Buprenorfina

Opioidowy lek przeciwbólowy z grupy pochodnych orypawiny; klasyfikowany jako agonista-antagonista receptorów opioidowych. Zwykle opisywany jako mieszany agonista-antagonista, działający głównie jako częściowy agonista receptorów opioidowych μ, z pewną aktywnością antagonistyczną wobec receptorów κ. Wiąże się z miejscami wiążącymi opioidów μ, δ i κ, wykazując wysokie powinowactwo do receptorów μ i δ oraz mniejsze do receptora κ; podobnie jak fentanyl cechuje się dużą lipofilnością, lecz ma niższą aktywność wewnętrzną. Charakter wiązania z receptorem tłumaczy szczególne właściwości farmakodynamiczne: różnice względem czystych agonistów μ (jak fentanyl) – stosunkowo wolny początek działania, przedłużony czas działania, oporność na antagonizowanie naloksonem oraz brak korelacji między stężeniem w osoczu a efektem przeciwbólowym – wynikają ze sposobu wiązania buprenorfiny z receptorami opioidowymi. W badaniach in vitro buprenorfina wykazywała wolne tempo asocjacji i dysocjacji z receptorem opioidowym w porównaniu z fentanylem. W leczeniu uzależnienia od opioidów: aktywność w leczeniu podtrzymującym przypisywana jest wolno odwracalnemu wiązaniu z receptorami μ, co w dłuższym czasie może zminimalizować potrzebę przyjmowania nielegalnych opioidów przez pacjentów uzależnionych. W badaniach farmakologii klinicznej u osób uzależnionych obserwowano pułapowe agonistyczne efekty opioidowe. Właściwości agonistyczno-antagonistyczne mogą oznaczać mniejszy potencjał uzależniający i mniejsze ryzyko depresji oddechowej w przedawkowaniu niż czyści agoniści, tacy jak metadon. Działanie antagonistyczne: buprenorfina ma właściwości antagonisty opioidowego i może wywołać objawy odstawienne u pacjentów fizycznie uzależnionych od opioidów. W sytuacjach, gdy z receptorami opioidowymi związana jest już nadmierna ilość agonisty opioidowego, dzięki wysokiemu powinowactwu do receptorów opioidowych może wywierać działanie antagonistyczne – stwierdzono działanie antagonistyczne wobec morfiny, podobne do działania naloksonu. Cechuje się stosunkowo wolnym początkiem, lecz przedłużonym działaniem: po wstrzyknięciu domięśniowym analgezja pojawia się w ciągu 15 minut i utrzymuje się do 6 godzin, a po dawkach podjęzykowych odpowiedź jest wolniejsza i bardziej przedłużona. Może podlegać efektowi pułapowemu, w którym depresja oddechowa nie nasila się powyżej dawek około 3 mikrogramów/kg. Wywiera niewielki wpływ na aktywność motoryczną przewodu pokarmowego.

Leczenie substytucyjne uzależnienia od opioidów – w ramach kompleksowego leczenia medycznego, społecznego i psychologicznego; u dorosłych i młodzieży w wieku ≥16 lat. Ból: o średnim i dużym nasileniu w przebiegu chorób nowotworowych oraz ból o dużym nasileniu nieustępujący po nieopioidowych lekach przeciwbólowych; nieodpowiedni do leczenia bólu ostrego.

