Abakawir

Nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (NRTI) o aktywności przeciwretrowirusowej wobec HIV. Silny selektywny inhibitor wirusa HIV-1 i HIV-2. Abakawir jest metabolizowany wewnątrzkomórkowo do aktywnej postaci trójfosforanu 5' karbowiru (TP); mechanizm jego działania na wirusa HIV polega na hamowaniu enzymu odwrotnej transkryptazy HIV, następstwem czego jest zakończenie łańcucha i przerwanie cyklu replikacji wirusa. Aktywny metabolit – trójfosforan karbowiru – hamuje syntezę DNA retrowirusów, w tym HIV, poprzez kompetycyjne hamowanie odwrotnej transkryptazy oraz wbudowywanie się do wirusowego DNA. Oporność wirusowa pojawia się szybko, gdy abakawir stosowany jest w monoterapii, dlatego kojarzy się go z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Przeciwwirusowe działanie abakawiru w hodowlach komórkowych nie było antagonizowane w skojarzeniu z NRTI: dydanozyną, emtrycytabiną, lamiwudyną, stawudyną, tenofowirem lub zydowudyną, z NNRTI newirapiną lub z inhibitorem proteazy amprenawirem. Oporność: oporne szczepy HIV-1 wyizolowano in vitro; związane są ze specyficznymi zmianami genotypowymi w regionie kodonów (M184V, K65R, L74V i Y115F) odwrotnej transkryptazy; oporność rozwija się stosunkowo powoli in vitro, wymagając wielokrotnych mutacji. Do fenotypowej oporności na abakawir konieczna jest mutacja M184V z co najmniej jedną inną mutacją wyselekcjonowaną przez abakawir lub M184V z mnogimi TAM; oporność krzyżowa na inne NRTI przy samej M184V lub M184I jest ograniczona. Krzyżowa oporność na abakawir i leki przeciwwirusowe innych klas (inhibitory proteazy lub NNRTI) jest mało prawdopodobna.

Skojarzona terapia przeciwretrowirusowa zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) u dorosłych, młodzieży i dzieci. Skuteczność wykazano głównie w schemacie dwa razy na dobę u dorosłych dotychczas nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi, w leczeniu skojarzonym.

Wyłącznie do stosowania doustnego; przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Tabletki połykane w całości (nierozkruszone) dla zapewnienia podania pełnej dawki. W razie trudności z połykaniem całych tabletek można je rozkruszyć i dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu, a następnie spożyć całą porcję bezpośrednio po przygotowaniu. Postać roztworu doustnego przeznaczona dla dzieci w wieku powyżej trzech miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 14 kg oraz dla pacjentów niemogących przyjmować tabletek. Dorośli, młodzież i dzieci ≥25 kg: dawka 600 mg na dobę, stosowana albo jako 300 mg dwa razy na dobę, albo jako 600 mg raz na dobę. Dzieci <25 kg – dawkowanie w tabletkach zależne od masy ciała. Masa ≥20 kg: 450 mg na dobę, jako 150 mg rano i 300 mg wieczorem albo 450 mg raz na dobę. Masa od 14 kg: 300 mg na dobę, jako 150 mg dwa razy na dobę albo 300 mg raz na dobę. Dzieci <25 kg (postać roztworu doustnego): od jednego roku 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę lub 16 mg/kg mc. raz na dobę, aż do maksymalnej całkowitej dawki dobowej 600 mg. Od trzeciego miesiąca do jednego roku: 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę; jeśli schemat dwa razy na dobę nie jest odpowiedni, można rozważyć dawkowanie raz na dobę (16 mg/kg mc. na dobę), przy czym dane dla schematu raz na dobę są w tej populacji bardzo ograniczone. Dzieci <3 miesięcy: doświadczenie kliniczne ograniczone, niewystarczające do podania specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania. Zmiana schematu: przy przejściu z dawkowania dwa razy na dobę na raz na dobę pierwszą dawkę raz na dobę przyjmuje się po około 12 godzinach od ostatniej dawki schematu dwukrotnego, następnie kontynuuje w przybliżeniu co 24 godziny. Przy powrocie do dawkowania dwa razy na dobę pierwszą dawkę przyjmuje się po około 24 godzinach od ostatniej dawki schematu raz na dobę. Zaburzenia czynności nerek: modyfikacja dawki nie jest konieczna, jednak nie zaleca się stosowania w końcowym stadium choroby nerek. Zaburzenia czynności wątroby: metabolizowany głównie w wątrobie; brak jednoznacznych zaleceń dotyczących dawkowania przy lekkich zaburzeniach czynności wątroby (5–6 punktów w skali Child-Pugh). Brak danych klinicznych dla umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności wątroby – nie zaleca się stosowania, chyba że oceni się, że jest to konieczne. Przy lekkich zaburzeniach konieczne ścisłe obserwowanie stanu pacjenta, w miarę możliwości z monitorowaniem stężenia abakawiru w osoczu. Pacjenci w podeszłym wieku: brak danych farmakokinetycznych dla wieku powyżej 65 lat.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nosicielstwo allelu HLA-B*5701 - wcześniejsze podejrzenie reakcji nadwrażliwości na abakawir w trakcie schematu zawierającego tę substancję - końcowe stadium choroby nerek Ostrożnie: - niezalecany przy umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach czynności wątroby oraz w ciężkich chorobach wątroby - uprzednie zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby - przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C - wysokie ryzyko sercowo-naczyniowe - zaawansowana choroba wywołana przez HIV lub długotrwała terapia przeciwretrowirusowa (ryzyko martwicy kości) - ciężki niedobór immunologiczny na początku złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ryzyko zespołu reaktywacji immunologicznej) - dziedziczna nietolerancja fruktozy (postać roztworu doustnego z sorbitolem) - dzieci poniżej 5. roku życia przy jednoczesnym podawaniu innych substratów dehydrogenazy alkoholowej, np. etanolu (postać roztworu doustnego z glikolem propylenowym)

