Triumeq

Każda tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera 5 mg dolutegrawiru (w postaci soli sodowej), 60 mg abakawiru (w postaci siarczanu) i 30 mg lamiwudyny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej.

Żółte, obustronnie wypukłe, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej w kształcie kapsułki, o wymiarach około 14 x 7 mm, z napisem „SV WTU” wytłoczonym po jednej stronie.

Produkt leczniczy Triumeq jest wskazany do stosowania w leczeniu dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (HIV-1) (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Przed rozpoczęciem leczenia produktami zawierającymi abakawir należy przeprowadzić badanie obecności allelu HLA-B5701 u każdego pacjenta zakażonego HIV, niezależnie od pochodzenia rasowego (patrz punkt 4.4). Abakawiru nie należy stosować u pacjentów, o których wiadomo, że są nosicielami allelu HLA-B5701.

Leczenie powinien zalecać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Dawkowanie

Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg) Zalecaną dawkę produktu leczniczego Triumeq w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej określa się w zależności od masy ciała (patrz Tabela 1).

Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg

Masa ciała (kg)	Dawka dobowa	Liczba tabletek
6 kg do mniej niż 10=kg	15=mg DTG, 180=mg ABC, 90=mg 3TC raz na dobę=	P=
10 kg do mniej niż 14=kg	20=mg DTG, 240=mg ABC, 120=mg 3TC raz na dobę=	Q=
14 kg do mniej niż 20 kg	25=mg DTG, 300=mg ABC, 150 mg 3TC, raz na dobę	5
20=kg=do mniej niż 25 kg	30 mg DTG, 360=mg ABC, 180 mg 3TC, raz na dobę	6

DTG= dolutegrawir, ABC= abakawir, 3TC= lamiwudyna.

Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg), leczone jednocześnie silnymi induktorami enzymów Zalecaną dawkę dolutegrawiru należy zmodyfikować w przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego Triumeq tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej z etrawiryną (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy), efawirenzem, newirapiną, ryfampicyną, typranawirem/rytonawirem, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (patrz Tabela 2).

Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg, leczonych jednocześnie silnymi induktorami enzymów

Masa ciała (kg)	Dawka dobowa	Liczba tabletek
6 kg do mniej niż 10 kg	15 mg DTG, 180 mg ABC, 90 mg 3TC, raz na dobę ORAZ Dodatkowa dawka dolutegrawiru w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Triumeq.*	3 ORAZ Należy zapoznać się z drukami informacyjnymi dolutegrawiru w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej.
10=kg do mniej niż 14 kg	20 mg DTG, 240 mg ABC, 120 mg 3TC, raz na dobę ORAZ Dodatkowa dawka 20 mg dolutegrawiru w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Triumeq.*	4 ORAZ Należy zapoznać się z drukami informacyjnymi dolutegrawiru w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej.
14 kg do mniej niż 20 kg	25=mg DTG, 300=mg ABC, 150 mg 3TC, raz na dobę ORAZ Dodatkowa dawka 25 mg dolutegrawiru w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Triumeq.* LUB Dodatkowa dawka 40 mg dolutegrawiru w postaci tabletek	5 = ORAZ Należy zapoznać się z drukami informacyjnymi dolutegrawiru w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. LUB Należy zapoznać się z drukami
	powlekanych podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Triumeq.*	informacyjnymi dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych.
20=kg=do mniej niż 25 kg	30 mg DTG, 360=mg ABC, 180 mg 3TC, raz na dobę ORAZ Dodatkowa dawka 30 mg dolutegrawiru w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Triumeq.* LUB Dodatkowa dawka 50 mg dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Triumeq.*	6 ORAZ Należy zapoznać się z drukami informacyjnymi dolutegrawiru w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. LUB Należy zapoznać się z drukami informacyjnymi dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych.

*W takich przypadkach lekarz powinien zapoznać się z drukami informacyjnymi konkretnej postaci dolutegrawiru.

W przypadku konieczności przerwania stosowania lub dostosowania dawki jednej z substancji czynnych, dostępne są oddzielne produkty zawierające dolutegrawir, abakawir lub lamiwudynę. W takich przypadkach lekarz powinien zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z tych produktów leczniczych.

Oddzielna dawka dolutegrawiru (w postaci tabletek powlekanych lub tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) ma zastosowanie w przypadku konieczności dostosowania dawki z powodu interakcji między lekami, np. z ryfampicyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego, etrawiryną (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy), efawirenzem, newirapiną lub typranawirem/rytonawirem) (patrz Tabela 2 i punkt 4.5).

Tabletki powlekane Produkt leczniczy Triumeq jest dostępny w postaci tabletek powlekanych dla pacjentów o masie ciała co najmniej 25 kg. Biodostępność dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych oraz w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest porównywalna; dlatego nie wolno ich stosować jako bezpośrednich zamienników (patrz punkt 5.2).

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Triumeq, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku.