Leczenie uzależnienia od opioidów (postać podskórna o przedłużonym uwalnianiu) Rozpoczęcie u osób wcześniej nieleczonych buprenorfiną: najpierw dawka 4 mg buprenorfiny podjęzykowo z godzinną obserwacją w celu oceny tolerancji, przed pierwszym podaniem postaci podskórnej raz na tydzień. Zalecana dawka początkowa postaci tygodniowej wynosi 16 mg, a następnie, z odstępem co najmniej jednego dnia, jedną lub dwie dawki 8 mg, aby w pierwszym tygodniu osiągnąć dawkę docelową 24 mg lub 32 mg; w drugim tygodniu podaje się dawkę odpowiadającą sumie podanej w pierwszym tygodniu. Warunki wdrożenia (unikanie zespołu odstawienia): u uzależnionych od heroiny lub opioidów krótko działających pierwszą dawkę można podać nie wcześniej niż 6 godzin po ostatnim przyjęciu opioidu. U leczonych metadonem należy przed rozpoczęciem zmniejszyć jego dawkę do maksymalnie 30 mg na dobę, a postać podskórną podać nie wcześniej niż 24 godziny po ostatniej dawce metadonu. Postać comiesięczna: wdrażana po rozpoczęciu leczenia postacią tygodniową, zgodnie z zasadami konwersji dawek, po ustabilizowaniu pacjenta na dawkach cotygodniowych przez co najmniej cztery tygodnie. Zmiana z buprenorfiny podjęzykowej: możliwe bezpośrednie przestawienie na postać tygodniową lub miesięczną, począwszy od następnego dnia po ostatniej dawce podjęzykowej, według tabeli konwersji. Konwersja dawek: 2–6 mg podjęzykowo odpowiada 8 mg tygodniowo; 8–10 mg → 16 mg tygodniowo lub 64 mg miesięcznie; 12–16 mg → 24 mg tygodniowo lub 96 mg miesięcznie; 18–24 mg → 32 mg tygodniowo lub 128 mg miesięcznie; 26–32 mg → 160 mg miesięcznie. Pacjentów przyjmujących podjęzykowo 26–32 mg można przestawić bezpośrednio na 160 mg raz na miesiąc, przy ścisłej kontroli po zmianie. Dostosowanie i leczenie podtrzymujące: podawanie raz na tydzień albo raz na miesiąc, z dopuszczalnym zwiększaniem lub zmniejszaniem dawek oraz zamianą postaci tygodniowej i miesięcznej w zależności od potrzeb pacjenta. Dawkowanie uzupełniające: maksymalnie jedna dodatkowa dawka 8 mg podczas nieplanowej wizyty pomiędzy regularnymi dawkami. Dawki maksymalne: w leczeniu cotygodniowym maksymalnie 32 mg z dodatkową dawką 8 mg, w leczeniu comiesięcznym maksymalnie 160 mg; dawkę cotygodniową można podać do 2 dni wcześniej lub później, a comiesięczną do 1 tygodnia przed lub po stałym terminie. W razie pominięcia kolejną dawkę należy podać jak najszybciej. Przerwanie i przejście na postać podjęzykową: przy odstawianiu należy uwzględnić przedłużone uwalnianie i rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki dla zapobieżenia objawom odstawienia. Przestawienie na buprenorfinę podjęzykową powinno nastąpić tydzień po ostatniej dawce tygodniowej albo miesiąc po ostatniej dawce miesięcznej. Droga i sposób podania (postać podskórna): wyłącznie podskórnie; całą zawartość ampułkostrzykawki wstrzykuje się powoli w tkankę podskórną różnych obszarów ciała (pośladki, udo, brzuch lub ramię) o dostatecznej warstwie podskórnej. Miejsca wstrzyknięć zmienia się przy dawkowaniu cotygodniowym i comiesięcznym; przy dawkowaniu cotygodniowym nie powtarza się wstrzyknięcia w to samo miejsce przed upływem co najmniej 8 tygodni. Dawki nie dzieli się – podaje w jednym wstrzyknięciu; niedozwolone jest podanie dożylne, domięśniowe ani śródskórne. Ból (system transdermalny) Dawkę dobiera się indywidualnie (nasilenie i dokuczliwość bólu, indywidualna reakcja), stosując najmniejszą dawkę zapewniającą skuteczne działanie przeciwbólowe. Dostępne moce systemu transdermalnego: 35 µg/h, 52,5 µg/h oraz 70 µg/h. Dawka