzykowe

Każda tabletka podjęzykowa o mocy 5,7 mg + 1,4 mg zawiera 5,7 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 1,4 mg naloksonu (w postaci dwuwodnegochlorowodorku).

Zubsolv 8,6 mg + 2,1 mg tabletki podjęzykowe

Każda tabletka podjęzykowa o mocy 8,6 mg + 2,1 mg zawiera 8,6 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 2,1 mg naloksonu (w postaci dwuwodnegochlorowodorku).

Zubsolv 11,4 mg + 2,9 mg tabletki podjęzykowe

Każda tabletka podjęzykowa o mocy 11,4 mg + 2,9 mg zawiera 11,4 mg buprenorfiny (w postaci chlorowodorku) i 2,9 mg naloksonu (w postaci dwuwodnegochlorowodorku).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka podjęzykowa

Zubsolv 0,7 mg + 0,18 mg tabletki podjęzykowe

Barwy białej do złamanej bieli owalne tabletki o długości 6,8 mm i szerokości 4,0 mm z wytłoczonym napisem „7” po jednej stronie.

Zubsolv 1,4 mg + 0,36 mg tabletki podjęzykowe

Barwy bialaej do złamanej bieli trójkątne tabletki o podstawie 7,2 mm i wysokości 6,9 mm z wytłoczonym napisem „1,4” po jednej stronie.

Zubsolv 2,9 mg + 0,71 mg tabletki podjęzykowe

Barwy białej do złamanej bieli tabletki w kształcie litery D o wysokości 7,3 mm i szerokości 5,65 mm z wytłoczonym napisem „2,9” po jednej stronie.

Zubsolv 5,7 mg + 1,4 mg tabletki podjęzykowe

Barwy białej do złamanej bieli okrągłe tabletki o średnicy 7 mm z wytłoczonym napisem „5,7” po jednej stronie.

Zubsolv 8,6 mg + 2,1 mg tabletki podjęzykowe

Barwy białej do złamanej bieli tabletki w kształcie rombu o długości 9,5 mm i szerokości 8,2 mm z wytłoczonym napisem „8,6” po jednej stronie.

Zubsolv 11,4 mg + 2,9 mg tabletki podjęzykowe

Barwy białej do złamanej bieli tabletki w kształcie kapsułki o długości 10,3 mm i szerokości 8,2 mm z wytłoczonym napisem „11,4” po jednej stronie.

Leczenie substytucyjne uzależnienia od narkotyków opioidowych w ramach leczenia medycznego, społecznego i psychologicznego. Nalokson został dodany w celu zniechęcenia do używania leku dożylnie, niezgodnie z zaleceniami. Produkt leczniczy Zubsolv jest wskazany dla osób dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 15 lat wyrażających zgodę na leczenieuzależnienia.

Leczenie musi się odbywać pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zależności (uzależnienia) od opioidów.

Produkt leczniczy Zubsolv nie może być stosowany zamiennie z innymi produktami zawierającymi buprenorfinę, ponieważ różne produkty zawierające buprenorfinę wykazują różną biodostępność. W związku z tym potrzebna dawka w mg może się różnić pomiędzy produktami. Po dobraniu dla pacjenta odpowiedniej dawki konkretnego produktu zawierającego buprenorfinę, produkt ten nie powinien być zmieniany na inny.

Jeśli u pacjenta nastąpi zamiana produktu z zawierającego buprenorfinę na buprenorfinę i nalokson, konieczne może być dostosowanie dawki z uwagi na możliwe różnice w biodostępności (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Nie zaleca się stosować wielokrotności trzech mniejszych dawek produktu leczniczego Zubsolv w celu zastąpienia jakiejkolwiek z trzech większych dawek produktu leczniczego (na przykład w razie tymczasowej niedostępności większych dawek) (patrz punkt 5.2).

Środki ostrożności wymagane przed wdrożeniem leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć rodzaj zależności opioidowej (tzn. czy opioid jest długo- czy krótkodziałający), czas od ostatniego użycia opioidu i stopień uzależnienia od opioidu. Aby uniknąć przyspieszenia zespołu odstawienia, leczenie buprenorfiną z naloksonem lub buprenorfiną należy rozpocząć dopiero, gdy pojawiają się obiektywne i wyraźne objawy odstawienia [np. wyrażone wynikiem w zatwierdzonej skali klinicznej oceny zespołu odstawienia po odstawieniu opioidów (Clinical Opioid Withdrawal Scale, COWS) wskazującym na łagodne lub umiarkowane objawy odstawienia].

• W przypadku pacjentów uzależnionych od heroiny lub opioidów krótkodziałających, pierwszą dawkę buprenorfiny z naloksonem należy przyjąć, gdy pojawią się objawy odstawienia, ale nie wcześniej niż 6 godzin po ostatnim przyjęciu opioidów przez pacjenta.
• W przypadku pacjentów otrzymujących metadon, przed rozpoczęciem leczeniabuprenorfiną z naloksonem dawkę metadonu należy zmniejszyć do maksymalnie 30 mg na dobę. Rozpoczynając podawanie buprenorfiny z naloksonem, należy wziąć pod uwagę długiokres półtrwania metadonu. Pierwszą dawkę buprenorfiny z naloksonem należy przyjąć dopiero po pojawieniu się objawów odstawienia, ale nie wcześniej niż 24 godziny po ostatnim przyjęciu metadonu przez pacjenta. Buprenorfina może przyspieszyć objawy odstawienia upacjentów uzależnionych od metadonu.

Dawkowanie

Leczenie początkowe (wprowadzenie leku) Zalecana dawka początkowa u osób dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 15 lat to 1,4 mg + 0,36 mg lub 2,9 mg + 0,71 mg na dobę. W pierwszymdniu, zależnie od indywidualnych potrzeb pacjenta, można podać dodatkową tabletkę produktu leczniczego Zubsolv 1,4 mg + 0,36 mg lub 2,9 mg + 0,71 mg.

Na początku leczenia zaleca się codzienny nadzór nad przyjmowaniem leku, aby upewnić się, że tabletka jest we właściwy sposób umieszczana podjęzykowo. Pozwoli to też obserwować reakcję pacjenta na leczenie, co stanowi wskazówkę dla doboru skutecznej dawki na podstawieefektu klinicznego.

Stabilizacja dawki i leczenie podtrzymujące Po pierwszym dniu rozpoczęcia leczenia konieczne jest szybkie ustabilizowanie odpowiedniej dawki podtrzymującej aż do osiągnięcia dawki, która utrzymuje pacjenta przy leczeniu i hamuje objawy opioidowego zespołu abstynencyjnego. Powinna być ona ustalana na podstawie powtarzanej oceny stanu klinicznego i psychicznego pacjenta.Maksymalna jednorazowa dawka dobowa nie powinna przekraczać 17,2 mg buprenorfiny (np. podawana jako11,4 + 5,7 mg, 2 x 8,6 mg czy 3 x 5,7 mg).