Specjalne grupy

Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat stosowania dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Brak dostępnych danych dotyczących stosowania lamiwudyny u dzieci z zaburzeniami czynności nerek i o masie ciała mniejszej niż 25 kg. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Triumeq u dzieci i młodzieży o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg z klirensem kreatyniny mniejszym niż 50 ml/min (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego też nie zaleca się stosowania u nich produktu leczniczego Triumeq, chyba że uzna się to za konieczne. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child-Pugh) konieczne jest ścisłe kontrolowanie stanu pacjenta obejmujące, o ile to możliwe, monitorowanie stężenia abakawiru w osoczu (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Triumeq u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała poniżej 6 kg.

Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Podanie doustne Produkt leczniczy Triumeq można przyjmować podczas posiłków lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2). Produkt leczniczy Triumeq należy rozproszyć w wodzie do picia. Przed połknięciem tabletkę (tabletki) należy całkowicie rozpuścić w 20 ml wody do picia (w przypadku 4, 5 lub 6 tabletek) lub w 15 ml wody do picia (w przypadku 3 tabletek), korzystając z załączonej miarki dozującej. Tabletek nie należy żuć, przecinać ani kruszyć. Dawkę produktu leczniczego należy podać w ciągu 30 minut od przygotowania. Jeśli upłynęło więcej niż 30 minut, należy wylać sporządzony lek i przygotować nową dawkę (patrz punkt 6.6 i Instrukcja krok po kroku).

Jeśli dziecko nie jest w stanie przyjąć leku za pomocą załączonej miarki dozującej, można użyć strzykawki w odpowiednim rozmiarze.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, będącymi substratami białek transportujących kationy organiczne (OCT) 2, w tym między innymi z famprydyną (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).

Reakcje nadwrażliwości (patrz punkt=4.8)==

Zarówno abakawir, jak i dolutegrawir są związane z ryzykiem reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8) i posiadają kilka wspólnych cech, takich jak możliwość wystąpienia gorączki i (lub) wysypki z innymi objawami wskazującymi na zmiany wielonarządowe. Klinicznie nie jest możliwe określenie, czy reakcja nadwrażliwości na produkt Triumeq została spowodowana przez abakawir, czy przez dolutegrawir. Reakcje nadwrażliwości obserwowano częściej po zastosowaniu abakawiru, niektóre z nich były zagrażające życiu, a w rzadkich przypadkach zakończyły się zgonem, kiedy nie były właściwie leczone. Ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir jest duże u pacjentów z dodatnim wynikiem badania obecności allelu HLA-B*5701. Jednak reakcje te były zgłaszane z małą częstością także u pacjentów, którzy nie posiadają tego allelu.

W związku z tym należy zawsze przestrzegać następujących zaleceń:

• Status HLA-B*5701 musi być zawsze udokumentowany przed rozpoczęciem leczenia.
• Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Triumeq u pacjentów, u których występuje HLA B5701, ani u pacjentów, u których nie występuje HLA-B5701 i u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości na abakawir podczas wcześniejszego stosowania schematu leczenia zawierającego abakawir.
• Należy natychmiast przerwać leczenie produktem Triumeq, nawet u pacjentów, którzy nie posiadają allelu HLA-B*5701, jeśli podejrzewa się wystąpienie reakcji nadwrażliwości. Opóźnienie odstawienia produktu Triumeq po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości może prowadzić do wystąpienia natychmiastowej, zagrażającej życiu reakcji. Należy monitorować stan kliniczny pacjenta, w tym oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny.
• Po przerwaniu leczenia produktem Triumeq z powodu podejrzenia reakcji nadwrażliwości, pacjent nie może już nigdy przyjmować produktu Triumeq ani innych produktów leczniczych zawierających abakawir lub dolutegrawir.
• Ponowne rozpoczęcie stosowania produktu zawierającego abakawir po podejrzeniu wystąpienia reakcji nadwrażliwości może spowodować szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Nawrót jest zwykle cięższy niż reakcja pierwotna i może wystąpić zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon.
• Aby uniknąć ponownego podania abakawiru lub dolutegrawiru, pacjentów, u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości, należy poinstruować, aby usunęli pozostałe tabletki produktu Triumeq.

Opis kliniczny reakcji nadwrażliwości

W badaniach klinicznych reakcje nadwrażliwości wystąpiły u <1% pacjentów leczonych dolutegrawirem i charakteryzowały się wysypką, objawami ogólnoustrojowymi, a czasem zaburzeniami narządowymi, w tym ciężkimi reakcjami dotyczącymi wątroby.

Reakcje nadwrażliwości na abakawir dobrze scharakteryzowano podczas badań klinicznych oraz w okresie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu. Objawy zwykle występowały w ciągu pierwszych sześciu tygodni (mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 11 dni) od rozpoczęcia leczenia abakawirem, chociaż reakcje te mogą wystąpić w dowolnym czasie w trakcie leczenia.

Niemal wszystkie reakcje nadwrażliwości na abakawir obejmują gorączkę i (lub) wysypkę. Inne objawy przedmiotowe i podmiotowe, które obserwowano w przebiegu reakcji nadwrażliwości na abakawir, są opisane szczegółowo w punkcie 4.8 (Opis wybranych działań niepożądanych); są to między innymi objawy ze strony układu oddechowego i objawy żołądkowo-jelitowe. Istotne jest, że takie objawy mogą prowadzić do błędnego rozpoznania reakcji nadwrażliwości jako choroby układu oddechowego (zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła) lub jako zapalenia żołądka i jelit. Te objawy reakcji nadwrażliwości nasilają się w trakcie leczenia i mogą zagrażać życiu. Objawy zwykle ustępują po odstawieniu abakawiru.