początkowa: pacjenci wcześniej nieleczeni przeciwbólowo oraz otrzymujący uprzednio leki I stopnia (nieopioidowe) lub II stopnia drabiny analgetycznej (słabe opioidy) rozpoczynają od najmniejszej mocy 35 µg/h. Przy zamianie z leków III stopnia (silne opioidy) przy wyborze mocy początkowej uwzględnia się rodzaj wcześniejszego leku, drogę podania i średnią dawkę dobową, rozpoczynając zasadniczo od mocy najmniejszej 35 µg/h. U leczonych uprzednio dużymi dawkami silnych opioidów (odpowiadających około 120 mg morfiny doustnie) można rozpocząć od większej mocy. Po pierwszym zastosowaniu stężenie w surowicy narasta powoli, dlatego w pierwszej fazie nie należy spodziewać się szybkiego efektu, a pierwszą ocenę działania przeciwbólowego przeprowadza się po 24 godzinach. Wcześniejsze leczenie przeciwbólowe (z wyjątkiem transdermalnych opioidów) kontynuuje się w tej samej dawce przez pierwsze 12 godzin, a w kolejnych 12 godzinach w razie potrzeby stosuje krótko działający lek przeciwbólowy. Zmiana i podtrzymanie: system transdermalny zmienia się najpóźniej co 96 godzin (4 doby), dla wygody dwa razy w tygodniu w regularnych odstępach. Przy niewystarczającym działaniu pod koniec okresu można zwiększyć dawkę przez zastosowanie drugiego systemu o tej samej mocy albo zmianę na system o większej mocy; jednocześnie stosuje się nie więcej niż dwa systemy niezależnie od mocy. Ból przebijający: jedna lub dwie dawki 0,2 mg buprenorfiny podjęzykowo co 24 godziny. Jeśli konieczne jest regularne dodatkowe podawanie 0,4–0,6 mg podjęzykowo, należy zastosować system transdermalny o większej mocy. Przerwanie leczenia: po ustaniu potrzeby leczenia wskazane może być stopniowe zmniejszanie dawki dla zapobieżenia objawom odstawienia. Po zdjęciu plastra stężenie w surowicy zmniejsza się stopniowo, więc działanie utrzymuje się przez pewien czas; innych opioidów zasadniczo nie stosuje się w ciągu 24 godzin od zdjęcia plastra. Miejsce podania (transdermalne): na płaską, niepodrażnioną, czystą, nieowłosioną skórę bez rozległych blizn, najlepiej na górnych częściach ciała (górna część pleców, okolica podobojczykowa klatki piersiowej). Plaster nosi się bez przerwy przez 4 doby, kolejny nakłada w innym miejscu, z zachowaniem co najmniej tygodniowego odstępu przed powtórnym użyciem tego samego miejsca. Populacje szczególne Podeszły wiek: skuteczność i bezpieczeństwo powyżej 65. roku życia nie zostały ustalone i nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Dawkowanie u osób w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek jest takie samo jak u młodszych dorosłych, jednak z uwagi na możliwe upośledzenie czynności nerek i (lub) wątroby może być konieczne jego dostosowanie. W leczeniu bólu dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku nie jest wymagane. Zaburzenia czynności wątroby: buprenorfinę stosuje się ostrożnie w umiarkowanym zaburzeniu czynności wątroby. Buprenorfina jest metabolizowana w wątrobie, a nasilenie i czas jej działania mogą ulegać zmianom w niewydolności wątroby, co wymaga dokładnego monitorowania. Zaburzenia czynności nerek: nie ma potrzeby modyfikacji dawki w zaburzeniach czynności nerek, jednak zaleca się ostrożne dawkowanie w ciężkiej niewydolności nerek. Farmakokinetyka nie ulega zmianie w niewydolności nerek, więc możliwe jest stosowanie także u pacjentów dializowanych. Dzieci i młodzież: bezpieczeństwo i skuteczność u pacjentów poniżej 16 lat nie zostały ustalone, dane nie są dostępne. W leczeniu bólu z powodu braku badań poniżej 18 lat nie zaleca się stosowania w tej grupie wiekowej.