Podczas leczenia podtrzymującego może być konieczne okresowe stabilizowanie dawki podtrzymującej na nowym poziomie w odpowiedzi na zmieniające się potrzeby pacjenta. Dawka 0,7 mg + 0,18 mg jest przeznaczona do precyzyjnego dopasowania dawki u pacjentów, zwłaszcza podczas stopniowego zmniejszania dawki lub w razie problemów z tolerancją podczas dostosowywania dawki.

Lekarzy zachęca się, aby w miarę możliwości, zalecali pacjentom schemat dawkowania jedna tabletka raz na dobę w celu maksymalnego ograniczenia ryzyka nieprawidłowego stosowania.

Dawkowanie rzadziej niż raz na dobę Po uzyskaniu zadowalającej stabilizacji, częstość stosowania produktu leczniczego Zubsolv można zmniejszyć, podając go raz na dwa dni w dawce dwukrotnie większej od indywidualnie dobranej dawki dobowej. U niektórych pacjentów po uzyskaniu zadowalającej stabilizacji, częstość przyjmowania produktu leczniczego można zmniejszyć do 3 razy w tygodniu (na przykład w poniedziałek, środę i piątek. Dawka w poniedziałek i środę powinna być dwa razy większa od indywidualnie dobranej dawki dobowej, a dawka piątkowa powinna być trzy razy większa od indywidualnie dobranej dawki dobowej. W pozostałe dni pacjent nie przyjmuje leku). W żadnym dniu nie należy jednak przekraczać dawki dobowej powyżej 17,2 mg buprenorfiny. W przypadku pacjentów, u których konieczne jest zastosowanie dawki buprenorfiny >5,7 mg/dobę, ten schemat dawkowania może okazać się nieodpowiedni.

Odstawienie leku Po uzyskaniu zadowalającej stabilizacji, jeżeli pacjent wyraża zgodę, dawkę można stopniowo zmniejszać do niższej dawki podtrzymującej, a niekiedy leczenie można przerwać. Dostępność tabletek podjęzykowych w sześciu różnych mocach pomaga w indywidualnym doborze dawki i stopniowym jej obniżaniu. Ze względu na ryzyko nawrotu uzależnienia, po zakończeniu leczenia pacjentów należy monitorować.

Specjalne populacje

Osoby w podeszłym wieku Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności buprenorfiny z naloksonem u pacjentów w podeszłym wieku, powyżej 65 roku życia. Nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania.

Osoby z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka buprenorfiny z naloksonemmoże być zmieniona, dlatego zaleca się stosowanie mniejszych dawek początkowych i ostrożne ich zwiększanie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby stosowanie buprenorfiny z naloksonem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma potrzeby modyfikacji dawki buprenorfiny z naloksonem u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się ostrożne dawkowanie leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny< 30 ml/min) (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności buprenorfiny z naloksonem u dzieci w wieku poniżej 15 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Lekarze muszą przestrzec pacjentów, że jedyną skuteczną i bezpieczną drogą podania tego produktu leczniczego jest podanie podjęzykowe (patrz punkt 4.4). Tabletkę należy umieścić pod językiem i trzymać tam, aż się całkowicie rozpuści. Pacjenci nie powinni połykać tabletki ani przyjmować pokarmów, czy napojów, do momentu jej całkowitegorozpuszczenia.

Produkt leczniczy Zubsolv rozpada się zazwyczaj w ciągu 40 sekund, jednak pacjent może odczuwać obecność leku w jamie ustnej nawet przez 5 do 10 minut.

Jeżeli konieczne jest przyjęcie więcej niż jednej tabletki, można je przyjąć jednocześnie lub w dwóch porcjach. Drugą dawkę należy przyjąć bezpośrednio po rozpuszczeniu się pierwszej.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka niewydolność oddechowa. Ciężka niewydolność wątroby. Ostra choroba alkoholowa lub delirium tremens. Jednoczesne stosowanie antagonistów opioidów (naltrekson, nalmefen) stosowanych w leczeniu uzależnienia od alkoholu lub opioidów.

Niewłaściwe stosowanie, nadużywanie i stosowanie rekreacyjne

Buprenorfina podobnie jak inne opioidy, legalne lub nielegalne, może być niewłaściwie stosowana lub nadużywana. Zagrożenia związane z niewłaściwym stosowaniem lub nadużywaniem opioidów to, między innymi: przedawkowanie, rozprzestrzenianie się krwiopochodnych infekcji wirusowych lub umiejscowionych i ogólnoustrojowych infekcji, zahamowanie czynności ośrodka oddechowego i uszkodzenie wątroby. Przyjmowanie buprenorfiny przez osoby, którym nie została przepisana, stwarza ryzyko rozwoju uzależnienia u nowych osób stosujących buprenorfinę jako podstawowy narkotyk. Może do tego dojść, jeżeli leczony pacjent sam bezpośrednio dystrybuuje produkt leczniczy wcelu nielegalnego użycia lub produkt nie został odpowiednio zabezpieczony przed kradzieżą.

Suboptymalne leczenie buprenorfiną z naloksonem może prowokować nieodpowiedniestosowanie produktu leczniczego przez pacjenta, co z kolei może prowadzić do przedawkowania lub przerwania leczenia. Pacjent leczony zbyt małą dawką buprenorfiny z naloksonem może reagować na niekontrolowaneobjawy głodu polekowego przyjmując na własną rękę opioidy, alkohol lub inne substancje o działaniu uspokajającym lub nasennym, takie jak na przykład benzodiazepiny.

W celu zminimalizowania ryzyka niewłaściwego stosowania, nadużywania i rozpowszechniania należy podjąć odpowiednie środki ostrożności przy przepisywaniu iwydawaniu buprenorfiny, takie jak unikanie przepisywania większej liczby dawek w początkowymokresie leczenia oraz przeprowadzanie wizyt kontrolnych połączonych z monitorowaniem klinicznym dostosowanym do potrzeb pacjenta.

Połączenie buprenorfiny z naloksonem w produkcie leczniczym Zubsolv ma powstrzymać przed niewłaściwym stosowaniem i nadużywaniem buprenorfiny. Uważa się, że mniej prawdopodobne jest niewłaściwe stosowanie dożylnie lub donosowo produktu Zubsolv niż samej buprenorfiny, gdyż zawarty w nim nalokson może wywołać objawy odstawienia u osób uzależnionych od heroiny, metadonu lub innych agonistów opioidów.