Rzadko, u pacjentów, którzy przerwali leczenie abakawirem z przyczyn innych niż objawy reakcji nadwrażliwości, występowały również zagrażające życiu reakcje w ciągu kilku godzin po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem (patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych). Ponowne rozpoczęcie podawania abakawiru u tych pacjentów powinno odbywać się w warunkach, gdzie pomoc medyczna jest łatwo dostępna.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów i masa ciała zmieniają się w następstwie leczenia. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Choroby wątroby

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Triumeq u pacjentów z istotnymi współistniejącymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu Triumeq u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).

U pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, częściej występują zaburzenia czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich kontrolować zgodnie z przyjętymi w praktyce standardami. Jeśli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia.

Pacjenci z przewlekłym, wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C

U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, otrzymujących leczenie przeciwretrowirusowe, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem działań niepożądanych dotyczących wątroby. Jeśli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych.

Produkt Triumeq zawiera lamiwudynę, która wykazuje aktywność w wirusowym zapaleniu wątroby typu B. Abakawir i dolutegrawir nie wykazują takiej aktywności. Lamiwudyna w monoterapii zazwyczaj nie jest uważana za odpowiednie leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B ze względu na wysokie ryzyko rozwoju oporności wirusa zapalenia wątroby typu B. Dlatego jeśli produkt Triumeq stosuje się u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B, na ogół konieczne jest dodatkowe leczenie przeciwwirusowe. Należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia.

Jeśli leczenie produktem Triumeq u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynności wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV, ponieważ odstawienie lamiwudyny może spowodować nagłe zaostrzenie zapalenia wątroby.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (ang. combination antiretroviral therapy, CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (często określane jako

PCP). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i rozpoczęcia w razie konieczności leczenia. Zgłaszano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej; jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

U niektórych pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C po rozpoczęciu leczenia dolutegrawirem obserwowano podwyższenie wyników badań biochemicznych wątroby, odpowiadające zespołowi reaktywacji immunologicznej. U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C zaleca się monitorowanie wyników badań biochemicznych wątroby (patrz „Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C” powyżej w tym punkcie, a także punkt 4.8).

Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, didanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Głównymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększenie aktywności lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśni, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do zmiany obecnych krajowych zaleceń dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet leczenia przeciwretrowirusowego w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko.

Zdarzenia sercowo-naczyniowe

Mimo że dostępne dane z badań klinicznych i obserwacyjnych abakawiru wykazują niespójne wyniki, kilka badań sugeruje zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego) u pacjentów leczonych abakawirem. W związku z tym, przepisując produkt Triumeq, należy podjąć działania w celu zminimalizowania wszystkich czynników ryzyka, których modyfikacja jest możliwa (tj. palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego i hiperlipidemii). Ponadto w przypadku leczenia pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, należy rozważyć alternatywne opcje leczenia w stosunku do schematu leczenia zawierającego abakawir.

Martwica kości

Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, bisfosfonianów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy zalecić pacjentom, aby zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zakażenia oportunistyczne

Pacjentów należy pouczyć o tym, że ani produkt Triumeq ani jakiekolwiek inne leczenie przeciwretrowirusowe nie powoduje wyleczenia z zakażenia HIV oraz że mogą w dalszym ciągu rozwijać się u nich zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV.

Oporność na leki

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Triumeq u pacjentów z opornością na inhibitory integrazy, ponieważ nie ma wystarczających danych, aby zalecić dawkę dolutegrawiru u młodzieży, dzieci i niemowląt z opornością na inhibitory integrazy.

Interakcje między lekami

Należy dostosować zalecaną dawkę dolutegrawiru podczas jednoczesnego stosowania z ryfampicyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego, etrawiryną (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy), efawirenzem, newirapiną lub typranawirem/rytonawirem (patrz punkt 4.5).

Produktu Triumeq nie należy podawać jednocześnie z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy zawierającymi kationy wielowartościowe. Zaleca się, aby Triumeq podawać 2 godziny przed przyjęciem lub 6 godzin po przyjęciu tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5).

Suplementy lub preparaty wielowitaminowe zawierające wapń, żelazo lub magnez mogą być przyjmowane w tym samym czasie co Triumeq, jeśli jest on przyjmowany z posiłkiem. Jeśli Triumeq jest przyjmowany na czczo, zaleca się, aby suplementy lub preparaty wielowitaminowe zawierające wapń, żelazo lub magnez przyjmować 2 godziny po przyjęciu lub 6 godzin przed przyjęciem produktu Triumeq (patrz punkt 4.5).

Dolutegrawir zwiększa stężenie metforminy. W celu utrzymania kontroli glikemii, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynania lub zaprzestawania jednoczesnego podawania metforminy z dolutegrawirem (patrz punkt 4.5). Metformina jest wydalana przez nerki i dlatego istotne jest kontrolowanie czynności nerek podczas leczenia skojarzonego z dolutegrawirem. Skojarzenie to może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (stopień 3a, klirens kreatyniny [CrCL] 45-59 ml/min) i zalecana jest ostrożność. Należy rozważyć zmniejszenie dawki metforminy.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lamiwudyny z kladrybiną (patrz punkt 4.5).