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka niewydolność oddechowa - istniejąca lub zagrażająca niewydolność oddechowa - ciężkie zaburzenia czynności wątroby - ostra choroba alkoholowa lub delirium tremens - jednoczesne stosowanie inhibitorów MAO lub ich przyjmowanie w ciągu ostatnich 2 tygodni - męczliwość mięśni (myasthenia gravis) - niedopuszczalne podanie przedoperacyjne przy cięciu cesarskim Ostrożnie: - niewydolność oddechowa (m.in. POChP, astma, serce płucne, zmniejszona rezerwa oddechowa, hipoksja, hiperkapnia, wcześniejsze zahamowanie ośrodka oddechowego, kifoskolioza) - umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (ryzyko odstawienia, toksyczności lub przedawkowania wskutek wzrostu stężenia) - dodatni wynik testu na wirusowe zapalenie wątroby (ryzyko przyspieszonego uszkodzenia wątroby) - ciężkie zaburzenia czynności nerek (kumulacja metabolitów) - jednoczesne stosowanie leków serotoninergicznych (inhibitory MAO, SSRI, SNRI, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne) z ryzykiem zespołu serotoninowego - jednoczesne stosowanie benzodiazepin (ryzyko zgonu z powodu depresji oddechowej) - jednoczesne stosowanie innych środków tłumiących: alkoholu, gabapentynoidów (pregabalina, gabapentyna) lub innych opioidów - jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT lub zespół wydłużonego QT w wywiadzie - wywiad osobniczy lub rodzinny zaburzeń związanych z używaniem substancji psychoaktywnych, w tym nadużywanie alkoholu, palenie tytoniu oraz zaburzenia psychiczne (depresja, lęk, zaburzenia osobowości) - ostre zatrucie alkoholem - napady drgawek - urazy głowy, zmiany wewnątrzczaszkowe oraz stany ze zwiększonym ciśnieniem płynu mózgowo-rdzeniowego - wstrząs - zaburzenia świadomości o nieznanej etiologii - brak możliwości zastosowania wentylacji mechanicznej - zaburzenia oddychania podczas snu, w tym centralny bezdech senny i hipoksemia (ryzyko zależne od dawki) - niedociśnienie tętnicze, przerost gruczołu krokowego lub zwężenie cewki moczowej - obrzęk śluzowaty, niedoczynność tarczycy lub niedoczynność kory nadnerczy (np. choroba Addisona) - zaburzenia dróg żółciowych - dzieci poniżej 16 lat (nieustalone bezpieczeństwo i skuteczność) - młodzież w wieku 16–17 lat (ograniczone dane, konieczne monitorowanie) - gorączka lub narażenie na zewnętrzne źródła ciepła przy stosowaniu przezskórnym (możliwy wzrost stężenia w surowicy) - nadwrażliwość na lateks (ryzyko reakcji alergicznych)

Metabolizm i szlaki: buprenorfina jest metabolizowana głównie przez CYP3A4 do norbuprenorfiny, a także do buprenorfiny-3β-glukuronidu pod wpływem UGT1A1. Jednoczesne stosowanie leków indukujących lub hamujących CYP3A4 może zmieniać stężenia buprenorfiny w osoczu i potencjalnie nasilać działania niepożądane. Inhibitory CYP3A4 (m.in. inhibitory proteazy, takie jak rytonawir, nelfinawir lub indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze – ketokonazol, itrakonazol – oraz antybiotyki makrolidowe) zwiększają Cmax i AUC buprenorfiny i norbuprenorfiny. Przy podaniu podjęzykowym z potentnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki buprenorfiny o połowę na początku leczenia. Induktory CYP3A4 (np. fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna) obniżają stężenia buprenorfiny. Ponadto inhibitory UGT1A1 mogą wpływać na ogólnoustrojową ekspozycję na buprenorfinę. Antywirusowe: liczne inhibitory proteazy HIV oraz NNRTI hamują lub indukują izoenzymy cytochromu P450 i są substratami CYP3A4, mają więc potencjał interakcji z buprenorfiną. W