Zaburzenia oddychania związane ze snem Opioidy mogą powodować zaburzenia oddychania związane ze snem, w tym centralny bezdech senny (central sleep apnoea, CBS) i hipoksemię związaną ze snem. Stosowanie opioidów zwiększa ryzyko wystąpienia CBS w sposób zależny od dawki. U pacjentów, u których występuje CBS, należy rozważyć zmniejszenie całkowitej dawki opioidów.

Zahamowanie ośrodka oddechowego

Odnotowano wiele przypadków zgonu w wyniku zahamowania ośrodka oddechowego, zwłaszcza gdy buprenorfinę stosowano w połączeniu z benzodiazepinami (patrz punkt 4.5) albo niezgodnie z zaleceniami. Odnotowano również przypadki zgonów związane z jednoczesnym podawaniem buprenorfiny i innych środków tłumiących, takich jak alkohol lub inneopioidy.

Po podaniu buprenorfiny niektórym osobom nieuzależnionym od opioidów, które nie tolerują działania opioidów, może wystąpić potencjalnie śmiertelne zahamowanie ośrodka oddechowego. Ten produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów z astmą lub niewydolnością oddechową (np. przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, sercem płucnym, zmniejszoną rezerwą oddechową, hipoksją, hiperkapnią, istniejącym wcześniej zahamowaniem ośrodka oddechowego lubkifoskoliozą [skrzywieniem kręgosłupa prowadzącym potencjalnie do występowania duszności]).

Buprenorfina z naloksonem mogą powodować poważne, śmiertelne w skutkach zahamowanie ośrodka oddechowego u dzieci i osób nieuzależnionych, które przypadkowo lub celowo połkną ten produkt. Pacjentów należy poinformować o konieczności bezpiecznego przechowywania blistra, nieotwierania go nigdy przed czasem przyjęcia leku i przechowywania w miejscu niedostępnym dla dzieci oraz innych domowników. Nie wolno też przyjmować produktu leczniczego w obecności dzieci. Wrazie przypadkowego połknięcia lub podejrzewania takiego faktu, należy bezzwłocznie skontaktować się z pogotowiem ratunkowym.

Zahamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego (OUN)

Buprenorfina z naloksonem mogą powodować senność, zwłaszcza przyjmowane jednocześnie z alkoholem lub innymi środkami tłumiącymi ośrodkowy układ nerwowy (takimi jak benzodiazepiny, trankwilizatory, leki uspokajające lub nasenne, patrz punkty 4.5 i 4.7).

Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem uspokajających produktów leczniczych, takich jak benzodiazepiny lub podobne produkty lecznicze

Jednoczesne stosowanie połączenia buprenorfiny i naloksonu z uspokajającymi produktami leczniczymi, takimi jak benzodiazepiny lub podobne produkty lecznicze, może prowadzić do sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu. Ze względu na te zagrożenia jednoczesne przepisywanie produktu leczniczego z tymi uspokajającymi produktami leczniczymi powinno ograniczać się do pacjentów, u których nie są możliwe alternatywne opcje leczenia. Decydując się na jednoczesne przepisanie skojarzenia buprenorfiny i naloksonu oraz uspokajających produktów leczniczych, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę leków uspokajających, a czas trwania leczenia ograniczyć do minimum. Należy ściśle monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zahamowania czynności oddechowej i sedacji. W związku z tym zdecydowanie zaleca się poinformowanie pacjentów i ich opiekunów o tych objawach (patrz punkt 4.5).

Zespół serotoninowy

Jednoczesne podawanie leku Zubsolv i innych leków serotoninergicznych, takich jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, może prowadzić do zespołu serotoninowego, choroby mogącej zagrażać życiu (patrz punkt 4.5). Jeśli jednoczesne przyjmowanie innych leków serotoninergicznych jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważną obserwację pacjenta, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia i podczas zwiększania dawki.

Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność autonomiczną, zaburzenia nerwowo-mięśniowe lub objawy dotyczące układu pokarmowego.

Jeśli podejrzewa się występowanie zespołu serotoninowego, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, w zależności od nasilenia objawów.

Uzależnienie

Buprenorfina jest częściowym agonistą receptora opioidowego μ (mi) i jej przewlekłe podawanie prowadzi do uzależnienia od opioidu. Badania na zwierzętach, a także doświadczenie kliniczne wskazują, że buprenorfina może wywoływać uzależnienie, jednakże słabsze niż całkowity agonista, np. morfina.

Nagłe przerwanie leczenia nie jest zalecane, może bowiem prowadzić do wystąpienia opóźnionego zespołu odstawienia.

Zapalenie wątroby i incydenty wątrobowe

Zarówno w badaniach klinicznych, jak też w zgłoszeniach działań niepożądanych po wprowadzeniu do obrotu odnotowano przypadki ostrego uszkodzenia wątroby u osób uzależnionych od opioidów. Zakres nieprawidłowości obejmuje przemijające, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, przypadki niewydolności wątroby, marskość wątroby, zespół wątrobowo-nerkowy, encefalopatię wątrobową i zgon. W wielu przypadkach czynnikiem wywołującym lub przyczyniającym się mogły być wcześniej istniejące defekty mitochondrialne (wada genetyczna), zaburzenia aktywności enzymów wątrobowych, zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, nadużywanie alkoholu, anoreksja, równoczesne stosowanie innych, potencjalnie hepatotoksycznych produktów leczniczych i jednoczesne stosowanie narkotyków dożylnych. Te obciążająceczynniki muszą być brane pod uwagę przed zaleceniem podawania buprenorfiny z naloksonem oraz wtrakcie leczenia. W razie podejrzenia występowania zaburzeń czynności wątroby, konieczna jest dalsza ocena biologiczna i etiologiczna. Zależnie od jej wyniku można ostrożnie wycofywać podawany produkt leczniczy, aby zapobiec objawom odstawienia i powrotowi do nielegalnego stosowania narkotyków. W przypadku kontynuowania leczenia należy uważnie monitorować czynnośćwątroby.

Wywołanie zespołu odstawienia

Rozpoczynając leczenie buprenorfiną z naloksonem, lekarz musi pamiętać o częściowym wpływie agonistycznym buprenorfiny i możliwości wywołania przez nią objawów odstawienia u pacjentów uzależnionych od opioidów, zwłaszcza gdy jest podana wcześniej niż 6 godzin po ostatniej dawce heroiny lub innego krótko działającego opioidu, lub wcześniej niż 24 godziny po ostatniejdawce metadonu. W okresie zastępowania buprenorfiny lub metadonu buprenorfiną z naloksonem, pacjentów należy uważnie monitorować, ponieważ zgłaszano występowanie objawów zespołu odstawienia. Aby uniknąć pogłębienia zespołu odstawienia podawanie buprenorfiny z naloksonem należy rozpocząć, gdy obiektywne objawy zespołu odstawienia są wyraźnie widoczne (patrz punkt 4.2).