Produktu Triumeq nie należy przyjmować z żadnymi innymi produktami leczniczymi zawierającymi dolutegrawir, abakawir, lamiwudynę lub emtrycytabinę, z wyjątkiem przypadków, gdy wskazane jest dostosowanie dawki dolutegrawiru z powodu interakcji między lekami (patrz punkt 4.5).

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Triumeq zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Triumeq zawiera dolutegrawir, abakawir i lamiwudynę, dlatego wszystkie interakcje typowe dla tych leków dotyczą również produktu Triumeq. Nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji pomiędzy dolutegrawirem, abakawirem i lamiwudyną.

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny

Dolutegrawir jest eliminowany głównie przez metabolizm z udziałem urydynodifosforo glukuronozylotransferazy (UGT) 1A1. Dolutegrawir jest także substratem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP). Jednoczesne stosowanie produktu Triumeq i innych produktów leczniczych hamujących UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 i (lub) P-gp może zatem zwiększać stężenie dolutegrawiru w osoczu. Produkty lecznicze, które indukują te enzymy lub białka transportujące, mogą zmniejszać stężenie dolutegrawiru w osoczu i osłabiać działanie terapeutyczne dolutegrawiru (patrz Tabela 3).

Wchłanianie dolutegrawiru zmniejsza się po zastosowaniu niektórych produktów leczniczych zmniejszających kwaśność soku żołądkowego (patrz Tabela 3).

Abakawir jest metabolizowany przez UGT (UGT2B7) oraz przez dehydrogenazę alkoholową; jednoczesne stosowanie induktorów (np. ryfampicyna, karbamazepina i fenytoina) lub inhibitorów (np. kwas walproinowy) enzymów UGT lub związków eliminowanych przez dehydrogenazę alkoholową może zmieniać narażenie na abakawir.

Lamiwudyna jest usuwana przez nerki. Aktywne wydzielanie lamiwudyny w nerkach do moczu odbywa się przy udziale OCT2 oraz nośników usuwania wielu leków i toksyn (MATE1 i MATE2-K). Wykazano, że trimetoprym (inhibitor tych nośników leków) zwiększa stężenie lamiwudyny w osoczu; zwiększenie stężenia nie było jednak klinicznie istotne (patrz Tabela 3). Dolutegrawir jest inhibitorem OCT2 i MATE, jednak w analizie różnych badań wykazano, że stężenia lamiwudyny były podobne niezależnie od jednoczesnego przyjmowania lub nieprzyjmowania dolutegrawiru, co wskazuje na to, że dolutegrawir nie ma wpływu na narażenie na lamiwudynę w warunkach in vivo. Lamiwudyna jest również substratem transportera wychwytu wątrobowego OCT1. Ponieważ eliminacja wątrobowa odgrywa niewielką rolę w klirensie lamiwudyny, jest mało prawdopodobne, aby interakcje będące wynikiem hamowania OCT1 były klinicznie istotne.

Mimo że abakawir i lamiwydyna są w warunkach in vitro substratami BCRP i P-gp, to biorąc pod uwagę dużą całkowitą biodostępność abakawiru i lamiwudyny (patrz punkt 5.2), jest mało prawdopodobne, aby inhibitory tych transporterów pompy lekowej wykazywały klinicznie istotny wpływ na stężenia abakawiru i lamiwudyny.

Wpływ dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

W warunkach in vivo dolutegrawir nie miał wpływu na midazolam, będący czułym substratem CYP3A4. Na podstawie danych in vivo i (lub) in vitro nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę produktów leczniczych, które są substratami jakiegokolwiek istotnego enzymu lub białka transportującego, takiego jak CYP3A4, CYP2C9 i P-gp (więcej informacji, patrz punkt 5.2).

W warunkach in vitro dolutegrawir hamował nerkowe białka transportujące OCT2 i MATE1. W warunkach in vivo u pacjentów obserwowano zmniejszenie klirensu kreatyniny o 10–14% (frakcja wydzielnicza jest zależna od transportu przez OCT2 i MATE1). W warunkach in vivo dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, których wydalanie jest zależne od OCT2 i (lub) MATE1 (np. famprydyny [zwanej także dalfamprydyną], metforminy) (patrz Tabela 3).

W warunkach in vitro dolutegrawir hamował białka transportujące wychwytu nerkowego anionów organicznych OAT1 i OAT3. Ze względu na brak w warunkach in vivo wpływu na farmakokinetykę tenofowiru, który jest substratem OAT, hamowanie OAT1 w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne. Nie badano hamowania OAT3 w warunkach in vivo. Dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, których wydalanie jest zależne od OAT3.

W warunkach in vitro abakawir wykazuje możliwość hamowania CYP1A1 i ograniczone możliwości hamowania procesów metabolicznych z udziałem enzymu CYP 3A4. Abakawir był inhibitorem MATE1; skutki kliniczne są nieznane.

W warunkach in vitro lamiwudyna była inhibitorem OCT1 i OCT2; skutki kliniczne są nieznane.