badaniach farmakokinetycznych rytonawir zwiększał AUC buprenorfiny o ok. 57%, jednak bez działań niepożądanych; delawirdyna zwiększała AUC buprenorfiny czterokrotnie, a efawirenz obniżał je o ok. 50%, również bez działań niepożądanych. Opisano natomiast objawy toksyczności buprenorfiny (zawroty głowy, senność w ciągu dnia, upośledzenie funkcji poznawczych) przy jednoczesnym stosowaniu atazanawiru z rytonawirem. Leki hamujące OUN: z innymi środkami osłabiającymi czynność OUN – innymi pochodnymi opioidowymi (np. metadonem, lekami przeciwbólowymi i przeciwkaszlowymi), niektórymi lekami przeciwdepresyjnymi, sedatywnymi antagonistami receptora H1, barbituranami, anksjolitykami innymi niż benzodiazepiny, lekami antypsychotycznymi, klonidyną i pochodnymi – nasila się tłumienie czynności ośrodkowego układu nerwowego. Benzodiazepiny: połączenie z benzodiazepinami może spowodować śmierć w wyniku zahamowania czynności oddechowej pochodzenia ośrodkowego, dlatego dawki muszą być dokładnie monitorowane, a połączenia należy unikać przy ryzyku niewłaściwego użycia. Odnotowano również zapaść oddechową i sercowo-naczyniową u pacjentów otrzymujących terapeutyczne dawki dożylnej buprenorfiny z diazepamem. Gabapentynoidy: jednoczesne stosowanie z gabapentyną i pregabaliną może prowadzić do depresji oddechowej, niedociśnienia, głębokiej sedacji, śpiączki lub zgonu; połączenia nie wolno stosować przy ryzyku niewłaściwego użycia. Leki serotoninergiczne: z inhibitorami MAO, SSRI, SNRI lub trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi zwiększa się ryzyko zespołu serotoninowego – choroby mogącej zagrażać życiu. W odniesieniu do inhibitorów MAO – stosowanie ich w ciągu 14 dni poprzedzających podanie opioidu (petydyny) wiązało się z zagrażającymi życiu reakcjami ze strony OUN oraz czynności oddechowej i sercowo-naczyniowej; nie można wykluczyć analogicznych reakcji dla buprenorfiny. Jak wskazuje doświadczenie z morfiną, jednoczesne stosowanie z inhibitorami MAO może nasilać działanie opioidów. Antagoniści opioidów i leki agonistyczno-antagonistyczne: naltrekson i nalmefen jako antagoniści opioidów mogą hamować farmakologiczne działanie buprenorfiny; u pacjentów uzależnionych od opioidów, leczonych buprenorfiną, naltrekson może wywołać nagłe, długotrwałe i intensywne objawy odstawienia, a u pacjentów przyjmujących naltrekson może hamować zamierzony efekt terapeutyczny buprenorfiny. Odwrotnie, uzyskanie odpowiedniej analgezji może być utrudnione po podaniu pełnego agonisty opioidowego pacjentom otrzymującym buprenorfinę, co stwarza ryzyko przedawkowania pełnego agonisty, zwłaszcza przy próbach zahamowania działania częściowego agonisty lub gdy stężenie buprenorfiny w osoczu maleje. Antagonistyczne właściwości leków agonistyczno-antagonistycznych, takich jak buprenorfina, mogą upośledzać skuteczniejszą analgezję – w opisie 2 pacjentów onkologicznych, u których po buprenorfinie podjęzykowej zastosowano morfinę, konwencjonalne dawki morfiny okazały się niewystarczające, a u jednego zwiększenie dawki morfiny zakończyło się zgonem. Leki przeciwcholinergiczne: jednoczesne podawanie z lekami o działaniu przeciwcholinergicznym (np. trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, lekami antyhistaminowymi, przeciwpsychotycznymi, zwiotczającymi mięśnie, stosowanymi w chorobie Parkinsona) może nasilać przeciwcholinergiczne działania niepożądane. Leki hepatotoksyczne: jednoczesne stosowanie z innymi lekami potencjalnie hepatotoksycznymi może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby.