Ryzyko interakcji z udziałem izoenzymów cytochromu P450 jest niewielkie, ponieważ P450 nie odgrywa głównej roli w metabolizmie abakawiru, a sama substancja wykazuje ograniczone możliwości hamowania procesów metabolicznych z udziałem CYP 3A4. W warunkach in vitro abakawir może hamować CYP 1A1, natomiast w klinicznie istotnych stężeniach nie hamuje CYP 2C9 ani CYP 2D6. W efekcie małe jest ryzyko interakcji z przeciwretrowirusowymi inhibitorami proteazy oraz innymi lekami metabolizowanymi przez główne enzymy P450. Nie stwierdzono także klinicznie istotnych interakcji z zydowudyną i lamiwudyną. Metabolizm przebiega głównie z udziałem dehydrogenazy alkoholowej i glukuronidacji, co wyznacza kierunek istotnych interakcji. Silne induktory enzymatyczne – ryfampicyna, fenobarbital i fenytoina – poprzez wpływ na UDP-glukuronylotransferazy mogą nieznacznie obniżać stężenia abakawiru w osoczu. Alkohol: ostrożnie – jednoczesne podawanie z etanolem zmienia metabolizm abakawiru, zwiększając jego AUC o około 41%, co nie zostało jednak uznane za klinicznie istotne. Abakawir nie wpływa na metabolizm alkoholu. Metadon: przy dawce abakawiru 600 mg dwa razy na dobę metadon obniżał Cmax abakawiru o 35% i wydłużał tmax o 1 godzinę bez zmiany AUC, co uznano za pozbawione znaczenia klinicznego. Jednocześnie abakawir zwiększał średni ogólnoustrojowy klirens metadonu o 22%, dlatego nie można wykluczyć pobudzania enzymów metabolizujących; pacjentów leczonych metadonem należy obserwować pod kątem objawów odstawienia wskazujących na zaniżoną dawkę, a niekiedy konieczna bywa zmiana dawkowania metadonu. Retinoidy: eliminowane są przez dehydrogenazę alkoholową, wobec czego interakcja z abakawirem jest możliwa, choć nie została zbadana. Riocyguat: wobec hamowania CYP 1A1 przez abakawir in vitro, jednoczesne podanie pojedynczej dawki riocyguatu (0,5 mg) w skojarzeniu abakawir/dolutegrawir/lamiwudyna (600 mg/50 mg/300 mg raz na dobę) zwiększało AUC riocyguatu około 3-krotnie względem wartości historycznych u zdrowych, przez co konieczne może być zmniejszenie dawki riocyguatu.