W tabeli 3 przedstawiono potwierdzone i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi produktami leczniczymi.

Tabela interakcji

W tabeli 3 wymieniono interakcje między dolutegrawirem, abakawirem, lamiwudyną i podawanymi równocześnie produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, stężenie bez zmiany jako „↔”, pole pod krzywą stężenia w czasie jako „AUC”, maksymalne zaobserwowane stężenie jako „Cmax”, stężenie na końcu przerwy między dawkami jako „Cτ”). Tabeli tej nie należy uznawać za wyczerpującą, lecz jest ona reprezentatywna dla badanych grup leków.

Tabela 3: Interakcje pomiędzy lekami

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Interakcja Zmiana średniej geometrycznej (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Leki przeciwretrowirusowe
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (Nie-NRTI)
Etrawiryna (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy) i dolutegrawir	Dolutegrawir ↓ AUC ↓ 71% Cmax ↓ 52% Cτ ↓ 88% Etrawiryna ↔ (indukcja UGT1A1 i enzymów CYP3A)	Etrawiryna bez wzmocnoinych inhibitorów proteazy zmniejsza stężenie dolutegrawiru w osoczu. Należy dostosować zalecaną dawkę dolutegrawiru u pacjentów otrzymujących etrawirynę bez wzmocnionych inhibitorów proteazy. Zalecenia dotyczące dawkowania przedstawiono w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2).
Lopinawir + rytonawir + etrawiryna i dolutegrawir	Dolutegrawir ↔ AUC ↑ 11% Cmax ↑ 7% Cτ ↑ 28% Lopinawir ↔ Rytonawir ↔ Etrawiryna ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.=
Darunawir + rytonawir + etrawiryna i dolutegrawir	Dolutegrawir ↓ AUC ↓ 25% Cmax ↓ 12% Cτ ↓ 36% Darunawir ↔ Rytonawir ↔ Etrawiryna ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.=
Efawirenz i dolutegrawir=	aolutegraw↓ir= AUC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Cτ ↓ 75% Efawirenz ↔ (historyczne grupy kontrolne) (indukcja UGT1A1 i enzymów CYP3A)	Należy dostosować zalecaną dawkę dolutegrawiru podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem. Zalecenia dotyczące dawkowania przedstawiono w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2).
Newirapina i dolutegrawir	Dolutegrawir ↓	Jednoczesne stosowanie z newirapiną
	(Nie badano, przewiduje się podobne zmniejszenie ekspozycji jak w przypadku efawirenzu z powodu indukcji)	może zmniejszać stężenie dolutegrawiru w osoczu z powodu indukcji enzymów i nie badano takiego skojarzenia leków. Wpływ newirapiny na ekspozycję na dolutegrawir jest prawdopodobnie podobny lub mniejszy niż w przypadku efawirenzu. Należy dostosować zalecaną dawkę dolutegrawiru podczas jednoczesnego stosowania z newirapiną. Zalecenia dotyczące dawkowania przedstawiono w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2).
Rilpiwiryna	Dolutegrawir ↔ AUC ↑ 12% Cmax ↑ 13% Cτ ↑ 22% Rilpiwiryna ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.=
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)
Tenofowir = Emtrycytabina, didanozyna, stawudyna, zydowudyna.	Dolutegrawir ↔ AUC ↑ 1% Cmax ↓ 3% Cτ ↓ 8% Tenofowir ↔ Nie badano interakcji.	Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego Triumeq z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Triumeq w skojarzeniu z produktami zawierającymi emtrycytabinę, ponieważ zarówno lamiwudyna (zawarta w produkcie leczniczym Triumeq), jak i emtrycytabina są analogami cytydyny (w szczególności istnieje ryzyko interakcji wewnątrzkomórkowych (patrz punkt 4.4)).
Inhibitory proteazy
Atazanawir i dolutegrawir	Dolutegrawir ↑ AUC ↑ 91% Cmax ↑ 50% Cτ ↑ 180% Atazanawir ↔ (historyczne grupy kontrolne) (hamowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Atazanawir + rytonawir i dolutegrawir	Dolutegrawir ↑ AUC ↑ 62% Cmax ↑ 34% Cτ ↑ 121% Atazanawir ↔ Rytonawir ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.=
Typranawir + rytonawir i dolutegrawir	Dolutegrawir ↓ AUC ↓ 59% Cmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% Typranawir ↔ Rytonawir ↔ (indukcja UGT1A1 i enzymów CYP3A)	Należy dostosować zalecaną dawkę dolutegrawiru w przypadku jednoczesnego stosowania z typranawirem i rytonawirem. Zalecenia dotyczące dawkowania przedstawiono w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2).
Fosamprenawir + rytonawir i dolutegrawir	Dolutegrawir↓ AUC ↓ 35% Cmax ↓ 24% Cτ ↓ 49% Fosamprenawir↔ Rytonawir ↔ (indukcja UGT1A1 i enzymów CYP3A)	Fosamprenawir i rytonawir zmniejszają stężenia dolutegrawiru, ale na podstawie ograniczonych danych nie stwierdzono jego zmniejszonej skuteczności w badaniach fazy III. Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Lopinawir + rytonawir i dolutegrawir Lopinawir + rytonawir i abakawir	Dolutegrawir ↔ AUC ↓ 4% Cmax ↔ 0% C24 ↓ 6% Lopinawir ↔ Rytonawir ↔ Abakawir AUC ↓ 32%=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.=