Do najczęstszych reakcji należą ból głowy, nudności, wzmożona potliwość, bezsenność, zespół odstawienia i ból. Profil klasy opioidowej. Po podaniu pozajelitowym najczęściej obserwowano nudności (8,8%), wymioty (7,4%), senność (4,3%), sen (1,9%), zawroty głowy (1,2%), potliwość (0,98%), ból głowy (0,55%), splątanie (0,53%), uczucie pustki w głowie (0,38%), niewyraźne widzenie (0,28%), euforię (0,27%), suchość w jamie ustnej (0,11%), depresję (0,09%) i omamy (0,09%). Nudności, wymioty i zawroty głowy bywają bardziej dokuczliwe niż przy morfinie. Zaburzenia psychiczne. Bardzo często – bezsenność. Często – lęk, pobudzenie, depresja, odczuwanie wrogości, nerwowość, zaburzenia procesu myślowego, paranoja i zależność lekowa. Z częstością nieznaną – omamy i stan euforyczny. Efekty psychotomimetyczne są względnie rzadkie; omamy zgłoszono jedynie u 7 z 8147 pacjentów (0,09%) otrzymujących buprenorfinę we wstrzyknięciu. Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często – ból głowy. Często – senność, zawroty głowy, migrena, parestezje, omdlenie, drżenie, hipertonia i zaburzenia mowy. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Bardzo często – nudności. Często – zaparcie, wymioty, ból brzucha, wzdęcia, niestrawność, suchość jamy ustnej i biegunka. Zaburzenia oka (często) – zaburzenia łzawienia, rozszerzenie źrenic, zwężenie źrenic. Zaburzenia ucha i błędnika (niezbyt często) – zawroty głowy. Zaburzenia serca (często) – kołatanie serca. Zaburzenia naczyniowe (często) – rozszerzenie naczyń, niedociśnienie. Zaburzenia układu oddechowego (często) – kaszel, duszność, ziewanie, astma i zapalenie oskrzeli. Depresja oddechowa charakteryzuje się powolnym początkiem i dłuższym utrzymywaniem się niż w przypadku morfiny; jest tylko częściowo odwracana przez nalokson, prawdopodobnie z uwagi na bardzo silne wiązanie buprenorfiny z receptorami opioidowymi. Może ona podlegać efektowi pułapowemu, w którym depresja oddechowa nie nasila się powyżej dawek około 3 mikrogramów/kg. Zaburzenia skóry – często: wysypka, świąd i pokrzywka; niezbyt często: wysypka grudkowata; z częstością nieznaną: rumień. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe (często) – bóle stawów, ból pleców, ból mięśni, kurcze mięśni, ból szyi i ból kości. Zaburzenia nerek i dróg moczowych (częstość nieznana) – zatrzymanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego (często) – bolesne miesiączkowanie. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych (niezbyt często) – zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej oraz wzrost poziomu enzymów wątrobowych. U osób uzależnionych od opioidów opisano ostrą hepatotoksyczność, w tym zwiększone wartości enzymów wątrobowych, zapalenie wątroby z żółtaczką, niewydolność wątroby, martwicę i encefalopatię oraz zespół wątrobowo-nerkowy; reakcje te wystąpiły także po nadużyciu buprenorfiny, zwłaszcza po dużych dawkach lub podaniu dożylnym. Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania. Bardzo często – nadmierna potliwość, zespół odstawienia i ból. Często – ból, świąd, rumień i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia. Niezbyt często – stan zapalny i zasinienie w miejscu wstrzyknięcia. Często także – obrzęk obwodowy, osłabienie, złe samopoczucie, gorączka, dreszcze, zespół odstawienia u noworodka oraz ból w klatce piersiowej. Z częstością nieznaną – ropień, owrzodzenie i martwica w miejscu wstrzyknięcia. Wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia miały łagodne albo umiarkowane nasilenie i w większości przypadków były przemijające. Zakażenia – często: zakażenie, grypa, zapalenie gardła i nieżyt nosa; niezbyt często: zapalenie tkanki łącznej w miejscu wstrzyknięcia. Zaburzenia krwi (często) – limfadenopatia. Zaburzenia układu immunologicznego (często) – nadwrażliwość. Zaburzenia metabolizmu (często) – osłabienie łaknienia. Postać transdermalna. Miejscowo opisano wysypkę, rumień i świąd. W pojedynczych przypadkach wystąpiły opóźnione miejscowe reakcje alergiczne z wyraźnymi cechami zapalenia – w takich sytuacjach plaster należy usunąć. Uzależnienie. Wielokrotne stosowanie buprenorfiny, nawet w dawkach terapeutycznych, może prowadzić do uzależnienia od leku. Buprenorfina może mieć mniejszy potencjał uzależniający niż czyści agoniści, tacy jak morfina. Objawy odstawienne obejmują pobudzenie, uczucie lęku, nerwowość, bezsenność, nadmierną ruchliwość, drżenia i zaburzenia żołądka i jelit.

Dane dotyczące stosowania w ciąży u ludzi są ograniczone lub niewystarczające. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na rozrodczość, a potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. Dopuszczalne tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu. Pod koniec ciąży, nawet krótkotrwałe stosowanie może powodować zahamowanie ośrodka oddechowego u noworodka. Długotrwałe podawanie w ostatnim trymestrze może wywołać u noworodka zespół odstawienia (hipertonia, drżenie, pobudzenie, drgawki kloniczne lub inne drgawki), trwający zwykle od kilku godzin do kilku dni po urodzeniu. Ze względu na długi okres półtrwania buprenorfiny wskazane kilkudniowe monitorowanie noworodka pod kątem zahamowania oddychania lub zespołu odstawienia. Laktacja: przeciwwskazany – buprenorfina i jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. W badaniach na szczurach buprenorfina może hamować laktację. Płodność: brak danych dotyczących wpływu buprenorfiny na płodność u ludzi.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn zależny od drogi podania i postaci. W postaci stosowanej u osób uzależnionych od opioidów wpływ niewielki lub umiarkowany; możliwa senność, zawroty głowy oraz zaburzenia procesów myślowych, zwłaszcza w okresie wprowadzania leczenia i dostosowywania dawki. Natomiast w postaci przezskórnej wpływ znaczący – nawet przy stosowaniu zgodnym z zaleceniami może zaburzać reakcje pacjenta, pogarszając zdolność do bezpiecznego uczestniczenia w ruchu ulicznym oraz zdolność do obsługiwania maszyn. Dotyczy to szczególnie początku leczenia i zmian w dawkowaniu oraz skojarzenia z innymi produktami działającymi ośrodkowo, jak alkohol, produkty lecznicze uspokajające i nasenne. Jednoczesne stosowanie z alkoholem lub środkami osłabiającymi czynność ośrodkowego układu nerwowego może nasilać wymienione objawy. Przy wystąpieniu m.in. zawrotów głowy, senności lub niewyraźnego czy podwójnego widzenia – zakaz prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn w trakcie stosowania buprenorfiny oraz przez co najmniej 24 godziny po zdjęciu plastra. U osób przyjmujących stałą dawkę objawy te mogą nie występować i ograniczenia mogą ich nie dotyczyć. Do czasu ustalenia indywidualnego wpływu zaleca się powstrzymanie od prowadzenia i obsługiwania niebezpiecznych maszyn.