Objawy odstawienia mogą też być związane z wyborem niewystarczających dawek (dawkowanie suboptymalne).

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę buprenorfiny i naloksonuoceniano w badaniach po wprowadzeniu do obrotu. Ponieważ zarówno buprenorfina, jak i nalokson są w znacznym stopniu metabolizowane w wątrobie, stężenia w osoczu, zarówno buprenorfiny i naloksonu po podaniu pojedynczej dawki były wyższe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim w porównaniu z osobami zdrowymi. Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania objawów podmiotowych i przedmiotowych nagłego odstawienia opioidów, toksyczności lub przedawkowania w wyniku wzrostu stężenia naloksonu i(lub) buprenorfiny.

Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie testów określających czynność wątroby i badania w kierunku wirusowego zapalenia wątroby. Pacjenci z dodatnim wynikiem badania w kierunku wirusowego zapalenia wątroby, otrzymujący równocześnie inne produkty lecznicze (patrz punkt 4.5) i (lub) mający zaburzenia czynności wątroby są narażeni na większe ryzyko uszkodzenia wątroby. Zaleca się regularne monitorowanie czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

Tabletki podjęzykowe Zubsolv należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby stosowanie buprenorfiny z naloksonem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności nerek

Wydalanie produktu z moczem może być wydłużone, ponieważ 30% podanej dawki jest usuwane przez nerki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dochodzi do kumulacji metabolitów buprenorfiny. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania leku pacjentom zciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Inhibitory CYP 3A4

Produkty lecznicze hamujące enzym CYP3A4 mogą powodować zwiększenie stężenia buprenorfiny. Konieczne może być zmniejszenie dawki buprenorfiny z naloksonem. U pacjentów już leczonych inhibitorami CYP3A4 należy starannie dobierać dawkę buprenorfiny z naloksonem, gdyż skuteczna może sięu nich okazać mniejsza dawka (patrz punkt 4.5).

Efekty klasowe U pacjentów leczonych ambulatoryjnie opioidy mogą powodować niedociśnienie ortostatyczne.

Opioidy mogą powodować podwyższenie ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego, co może prowadzić do napadów padaczkowych. Dlatego należy zachować ostrożność, podając produkt pacjentom po urazach głowy, ze zmianami wewnątrzczaszkowymi oraz w innych przypadkach, w których ciśnienie płynu mózgowo-rdzeniowego może być podwyższone, lub gdy u pacjenta w przeszłości występowały napady padaczkowe.

Należy zachować ostrożność podczas podawania opioidów pacjentom z niedociśnieniem tętniczym, przerostem gruczołu krokowego lub zwężeniem cewkimoczowej.

Zwężenie źrenic spowodowane podawaniem opioidów, zmiany poziomu świadomości lub zmiany percepcji bólu jako objawu choroby mogą utrudniać ocenę stanu zdrowia pacjenta i ustalenie rozpoznania oraz zaciemniać przebieg kliniczny współwystępującejchoroby.

Należy zachować ostrożność podczas podawania opioidów pacjentom z obrzękiem śluzowatym, niedoczynnością tarczycy lub niedoczynnością kory nadnerczy (np. chorobą Addisona).

Wykazano, że opioidy zwiększają ciśnienie wewnątrz przewodów żółciowych, dlatego u pacjentów z zaburzeniami dróg żółciowych powinny być stosowane ostrożnie.

Należy zachować ostrożność podczas podawania opioidów osobom starszym i osłabionym.

Jak wynika z doświadczenia ze stosowaniem morfiny, jednoczesne użycie z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) może spowodować nasilenie działania opioidów (patrz punkt 4.5).

Zmiana między produktami leczniczymi zawierającymi buprenorfinę

Różne produkty lecznicze zawierające buprenorfinę mogą zawierać jej różne dawki i takie produkty lecznicze nie są bezpośrednio wymienne. Dlatego pacjenci powinni być monitorowani podczas zmiany pomiędzy różnymi produktami leczniczymi z buprenorfiną, ponieważ w niektórych indywidualnych przypadkach różnice w biodostępności (patrz punkt 5.2) mogą być zauważalne. Dlatego też może być konieczne dostosowanie dawki.

Dzieci i młodzież

Stosowanie u młodzieży (w wieku od 15 do <18 lat) Ze względu na brak danych dotyczących młodzieży (w wieku od 15 do <18 lat) pacjentów z tej grupy wiekowej należy uważniej monitorować w czasie leczenia.

Sunstancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Produktu leczniczego Zubsolv nie należy stosować równocześnie z:

• napojami alkoholowymi lub produktami leczniczymi zawierającymi alkohol, ponieważ alkohol nasila wpływ sedatywny buprenorfiny (patrz punkt 4.7).

Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego stosowania produktu Zubsolv z:

• Lekami uspokajającymi, takimi jak benzodiazepiny lub podobne produkty lecznicze. Jednoczesne stosowanie opioidów z uspokajającymi produktami leczniczymi, takimi jak benzodiazepiny lub podobne produkty lecznicze, zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu ze względu na addycyjne działanie depresyjne na OUN. Dawka i czas trwania jednoczesnego stosowania uspokajających produktów leczniczych powinny być ograniczone (patrz punkt 4.4). Należy ostrzec pacjentów, że samodzielne stosowanie nieprzepisanych przez lekarza benzodiazepin podczas leczenia tym produktem jest bardzo niebezpieczne. Jeżeli lekarz zalecił równoczesne przyjmowanie benzodiazepin z tym produktem, należy postępować ściśle według wskazań lekarza (patrz punkt 4.4).

• Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Zubslov z gabapentynoidami (gabapentyną i pregabaliną) może powodować depresję oddechową, niedociśnienie, głęboką sedację, śpiączkę lub zgon (patrz punkt 4.4).

• Innymi środkami osłabiającymi czynność ośrodkowego układu nerwowego, innymi pochodnymi opioidowymi (np. metadonem, lekami przeciwbólowymi i przeciwkaszlowymi), niektórymi lekami przeciwdepresyjnymi, działającymi sedatywnie antagonistami receptoraH1, barbituranami, anksjolitykami innymi niż benzodiazepiny, neuroleptykami, klonidyną i substancjami pochodnych: połączenia te nasilają tłumienie czynności ośrodkowego układu nerwowego. Z uwagi na wpływ leku na obniżenie koncentracji prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn mogą być niebezpieczne.