aarunaw=Hi=ryrtonawir i dolutegrawir	Dolutegrawir ↓ AUC ↓ 22% Cmax ↓ 11% Cτ ↓ 38% Darunawir ↔ Rytonawir ↔ (indukcja UGT1A1 i enzymów CYP3A)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Inne leki przeciwwirusowe
Daklataswir i dolutegrawir	Dolutegrawir ↔ AUC ↑ 33% Cmax ↑ 29% Cτ ↑ 45% Daklataswir ↔	Daklataswir nie zmienia stężenia dolutegrawiru w osoczu w zakresie znaczącym klinicznie. Dolutegrawir nie zmienia stężenia daklataswiru w osoczu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Leki przeciwzakaźne
Trimetoprim + sulfametoksazol (ko-trimoksazol) i abakawir Trimetoprim + sulfametoksazol (ko-trimoksazol) i lamiwudyna (160 mg + 800 mg raz na dobę przez 5 dni i 300 mg w pojedynczej dawce)	Nie badano interakcji.= Lamiwudyna: AUC ↑ 43% Cmax ↑ 7% Trimetoprim: AUC ↔ Sulfametoksazol: AUC ↔ (hamowanie białka transportującego kationy organiczne)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego Triumeq, chyba że u pacjenta występują zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.2).
Leki przeciwprątkowe
Ryfampicyna i dolutegrawir=	aolutegraw↓ir= AUC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓ 72% (indukcja UGT1A1 i enzymów CYP3A)	Należy dostosować zalecaną dawkę dolutegrawiru w przypadku jednoczesnego stosowania z ryfampicyną. Zalecenia dotyczące dawkowania przedstawiono w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2).
Ryfabutyna	Dolutegrawir ↔ AUC ↓ 5% Cmax ↑ 16% Cτ ↓ 30% (indukcja UGT1A1 i enzymów CYP3A)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Leki przeciwdrgawkowe
Karbamazepina i dolutegrawir	Dolutegrawir ↓ AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73%	Należy dostosować zalecaną dawkę dolutegrawiru w przypadku jednoczesnego stosowania z karbamazepiną. Zalecenia dotyczące dawkowania przedstawiono w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2).
Fenobarbital i dolutegrawir Fenytoina i dolutegrawir Okskarbazepina i dolutegrawir	Dolutegrawir ↓ (Nie badano, przewidywane zmniejszenie stężenia z powodu indukcji UGT1A1 i enzymów CYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobne do zaobserwowanego po zastosowaniu karbamazepiny)	Należy dostosować zalecaną dawkę dolutegrawiru w przypadku jednoczesnego stosowania z tymi induktorami metabolizmu. Zalecenia dotyczące dawkowania przedstawiono w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2).
Leki przeciwhistaminowe (antagoniści receptora histaminowego H2)
Ranitydyna=	Nie badano interakcji.= =	Nie jest konieczna modyfikacja dawki.=
	Klinicznie istotne interakcje są mało prawdopodobne.
Cymetydyna	Nie badano interakcji. Klinicznie istotne interakcje są mało prawdopodobne.	Nie jest konieczna modyfikacja dawki.
Leki cytotoksyczne
Kladrybina i lamiwudyna	Nie badano interakcji. W warunkach in vitro lamiwudyna hamuje fosforylację wewnątrzkomórkową kladrybiny, co prowadzi do potencjalnego ryzyka utraty skuteczności kladrybiny w przypadku jednoczesnego podawania tych leków w warunkach klinicznych. Wyniki niektórych badań klinicznych wskazują również na potencjalną interakcję między lamiwudyną i kladrybiną.	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Triumeq z kladrybiną (patrz punkt 4.4).
Opioidy
Metadon i abakawir= (40 do 90 mg raz na dobę przez 14 dni i 600 mg w dawce pojedynczej, a następnie 600 mg dwa razy na dobę przez 14 dni)	Abakawir: AUC ↔ Cmax ↓ 35% Metadon: CL/F ↑ 22%=	U większości pacjentów prawdopodobnie nie ma konieczności dostosowania dawki metadonu; w rzadkich przypadkach może być konieczne ponowne ustalenie dawki metadonu.
Retinoidy
Retinoidy (np. izotretynoina)	Nie badano interakcji.= Możliwe interakcje wynikające ze wspólnej drogi eliminacji przez dehydrogenazę alkoholową (w przypadku abakawiru).	Dane są niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących modyfikacji dawki.
Różne
Alkohol
Etanol i dolutegrawir= Etanol i lamiwudyna Etanol i abakawir (0,7 g/kg mc. w pojedynczej dawce i 600 mg w pojedynczej dawce)	Nie badano interakcji (hamowania dehydrogenazy alkoholowej) Abakawir: AUC ↑ 41% Etanol: AUC ↔	Nie jest konieczna modyfikacja dawki.
Sorbitol