Najpoważniejszym powikłaniem terapii są ciężkie reakcje nadwrażliwości, niekiedy śmiertelne, mogące wystąpić nawet u 9% pacjentów otrzymujących abakawir, zwłaszcza (choć nie wyłącznie) w pierwszych 6 tygodniach leczenia lub podczas terapii przerywanej. Ryzyko jest zwiększone u nosicieli allelu HLA-B*5701. Objawy nadwrażliwości często obejmują gorączkę, wysypkę, kaszel, duszność, letarg, złe samopoczucie, ból głowy, ból mięśni oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zwłaszcza nudności, wymioty, biegunkę i ból brzucha. Występowała także anafilaksja. Prawie u wszystkich pacjentów, u których rozwijają się reakcje nadwrażliwości, występuje gorączka i (lub) wysypka (zazwyczaj plamisto-grudkowa lub pokrzywkowa) jako część zespołu chorobowego, jednak zdarzają się reakcje bez wysypki lub gorączki. Inne kluczowe objawy obejmują dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, układu oddechowego oraz objawy ogólnoustrojowe, takie jak ospałość i złe samopoczucie. W obrazie klinicznym zespołu nadwrażliwości opisano: ze strony skóry – wysypkę (zwykle plamisto-grudkową lub pokrzywkową); ze strony układu pokarmowego – nudności, wymioty, biegunkę, bóle brzucha, owrzodzenie jamy ustnej; ze strony układu oddechowego – duszność, kaszel, ból gardła, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych, niewydolność oddechową; objawy różne – gorączkę, letarg, złe samopoczucie, obrzęki, limfadenopatię, niedociśnienie, zapalenie spojówek, reakcje anafilaktyczne; zaburzenia neurologiczne i psychiczne – bóle głowy, parestezje; hematologiczne – limfopenię; wątroby i trzustki – podwyższone wyniki badań czynności wątroby, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby; mięśniowo-szkieletowe – bóle mięśni, rzadko rozpad mięśni, bóle stawów, zwiększoną aktywność fosfokinazy kreatynowej; urologiczne – zwiększone stężenie kreatyniny, niewydolność nerek. Objawy związane z reakcją nadwrażliwości nasilają się w przypadku kontynuowania leczenia i mogą zagrażać życiu, a w rzadkich przypadkach prowadziły do zgonu. Ponowne podanie abakawiru po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości powoduje szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin; taki nawrót ma zazwyczaj cięższy przebieg niż reakcja początkowa i może obejmować zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon. Poza reakcją nadwrażliwości działania niepożądane porządkuje się według częstości. Często: brak łaknienia; ból głowy; nudności, wymioty, biegunka; wysypka (bez objawów ogólnych); gorączka, letarg, osłabienie. Rzadko: zapalenie trzustki. Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa; rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Bardzo rzadko stwierdzano rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczną martwicę naskórka u pacjentów, u których nie można było wykluczyć reakcji nadwrażliwości na abakawir; w takich przypadkach produkty lecznicze zawierające abakawir należy trwale odstawić. Kwasicę mleczanową, niekiedy śmiertelną i zazwyczaj związaną z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby, opisywano u pacjentów otrzymujących NRTI. Do dalszych działań niepożądanych związanych z abakawirem należą zapalenie trzustki oraz zwiększona aktywność enzymów wątrobowych. W trakcie leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Opisano również gromadzenie lub redystrybucję tkanki tłuszczowej (lipodystrofia), w tym otyłość centralną, powiększenie tkanki tłuszczowej w okolicy karkowo-grzbietowej (bawoli kark), zanik tkanki obwodowej i twarzy, powiększenie piersi oraz wygląd cushingoidalny. Zgłaszano także zaburzenia metaboliczne, takie jak hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, insulinooporność, hiperglikemia i hiperlaktatemia. Z klasą NRTI wiąże się dysfunkcję mitochondrialną, przejawiającą się jako nieprawidłowe zachowanie, niedokrwistość, drgawki, hiperlipazemia, hipertonia i neutropenia. Zgłaszano także zwiększoną aktywność fosfokinazy kreatynowej, bóle mięśni, zapalenie mięśni i rzadko rabdomiolizę, zwłaszcza gdy analogi nukleozydowe podawano z inhibitorami proteazy HIV. Na początku skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności może wystąpić zespół reaktywacji immunologicznej – reakcje zapalne na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. W przebiegu reaktywacji immunologicznej zgłaszano również choroby autoimmunologiczne (m.in. chorobę Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), których czas do wystąpienia jest zmienny i które mogą pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwicę kości o nieznanej częstości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu. W populacji dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat nie zaobserwowano dodatkowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa przy dawkowaniu raz lub dwa razy na dobę w porównaniu z dorosłymi.

Decyzja o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w ciąży w celu leczenia zakażenia HIV, a przez to zmniejszenia ryzyka wertykalnego przeniesienia HIV na noworodka, powinna uwzględniać zarówno dane z badań na zwierzętach, jak i doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ na rozwijające się zarodki i płody u szczurów, choć nie u królików; na modelach zwierzęcych wykazano także działanie rakotwórcze abakawiru. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieznane. U ludzi potwierdzono przenikanie abakawiru i (lub) jego metabolitów przez łożysko. U kobiet w ciąży, w tym u ponad 800 narażonych w pierwszym trymestrze oraz u ponad tysiąca w drugim i trzecim trymestrze, nie wykazano wpływu abakawiru na częstość wad rozwojowych płodu ani toksyczności dla płodu i noworodka. Ryzyko wad rozwojowych u ludzi ocenia się jako mało prawdopodobne. Zaburzenia mitochondrialne: w warunkach in vitro i in vivo analogi nukleozydów i nukleotydów wywołują różnego stopnia uszkodzenie mitochondriów. Zgłaszano zaburzenia czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie płodowym i (lub) po urodzeniu na analogi nukleozydów. Laktacja: przeciwwskazany – abakawir i jego metabolity są wydalane do mleka samic szczurów, a sam abakawir przenika także do mleka ludzkiego. Brak danych o bezpieczeństwie stosowania u dzieci poniżej 3. miesiąca życia. Kobietom zakażonym HIV zaleca się niekarmienie piersią w celu uniknięcia przeniesienia wirusa. Płodność: w badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu abakawiru na płodność.