• Dodatkowo uzyskanie odpowiedniej analgezji może być utrudnione,jeśli podano pełnego agonistę opioidowego pacjentom otrzymującym buprenorfinę z naloksonem. Istnieje zatem możliwość przedawkowania pełnego agonisty, zwłaszcza przy próbach zahamowania wpływu częściowego agonisty buprenorfiny lub gdy stężenie buprenorfiny w osoczu się zmniejsza.

• Serotoninergicznymi produktami leczniczymi, takimi jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, ponieważ zwiększają one ryzyko zespołu serotoninowego, choroby mogącej zagrażać życiu (patrz punkt 4.4).

• Naltreksonem i nalmefenem będącymi antagonistami opioidów, które mogą hamować farmakologiczny wpływ buprenorfiny. Przeciwwskazane jest ich równoczesne podawanie podczas leczenia buprenorfiną z naloksonem ze względu na potencjalnie niebezpieczną interakcję, która może wywołać nagłe wystąpienie długotrwałych i intensywnych objawów odstawienia opioidów (patrz punkt 4.3).

• Inhibitorami CYP3A4: badanie interakcji buprenorfiny z ketokonazolem (silnym inhibitorem CYP3A4) wykazało zwiększenie Cmax i AUC (pola pod krzywą) buprenorfiny (w przybliżeniu, odpowiednio, o 50% i 70%) oraz - w mniejszym stopniu - norbuprenorfiny. Pacjentów otrzymujących produkt Zubsolv należy uważnie monitorować i, jeśli konieczne, zmniejszyć dawkę produktu Zubsolv, jeżeli jest podawany z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. inhibitorami proteazy, takimi jak rytonawir, nelfinawir lub indynawir albo azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, takimi jak ketokonazol lub itrakonazol, antybiotyki makrolidowe).

• Induktorami CYP3A4: równoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 z buprenorfiną może prowadzić do zmniejszenia stężenia buprenorfiny w osoczu, co może być przyczyną suboptymalnego leczenia uzależnienia od opioidów z użyciem buprenorfiny. Zaleca się uważne monitorowanie pacjentów leczonych buprenorfiną z naloksonem, którym podaje się równocześnie induktory CYP3A4 (np. fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna). Może być konieczne odpowiednie zmodyfikowanie dawki buprenorfiny lub induktora CYP3A4.

• Jak wskazuje doświadczenie ze stosowania morfiny, jednoczesne użycie z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) może spowodować nasilenie działaniaopioidów.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania buprenorfiny z naloksonem u kobiet wciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla ludzi jest nieznane.

Buprenorfina stosowana pod koniec ciąży, nawet przez krótki czas, może powodować zahamowanie ośrodka oddechowego u noworodka. Długotrwałe podawanie buprenorfiny w ostatnim trymestrze ciąży może spowodować wystąpienie u noworodka zespołu odstawienia (np. hipertonię, drżenie noworodków, pobudzenie, drgawki kloniczne, inne drgawki). Zespół ten zwykle trwa od kilku godzin do kilku dni po urodzeniu.

Z uwagi na długi okres półtrwania buprenorfiny należy rozważyć kilkudniowe monitorowanie nienarodzonego dziecka pod koniec ciąży, aby zapobiec ryzyku wystąpienia zahamowania ośrodka oddechowego lub zespołu odstawienia u noworodka.

Ponadto lekarz powinien ocenić zasadność stosowania buprenorfiny z naloksonem podczas ciąży. Buprenorfinę z naloksonem można stosować podczas ciąży wyłącznie, jeśli potencjalnekorzyści przeważają nad zagrożeniem dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy nalokson lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Buprenorfina i jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Stwierdzono hamowanie laktacji przez buprenorfinę u szczurów. Dlatego podczas leczenia produktem Zubsolv należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

W badaniach na zwierzętach wykazano zmniejszenie płodności u samic (po narażeniu ogólnoustrojowym na poziomie >2,4-krotnie przewyższającym narażeniu u ludzi po zastosowaniu maksymalnej dawki 17,2 mg buprenorfiny na podstawie AUC) (patrz punkt5.3).

Buprenorfina z naloksonem wywierają niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn podczas stosowania u pacjentów uzależnionych od opioidów.Ten produkt leczniczy może powodować senność, zawroty głowy i zaburzenia procesów myślowych, zwłaszcza w okresie wprowadzania leczenia i dostosowywania dawki. Przyjmowanie produktu z alkoholem lub środkami osłabiającymi czynność ośrodkowego układu nerwowego może nasilać wymienione objawy (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Pacjentów należy ostrzec przed prowadzeniem pojazdów i obsługiwaniem maszyn, ponieważ buprenorfina z naloksonem może niekorzystnie wpływać na ich zdolność do wykonywania tych czynności.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Podczas badań klinicznych najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi związanymi z leczeniem były: zaparcia i objawy towarzyszące zwykle odstawieniu narkotyku (czyli bezsenność, ból głowy, nudności, wzmożona potliwość i ból). Niektóre zgłaszane przypadki napadów drgawkowych, wymiotów, biegunki i podwyższenia wyników badań czynności wątroby były ciężkie.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

W tabeli 1 podsumowano działania niepożądane zgłoszone przez 342 z 472 pacjentów (72,5%) w podstawowych badaniach klinicznych oraz działania niepożądane zgłoszone podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu.

Częstość wymienionych poniżej możliwych działań niepożądanych zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1: Działania niepożądane związane z leczeniem buprenorfiną z naloksonemzgłaszane podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Grypa Zakażenie Zapalenie gardła Nieżyt nosa	Zakażenie dróg moczowych Zakażenie pochwy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego			Niedokrwistość Leukocytoza Leukopenia Limfadenopatia Małopłytkowość
Zaburzenia układu immunologicznego			Nadwrażliwość	Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania			Zmniejszenie łaknienia Hiperglikemia Hiperlipidemia Hipoglikemia
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność	Lęk Depresja Zmniejszenie libido Nerwowość Zaburzenia myślenia	Nietypowe sny Pobudzenie Apatia Depersonalizacja Uzależnienie od narkotyków Euforyczny nastrój Wrogość	Omamy
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Migrena Zawroty głowy Hipertonia Parestezje Senność	Amnezja Hiperkineza Drgawki Zaburzenia mowy Drżenie	Encefalopatia wątrobowa Omdlenie
Zaburzenia oka		Niedowidzenie Zaburzenia łzawienia	Zapalenie spojówek Zwężenie źrenic
Zaburzenia ucha i błędnika				Zawroty głowy
Zaburzenia serca			Dusznica bolesna Bradykardia Zawał mięśnia sercowego Kołatanie serca Tachykardia
Zaburzenia naczyniowe		Nadciśnienie Rozszerzenie naczyń	Niedociśnienie	Niedociśnienie ortostatyczne
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Kaszel	Astma Duszność Ziewanie	Skurcz oskrzeli Depresja oddechowa
Zaburzenia żołądka i jelit	Zaparcie Nudności	Ból brzucha Biegunka Niestrawność Wzdęcia Wymioty	Owrzodzenie jamy ustnej Przebarwienie języka	Próchnica zębów
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych				Zapalenie wątroby Ostre zapalenie wątroby Żółtaczka Martwica wątroby Zespół wątrobowo nerkowy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Nadmierna potliwość	Świąd Wysypka Pokrzywka	Trądzik Wypadanie włosów Złuszczające zapalenie skóry Suchość skóry Guzki skórne	Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej		Ból pleców Bóle stawów Kurcze mięśni Bóle mięśni	Zapalenie stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Nieprawidłowości moczu	Albuminuria Trudności z oddawaniem moczu Krwiomocz Kamica nerkowa Zatrzymanie moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		Impotencja	Brak miesiączki Zaburzenia ejakulacji Krwotok miesiączkowy Krwawienie maciczne
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zespół odstawienia	Osłabienie Ból w klatce piersiowej Dreszcze Gorączka Złe samopoczucie Ból Obrzęk obwodowy	Hipotermia	Zespół odstawienia u noworodka
Badania diagnostyczne		Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Zmniejszenie masy ciała	Wzrost stężenia kreatyniny we krwi	Zwiększenie aktywności aminotransferaz
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach		Uraz	Udar cieplny