Roztwór sorbitolu (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) / lamiwudyna	Pojedyncza dawka lamiwudyny w postaci roztworu doustnego 300 mg Lamiwudyna: AUC ↓ 14%; 32%; 36% Cmax ↓ 28%; 52%, 55%.	Jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego skojarzonego stosowania produktu leczniczym Triumeq z produktami leczniczymi zawierającymi sorbitol lub inne osmotycznie działające poliole lub alkohole cukrowe (np. ksylitol, mannitol, laktytol, maltytol). Należy rozważyć częstsze oznaczanie miana HIV-1, w sytuacjach, gdy nie można uniknąć długotrwałego podawania skojarzonego.
Leki blokujące kanały potasowe
Famprydyna (zwana także dalfamprydyną) i dolutegrawir	Famprydyna ↑	Jednoczesne stosowanie z dolutegrawirem może wywoływać drgawki spowodowane zwiększeniem stężenia famprydyny w osoczu wynikającym z hamowania OCT2; jednoczesne stosowanie nie było badane. Stosowanie famprydyny jednocześnie z produktem leczniczym Triumeq jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).=
Leki zobojętniające sok żołądkowy i suplementy
Leki zobojętniające sok żołądkowy, zawierające magnez lub glin i dolutegrawir	Dolutegrawir ↓ AUC ↓ 74% Cmax ↓ 72% (Wiązanie w postaci kompleksów z jonami wielowartościowymi)	Leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające magnez lub glin należy przyjmować w dużym odstępie czasu od podania produktu Triumeq (co najmniej 2 godziny po przyjęciu lub 6 godzin przed przyjęciem produktu Triumeq).
Suplementy wapnia i dolutegrawir	Dolutegrawir ↓ AUC ↓ 39% Cmax ↓ 37% C24 ↓ 39% (Wiązanie w postaci kompleksów z jonami wielowartościowymi)	- Suplementy lub preparaty wielowitaminowe zawierające wapń, żelazo lub magnez mogą być przyjmowane w tym samym czasie co Triumeq, jeśli jest on przyjmowany z posiłkiem. - Jeśli Triumeq jest przyjmowany na czczo, takie suplementy należy przyjmować co najmniej 2 godziny po przyjęciu lub 6 godzin przed przyjęciem produktu Triumeq. Podczas przyjmowania dolutegrawiru i tych suplementów na czczo, obserwowano zmniejszenie ekspozycji na dolutegrawir. W stanie po posiłku zmiany w ekspozycji po jednoczesnym podaniu z suplementami wapnia lub żelaza były modyfikowane przez wpływ pokarmu, skutkiem czego obserwowana ekspozycja była podobna do uzyskiwanej po podaniu dolutegrawiru na czczo.
Suplementy żelaza i dolutegrawir	Dolutegrawir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 57% C24 ↓ 56% (Wiązanie w postaci kompleksów z jonami wielowartościowymi)
Preparaty wielowitaminowe (zawierające wapń, żelazo lub magnez) i dolutegrawir	Dolutegrawir ↓ AUC ↓ 33% Cmax ↓ 35% C24 ↓ 32%
Kortykosteroidy
Prednizon=	aolutegraw↔ir= †AUC ↑ 11%=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.=
	Cmax ↑ 6%= Cτ ↑ 17%=
Leki przeciwcukrzycowe
Metformina i dolutegrawir=	Metformina ↑ Dolutegrawir ↔ Podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem w dawce 50 mg raz na dobę: Metformina AUC ↑ 79% Cmax ↑ 66% Podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem w dawce 50 mg dwa razy na dobę: Metformina AUC ↑ 145% Cmax ↑ 111%	W celu utrzymania kontroli glikemii, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynania i zaprzestawania jednoczesnego stosowania metforminy z dolutegrawirem. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem ze względu na zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wynikające ze zwiększonego stężenia metforminy (patrz punkt 4.4).
Produkty ziołowe
Preparaty dziurawca zwyczajnego i dolutegrawir	Dolutegrawir↓ (Nie badano, przewidywane zmniejszenie stężenia z powodu indukcji UGT1A1 i enzymów CYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobne do zaobserwowanego po zastosowaniu karbamazepiny)	Należy dostosować zalecaną dawkę dolutegrawiru w przypadku jednoczesnego stosowania z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego. Zalecenia dotyczące dawkowania przedstawiono w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2).
Doustne środki antykoncepcyjne
Etynyloestradiol (EE) i norgestromin (NGMN) i dolutegrawir	Wpływ dolutegrawiru:= EE ↔ AUC ↑ 3% Cmax ↓ 1% Wpływ dolutegrawiru: NGMN ↔ AUC ↓ 2% Cmax=↓ 11%=	aolutegrawir=nie ma= farmakodynamicznego wpływu na hormon luteinizujący (LH), folikulotropinę (FSH) i progesteron. Nie jest koniecznie modyfikowanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnych podczas ich jednoczesnego podawania z produktem Triumeq.
Leki przeciwnadciśnieniowe
Riocyguat i abakawir	Riocyguat ↑ W warunkach in vitro abakawir hamuje enzym CYP1A1. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki riocyguatu (0,5 mg) pacjentom zakażonym HIV przyjmującym Triumeq, powodowało około 3-	Może być konieczne zmniejszenie dawki riocyguatu. W celu sprawdzenia zaleceń dotyczących dawkowania riocyguatu, należy zapoznać się z informacją o tym leku.