Nie prowadzono badań oceniających wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie i biodostępność: po podaniu doustnym szybko i dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego; całkowita biodostępność u dorosłych ok. 83%. Średni tmax do uzyskania Cmax ok. 1,5 h dla tabletek i ok. 1,0 h dla roztworu doustnego. Brak różnic AUC między tabletkami a roztworem doustnym. Posiłek przedłuża wchłanianie i obniża Cmax, ale nie wpływa na całkowitą ekspozycję (AUC) – możliwe przyjmowanie z posiłkiem lub bez. Dystrybucja: po podaniu dożylnym pozorna objętość dystrybucji ok. 0,8 l/kg, co wskazuje na swobodne przenikanie do tkanek. Przenika przez barierę krew–mózg; u zakażonych HIV stosunek AUC w PMR do AUC w osoczu w zakresie 30–44%. In vitro w stężeniach terapeutycznych wiąże się słabo lub umiarkowanie z białkami osocza (ok. 49%), co wskazuje na małe prawdopodobieństwo interakcji z wypieraniem z połączeń białkowych. Metabolizm: metabolizowany głównie w wątrobie; ok. 2% dawki wydalane w postaci niezmienionej przez nerki. Główne szlaki to dehydrogenaza alkoholowa i glukuronidacja, z powstaniem kwasu 5′-karboksylowego i 5′-glukuronidu stanowiących ok. 66% dawki; metabolity wydalane z moczem. Brak istotnego metabolizmu z udziałem izoenzymów cytochromu P450. Wewnątrzkomórkowo przekształcany do czynnego metabolitu; stopniowo do aktywnej postaci – trifosforanu karbowiru, który hamuje syntezę DNA retrowirusów przez kompetycyjne hamowanie odwrotnej transkryptazy i wbudowywanie do wirusowego DNA. Eliminacja: średni okres półtrwania w osoczu ok. 1,5 h; po podaniu wielokrotnym doustnym 300 mg dwa razy na dobę bez znaczącej kumulacji. Eliminacja poprzez metabolizm wątrobowy z następowym wydalaniem metabolitów głównie z moczem; metabolity i abakawir niezmieniony w moczu stanowią ok. 83% dawki, reszta wydalana z kałem. Wewnątrzkomórkowo: średni geometryczny końcowy okres półtrwania karbowiru-TP w stanie stacjonarnym 20,6 h wobec 2,6 h dla abakawiru w osoczu. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z lekkimi zaburzeniami (5–6 pkt w skali Child-Pugh) po pojedynczej dawce 600 mg AUC zwiększone średnio 1,89-krotnie, a okres półtrwania w fazie eliminacji 1,58-krotnie. Brak jednoznacznych zaleceń co do zmniejszenia dawki w lekkich zaburzeniach czynności wątroby ze względu na znaczną zmienność ekspozycji. Przy podawaniu doustnym w lekkich zaburzeniach możliwe zmniejszenie dawki do 200 mg dwa razy na dobę (Child-Pugh 5–6). Nie zaleca się stosowania w umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Leczenie należy przerwać przy szybkim pogorszeniu czynności wątroby, hepatomegalii lub niewyjaśnionej kwasicy metabolicznej. Zaburzenia czynności nerek: właściwości farmakokinetyczne u pacjentów w końcowym stadium choroby nerek podobne jak przy prawidłowej czynności nerek, więc zmniejszenie dawki nie jest konieczne. Ze względu na ograniczone doświadczenie należy unikać stosowania u pacjentów w końcowym stadium choroby nerek. Dzieci i młodzież: szybko i dobrze wchłaniany w postaci roztworu doustnego i tabletek, a ekspozycja osoczowa jest jednakowa dla obu postaci po takich samych dawkach. W postaci tabletek doustnych ekspozycja większa niż przy roztworze, ponieważ przyjmowane są większe dawki w mg/kg mc. Dawka 2 mg/kg mc. w roztworze doustnym podana noworodkom poniżej 30. dnia życia zapewnia podobne lub większe AUC niż 8 mg/kg mc. u starszych dzieci. Pacjenci w podeszłym wieku: farmakokinetyki nie badano powyżej 65. roku życia.