Opis wybranych działań niepożądanych

W przypadkach niewłaściwego podania leku drogą dożylną, niektóre reakcje niepożądane należy przypisać raczej faktowi niewłaściwego użycia produktu leczniczego, niż jego działaniu. Do działań tych należą reakcje miejscowe, niekiedy septyczne (ropień, zapalenie tkanki podskórnej). Ponadto zgłaszano potencjalnie ciężkie ostre zapalenie wątroby oraz inne zakażenia, takie jak zapalenie płuc, zapalenie wsierdzia (patrz punkt 4.4).

U pacjentów silnie uzależnionych od narkotyków w początkowym okresie podawania buprenorfiny może wystąpić zespół odstawienia podobny do zespołu odstawienia występującego po zastosowaniu naloksonu (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Objawy

Głównym objawem wymagającym interwencji w razie przedawkowania jest zahamowanie ośrodka oddechowego wynikające z zahamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego, ponieważ może prowadzić do zatrzymania oddechu i zgonu. Innymi objawami przedawkowania są: senność, niedowidzenie, zwężenie źrenic, niedociśnienie, nudności, wymioty i (lub) zaburzenia mowy.

Postępowanie Należy zastosować ogólne środki wspomagające, w tym ścisłe monitorowanie oddechu i czynności serca pacjenta. Należy wdrożyć objawowe leczenie zahamowania ośrodka oddechowego i standardowe środki intensywnej opieki. Musi być zapewniona drożność dróg oddechowych i wspomagana lub kontrolowana wentylacja. Pacjenta należy umieścić w placówce, gdzie dostępne są pełne możliwości przeprowadzenia resuscytacji.

Jeżeli pacjent wymiotuje, należy podjąć odpowiednie działania, aby zapobiec zachłyśnięciu się wymiocinami.

Zaleca się zastosowanie antagonisty opioidów (tzn. naloksonu), chociaż wywiera niewielki wpływ na odwracanie objawów oddechowych wywołanych przez buprenorfinę w porównaniu z jego działaniem na środki będące całkowitymi agonistami opioidowymi.

W przypadku stosowania naloksonu, określając długość okresu leczenia i wymaganego nadzoru medycznego potrzebnego do odwrócenia efektów przedawkowania, należy wziąć pod uwagę długi czas działania buprenorfiny. Nalokson jest usuwany z organizmu szybciej niż buprenorfina, przez co może dojść do nawrotu wcześniej opanowanych objawów przedawkowania buprenorfiny, dlatego może być konieczne stosowanie infuzji ciągłej. Jeśli infuzja nie jest możliwa, konieczne może być wielokrotne podawanie naloksonu. Szybkość infuzji dożylnej należy dostosować do reakcji pacjenta.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w leczeniu chorób układu nerwowego, leki stosowane w leczeniu uzależnień, kod ATC: N07BC51.

Mechanizm działania

Buprenorfina jest częściowym agonistą/antagonistą receptorów opioidowych, wiążącym się z receptorami μ i κ (kappa) w mózgu. Jej aktywność w leczeniu podtrzymującym uzależnienia od opioidów jest przypisywana wolno odwracalnemu wiązaniu z receptorami μ, co w dłuższym czasie może zminimalizować potrzebę przyjmowania narkotyków przez uzależnionych pacjentów.

Podczas badań farmakologii klinicznej u osób uzależnionych od opioidów obserwowano pułapowe agonistyczne efekty opioidowe.

Nalokson jest antagonistą receptorów opioidowych μ. Podawany w standardowych dawkachdoustnie lub podjęzykowo pacjentom z objawami odstawienia po odstawieniu opioidów wykazuje niewielki lub zerowy efekt farmakologiczny z powodu jego prawie całkowitego metabolizmu pierwszego przejścia. W przypadku podawania dożylnego osobom uzależnionym od opioidów, nalokson obecny w produkcie Zubsolv wykazuje jednak wyraźne działanie antagonistyczne w stosunku do opioidów i opioidowy zespół abstynencyjny, co zniechęca do nieprawidłowego stosowania produktu drogą dożylną.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania buprenorfiny z naloksonem pochodzą głównie z rocznego badania klinicznego obejmującego 4-tygodniowe randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby porównanie buprenorfiny z naloksonem, buprenorfiny i placebo i następującą po tym 48-tygodniową ocenę bezpieczeństwa stosowania buprenorfiny z naloksonem. W ramach tego badania 326 osób uzależnionych od heroiny losowo przydzielono albo do grupy otrzymującej buprenorfinę z naloksonem w dawce 16 mg na dobę, albo do grupy otrzymującej buprenorfinę w dawce 16 mg na dobę lub do grupy placebo. Uczestnikom zrandomizowanym do jednej z grup leczenia aktywnego w dniu 1. podawano 8 mg buprenorfiny, a następnie w dniu 2. - 16 mg (dwie tabletki po 8 mg) buprenorfiny. W dniu 3. osoby zrandomizowane do grupy otrzymującej buprenorfinę z naloksonem przestawiano na stosowanie tabletki złożonej. Uczestnicy stawiali się codziennie w przychodni (od poniedziałku do piątku) w celu otrzymania leku i dokonania oceny skuteczności. Na soboty i niedziele pacjenci otrzymywali odpowiednią ilość leku do domu. W badaniu porównywano głównie skuteczność buprenorfiny oraz buprenorfiny z naloksonem w odniesieniudo placebo. Odsetek próbek moczu pobieranych trzy razy w tygodniu, w których nie stwierdzono obecności opioidów innych niż stosowane w badaniu był statystycznie większy zarówno wgrupie buprenorfiny z naloksonem względem placebo (p< 0,0001), jak i buprenorfiny względem placebo (p< 0,0001).

W prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie pozorowanym badaniu grup równoległych porównywano etanolowy roztwór buprenorfiny z aktywnym lekiem kontrolnym - całkowitym agonistą, podczas trwającej od 3 do 10 dni fazy indukcji, 16-tygodniowej fazy leczenia podtrzymującego i 7-tygodniowej fazy odtruwania. Uczestników badania (162 osoby) zrandomizowano do grup otrzymujących podjęzykowo etanolowy roztwór buprenorfiny w dawce 8 mg na dobę (dawka mniej więcej porównywalna z dawką 12 mg na dobębuprenorfiny z naloksonem) lub dwie względnie małe dawki leku kontrolnego, z których jedna była wystarczająco mała, aby służyć za alternatywę dla placebo, Dawkę podtrzymującą buprenorfiny osiągano w dniu

3. Dawki w aktywnie leczonej grupie kontrolnej dobierano bardziej stopniowo. Biorąc pod uwagę

liczbę uczestników kontynuujących leczenie i odsetek ujemnych próbek moczu pobieranych trzy razy w tygodniu do badania na obecność opioidów innych niż stosowane w badaniu, buprenorfina okazała się skuteczniejsza od małej dawki leku stosowanego w grupie kontrolnej w utrzymywaniu w leczeniu osób uzależnionych od heroiny i zmniejszaniu zużycia przez nich opioidów w trakcie leczenia. Skuteczność buprenorfiny podawanej w dawce 8 mg na dobę była podobna do skuteczności umiarkowanej dawki leku podawanego w grupie kontrolnej, jednakże równoważność nie została wykazana.

5.2 Farmakokinetyka

Produkt leczniczy Zubsolv ulega rozpadowi zazwyczaj w ciągu 40 sekund, jednakże jeszcze przez 5 do 10 minut pacjent może odczuwać jej obecność w jamie ustnej.

Tabletki podjęzykowe produktu leczniczego Zubsolv mają wyższą dostępność biologiczną niż tradycyjne tabletki podjęzykowe. Z tego względu mogą istnieć różnice w dawkach w mg pomiędzy różnymi produktami. Produkt leczniczy Zubsolv nie jest zamienny z innymi produktami zawierającymi buprenorfinę.

W badaniach porównawczych dostępności biologicznej po zastosowaniu tabletki produktu Zubsolv o mocy 11,4 + 2,9 mg uzyskiwano równoważne narażenie na buprenorfinę jak po podaniu 16 + 4 mg (2 x 8 + 2 mg) buprenorfiny z naloksonem w tradycyjnej tabletce podjęzykowej, jednak produkt Zubsolv o mocy 2 x 1,4 + 0,36 mg zapewniał o 20% niższe narażenie na buprenorfinę niż podanie 2 x 2 + 5 mg buprenorfiny z naloksonem w tradycyjnej tabletce podjęzykowej. Narażenie na nalokson podczas podawania produktu leczniczego Zubsolv nie było wyższe dla żadnej z badanych dawek.

Buprenorfina

Wchłanianie Buprenorfina po podaniu doustnym podlega metabolizmowi pierwszego przejścia z N-dealkilacją i sprzęganiem z kwasem glukuronowym w jelicie cienkim i wątrobie. Z tego względu podawanie tego produktu leczniczego drogą doustną jest niewłaściwe.

Istnieją niewielkie odchylenia w parametrach ekspozycji proporcjonalnej do dawki buprenorfiny, jak również odchylenia od ścisłej proporcjonalności do składu dla trzech mniejszych dawek (2,9 + 0,71, 1,4 + 0,36 i 0,7 + 0,18 mg) w porównaniu do trzech większych dawek produktu leczniczego. Zatem nie zaleca się stosować wielokrotności trzech mniejszych dawek produktu leczniczego Zubsolv w celu zastąpienia jakiejkolwiek z trzech większych dawek produktu leczniczego Zubsolv.

Maksymalne stężenie w osoczu uzyskuje się po około 90 minutach po podaniu podjęzykowym. Stężenia buprenorfiny w osoczu zwiększały się wraz ze wzrostempodjęzykowej dawki buprenorfiny z naloksonem. Zarówno Cmax jak i AUC buprenorfiny zwiększały się wraz ze wzrostem dawki, chociaż ten wzrost był mniejszy niż proporcjonalny do dawki.

Dystrybucja Po wchłonięciu buprenorfiny następuje faza szybkiej dystrybucji (okres połowicznej dystrybucji wynosi od 2 do 5 godzin).

Buprenorfina jest silnie lipofilna, przez co szybko przenika przez barierę krew-mózg. Buprenorfina wiąże się z białkami w około 96%, głównie z alfa- i beta-globulinami.

Metabolizm Buprenorfina jest metabolizowana głównie na drodze N-dealkilacji przez mikrosomalny cytochrom CYP3A4 w wątrobie. Cząsteczka macierzysta i główny dealkilowany metabolit, norbuprenorfina, ulegają następnie glukuronidacji. Norbuprenorfina wiąże się z receptorami opioidowymi w warunkach in vitro. Nie wiadomo jednak, czy norbuprenorfina przyczynia się do ogólnego działania skojarzenia buprenorfiny i naloksonu. Eliminacja Eliminacja buprenorfiny jest dwu- lub trójwykładnicza, a średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi 32 godziny.

Buprenorfina jest wydalana z kałem (w ok. 70%), poprzez wydalanie z żółcią sprzęgniętych z kwasem glukuronowym metabolitów, reszta (ok. 30%) jest wydalana zmoczem.

Nalokson

Wchłanianie Po podaniu podjęzykowym buprenorfiny z naloksonem stężenia osoczowe naloksonu są niskie i szybko się zmniejszają. Średnie maksymalne stężenie naloksonu w osoczu były zbyt niskie, aby ocenić proporcjonalność względem dawki. Nie stwierdzono, aby nalokson wpływał na farmakokinetykę buprenorfiny.

Dystrybucja Nalokson wiąże się w około 45% z białkami, głównie z albuminami.

Metabolizm Nalokson jest metabolizowany w wątrobie, głównie przez sprzęganie z kwasem glukuronowym, i wydalany z moczem. Nalokson ulega bezpośredniej glukuronidacji do 3-glukuronidu naloksonu, a także N-dealkilacji i redukcji grupy karbonylowej w pozycji 6.