Wiązanie z białkami osocza ok. 96%, głównie z globuliną alfa i beta; pozorna objętość dystrybucji ok. 1900 l. Po wstrzyknięciu domięśniowym szybko osiąga maksymalne stężenie w osoczu; wchłania się także przez błonę śluzową jamy ustnej po podaniu podjęzykowym, ze szczytem po 90 min. Po podaniu przezskórnym wchłania się przez skórę; minimalne stężenie skuteczne osiągane w ciągu 12–24 h, a szczytowe stężenie w osoczu po ok. 60 h; brak korelacji między stężeniem w osoczu a działaniem przeciwbólowym. Metabolizm wątrobowy: utlenianie przez 14-N-dealkilację do N-dealkilobuprenorfiny (norbuprenorfiny) przy udziale cytochromu P450 CYP3A4 oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym cząsteczki macierzystej i metabolitu dealkilowanego; N-dealkilobuprenorfina jest agonistą receptora opioidowego μ o słabej aktywności wewnętrznej. Podlega znacznemu metabolizmowi pierwszego przejścia po podaniu doustnym. Wydalanie: 2/3 substancji czynnej wydalane w postaci niezmienionej z kałem, a 1/3 w postaci sprzężonej, niezmienionej lub zdealkilowanej z moczem; istnieją dowody na krążenie jelitowo-wątrobowe. Metabolity wydalane z moczem, natomiast bardzo mało niezmienionej substancji jest usuwane tą drogą. Okres półtrwania zależny od drogi podania: po podaniu dożylnym w fazie eliminacji wynosi 1,2–7,2 h, a po podaniu podjęzykowym lub przezskórnym jest dłuższy i może wynosić 20–36 h lub więcej. Po usunięciu systemu transdermalnego stężenie w surowicy zmniejsza się w sposób ciągły ze średnim okresem półtrwania ok. 30 godzin (22–36); ze względu na utrzymujące się wchłanianie ze skóry wydalanie jest wolniejsze niż po podaniu dożylnym. Dla postaci podskórnej o przedłużonym uwalnianiu eliminacja jest zależna od tempa uwalniania, a końcowy okres półtrwania wynosi 19–25 dni (postać comiesięczna), natomiast 3–5 dni (postać cotygodniowa). Całkowity klirens ok. 68 l/godz. Nerki: klirens buprenorfiny odbywa się głównie drogą ekstrakcji i metabolizmu wątrobowego i nie zależy od czynności nerek, natomiast metabolity są wydalane z moczem. W badaniu farmakokinetyka była podobna u osób zdrowych i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek; stężenia norbuprenorfiny i buprenorfiny-3-glukuronidu były zwiększone odpowiednio ok. 4- i 15-krotnie, jednak istotna aktywność farmakologiczna jest mało prawdopodobna, gdyż norbuprenorfina ma niewielką aktywność przeciwbólową w porównaniu ze związkiem macierzystym, a buprenorfina-3-glukuronid nie ma jej wcale. Eliminacja nerkowa odgrywa stosunkowo małą rolę (≈30%) w ogólnym klirensie; nie ma potrzeby zmiany dawkowania ze względu na czynność nerek, ale zaleca się ostrożność u osób z poważnymi zaburzeniami czynności nerek. Wątroba: przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć wyjściowe parametry czynności wątroby, a w trakcie terapii uzależnienia od opioidów okresowo je monitorować; ostrożność u wszystkich pacjentów z istniejącym uszkodzeniem wątroby. W badaniu z tabletką podjęzykową u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) stężenie buprenorfiny w osoczu wzrosło ok. 3-krotnie, z 2,8-krotnym zwiększeniem AUClast; w zaburzeniach umiarkowanych (klasa B) obserwowano 1,6-krotne zwiększenie AUClast. Przenikanie przez bariery: buprenorfina przenika przez łożysko, a niewielkie ilości przenikają do mleka.