Eliminacja Nalokson jest wydalany z moczem, a jego średni okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza mieści się w zakresie od 0,9 do 9 godzin. Specjalne populacje

Osoby w podeszłym wieku Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów w podeszłym wieku.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Eliminacja drogą nerkową odgrywa stosunkowo małą rolę (około 30%) w ogólnym klirensie buprenorfiny z naloksonem. Nie ma potrzeby zmiany dawkowania ze względu na czynność nerek, ale zaleca się ostrożność podczas podawania produktu osobom z poważnymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę buprenorfiny i naloksonuoceniano w badaniu przeprowadzonym po wprowadzeniu do obrotu.

W tabeli 2. podsumowano wyniki badania klinicznego oceniającego ekspozycję po podaniu pojedynczej dawki buprenorfiny z naloksonem w tabletce podjęzykowej osobom zdrowym oraz pacjentom z różnym stopniem zaburzenia czynności wątroby.

Tabela 2: Wpływ zaburzeń czynności wątroby na parametry farmakokinetyczne buprenorfiny i naloksonu po podaniu (zmiana w porównaniu z osobami zdrowymi)

Parametr farmakokinetyczny	Łagodne zaburzenia czynności wątroby (Klasa A wg skali Child-Pugh) (n=9)	Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (Klasa B wg skali Child-Pugh) (n=8)	Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (Klasa C wg skali Child-Pugh) (n=8)
Buprenorfina
Cmax	1,2-krotne zwiększenie	1,1-krotne zwiększenie	1,7-krotne zwiększenie
AUClast	Wyniki podobne do wyników w grupie kontrolnej	1,6-krotne zwiększenie	2,8-krotne zwiększenie
Nalokson
Cmax	Wyniki podobne do wyników w grupie kontrolnej	2,7-krotne zwiększenie	11,3-krotne zwiększenie
AUClast	0,2-krotne zmniejszenie	3,2-krotne zwiększenie	14,0-krotne zwiększenie

Ogólnie, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stężenie buprenorfiny w osoczu wzrosło około 3-krotnie, a stężenie naloksonu w osoczu wzrosło14-krotnie.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Połączenie buprenorfiny z naloksonem badano u zwierząt w badaniach toksyczności dawki w ostrej fazie leczenia i dawki wielokrotnej (do maksymalnie 90 dni u szczurów). Nie stwierdzono synergistycznego zwiększenia toksyczności. Występujące działania niepożądane były związane z farmakologicznie znaną aktywnością agonistyczną i(lub) antagonistyczną wobec receptorów opioidowych.

Mieszanina chlorowodorku buprenorfiny i chlorowodorku naloksonu (w stosunku 4:1) nie wykazywała działania mutagennego w teście mutacji bakteryjnych (test Amesa) i nie działała klastogennie w cytogenetycznym teście in vitro na ludzkich limfocytach ani w dożylnym teście mikrojąderkowym u szczurów.

Badania wpływu na reprodukcję po doustnym podawaniu buprenorfiny i naloksonu (w stosunku 1:1) wykazały działanie embrioletalne u szczurów dla wszystkich dawek powodujących toksyczność u matek. Najniższa badana dawka odpowiadała wielokrotności ekspozycji 1-krotnej dla buprenorfiny i 5-krotnej dla naloksonu po podaniu maksymalnej dawki terapeutycznej u człowieka, przeliczonej na mg/m² pc. U królików po dawkach toksycznych dla matek nie obserwowano toksyczności rozwojowej. Ponadto, ani u szczurów, ani u królików nie obserwowano działania teratogennego. Nie wykonano badań okołourodzeniowych ani pourodzeniowych dla buprenorfiny z naloksonem,jednak doustne podawanie dużych dawek buprenorfiny samicy w czasie ciąży i laktacji powodowało trudności z porodem (prawdopodobnie w wyniku sedatywnego działania buprenorfiny), dużą śmiertelność noworodków i nieznaczne opóźnienie rozwoju pewnych funkcji neurologicznych (powierzchniowy odruch postawy i ułożenia oraz odruch Moro - wzdryganie) u noworodków szczurów.

Podawanie szczurom w diecie buprenorfiny i naloksonu w dawce 500 ppm lub większej powodowało obniżenie płodności, wykazane zmniejszeniem częstości zachodzenia samic w ciążę. Dawka pokarmowa 100 ppm (szacowana ekspozycja na buprenorfinę około 2,4-krotnie wyższa w porównaniu z ekspozycją po stosowanej u ludzi dawce 17,2 mg buprenorfiny z naloksonem na podstawie AUC; stężenia naloksonu w osoczu szczurów były poniżej limitu wykrywalności) nie miała niekorzystnego wpływu na płodność samic.

Badanie rakotwórczości buprenorfiny z naloksonem wykonano u szczurów z zastosowaniem dawek 7, 30 i 120 mg/kg na dobę, szacunkowo wielokrotnośc ekspozycji była od 3 do 75 razy większa od dawki podjęzykowej buprenorfiny stosowanej u ludzi (produkt leczniczy Zubsolv), wynoszącej 11,4 mg w przeliczeniuna mg/m² pc. We wszystkich grupach dawkowania obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolaków jąder z komórek śródmiąższowych (Leydiga).

6.1 Substancje pomocnicze

Mannitol (E 421) Kwas cytrynowy (E 330) Sodu cytrynian (E 331) Celuloza mikrokrystaliczna Kroskalmeloza sodowa Sukraloza

Lewomentol Krzemionka koloidalna bezwodna Sodu fumaran stearylowy

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

0,7 mg + 0,18 mg 2 lata

1,4 mg + 0,36 mg 4 lata

2,9 mg + 0,71 mg 3 lata

5,7 mg + 1,4 mg 4 lata

8,6 mg + 2,1 mg 4 lata

11,4 mg + 2,9 mg 4 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z PVC/OPA/Aluminium/PVC // Aluminium/PET/Papier chroniące przed dostępemdzieci. Wielkość opakowania 7, 28 lub 30 tabletek podjęzykowych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est 6ª planta

08039 Barcelona

Hiszpania

8. Numer pozwolenia

EU/1/17/1233/001 EU/1/17/1233/002 EU/1/17/1233/003 EU/1/17/1233/004 EU/1/17/1233/005 EU/1/17/1233/006 EU/1/17/1233/007 EU/1/17/1233/008 EU/1/17/1233/009 EU/1/17/1233/010 EU/1/17/1233/011 EU/1/17/1233/012 EU/1/17/1233/013 EU/1/17/1233/014 EU/1/17/1233/015 EU/1/17/1233/016 EU/1/17/1233/017 EU/1/17/1233/018

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10 listopad 2017 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 28 lipiec 2022

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.