krotne zwiększenie AUC(0-∞) riocyguatu, w porównaniu do historycznych wartości AUC(0-∞) riocyguatu, zgłaszanych u osób zdrowych.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

Ciąża

Triumeq można stosować w okresie ciąży, jeśli wymaga tego stan kliniczny.

Dane uzyskane z dużej liczby (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że dolutegrawir nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód/noworodka. Dane uzyskane z dużej liczby (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że abakawir nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód/noworodka. Dane uzyskane z dużej liczby (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że lamiwudyna nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód/noworodka.

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące trzylekowego schematu leczenia u kobiet w ciąży.

Dane z dwóch dużych badań dotyczące monitorowania wyników urodzeń (ponad 14000 wyników ciąży) w Botswanie (Tsepamo) i Eswatini, i innych źródeł, nie wskazują na zwiększone ryzyko wad cewy nerwowej po narażeniu na dolutegrawir.

Częstość występowania wad cewy nerwowej w ogólnej populacji mieści się w zakresie od 0,5 do 1 przypadku na 1000 żywych urodzeń (0,05-0,1%).

Dane z badania Tsepamo nie wskazują na znaczące różnice w częstości występowania wad cewy nerwowej (0,11%) u dzieci, których matki przyjmowały dolutegrawir w momencie poczęcia (ponad 9400 narażeń) w porównaniu do tych przyjmujących schematy leczenia przeciwretrowirusowego niezawierające dolutegrawiru w momencie poczęcia (0,11%) lub w porównaniu do kobiet niezakażonych HIV (0,07%).

Dane z badania Eswatini wskazują na taką samą częstość występowania wad cewy nerwowej (0,08%) u dzieci, których matki przyjmowały dolutegrawir w momencie poczęcia (ponad 4800 narażeń), jak u dzieci kobiet niezakażonych HIV (0,08%).

Analiza danych zebranych w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (APR) (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry) dotyczących ponad 1000 ciąż kobiet, u których w pierwszym trymestrze stosowano leczenie dolutegrawirem, ponad 1000 ciąż kobiet, u których w pierwszym trymestrze stosowano leczenie abakawirem i ponad 1000 ciąż kobiet, u których w pierwszym trymestrze stosowano leczenie lamiwudyną, nie wskazuje na zwiększenie ryzyka ciężkich wad wrodzonych u dzieci po leczeniu dolutegrawirem, lamiwudyną lub abakawirem w porównaniu do częstości tła lub kobiet zakażonych HIV. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane APR (mniej niż 300 narażeń w pierwszym trymestrze) dotyczące stosowania dolutegrawiru w skojarzeniu z lamiwudyną i abakawirem u kobiet w ciąży.

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu dolutegrawiru na reprodukcję u zwierząt nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozwój, w tym wad cewy nerwowej (patrz punkt 5.3).

Dolutegrawir przenika przez łożysko u ludzi. U kobiet w ciąży zakażonych wirusem HIV, mediana stężenia dolutegrawiru w pępowinie była około 1,3 razy większa w porównaniu ze stężeniem w osoczu krwi obwodowej matki. Wykazano przenikanie abakawiru i/lub jego metabolitów przez łożysko u ludzi. Wykazano przenikanie lamiwudyny przez łożysko u ludzi. Nie ma wystarczających informacji dotyczących wpływu dolutegrawiru na organizm noworodków.

Badania przeprowadzone na zwierzętach z zastosowaniem abakawiru wykazały toksyczność dla rozwijającego się zarodka i płodu u szczurów, ale nie u królików. Badania przeprowadzone na zwierzętach z zastosowaniem lamiwudyny wykazały zwiększenie częstości zgonów zarodków na wczesnym etapie rozwoju u królików, ale nie u szczurów (patrz punkt 5.3).

Abakawir i lamiwudyna mogą hamować replikację DNA komórkowego, a abakawir wykazywał działanie rakotwórcze w modelach zwierzęcych (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane.

Zaburzenia mitochondrialne W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego zakażenia HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4).

Karmienie piersią

Dolutegrawir przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach (wykazano, że mediana stężenia dolutegrawiru w mleku ludzkim w stosunku do stężenia w osoczu matki wynosi 0,033). Dane dotyczące wpływu dolutegrawiru na noworodki/niemowlęta są niewystarczające.

Abakawir i jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów. Abakawir przenika również do mleka u ludzi.

Na podstawie danych od ponad 200 par matka/dziecko, leczonych z powodu HIV, stężenia lamiwudyny w surowicy dzieci karmionych piersią przez matki leczone z powodu zakażenia HIV są bardzo małe (<4% stężenia w osoczu matki) i stopniowo zmniejszają się do poziomów nieoznaczalnych u karmionych piersią dzieci, które ukończyły 24. tydzień życia. Brak dostępnych danych na temat bezpieczeństwa stosowania abakawiru i lamiwudyny u dzieci w wieku poniżej trzech miesięcy.

Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV.

Płodność

Nie ma danych na temat wpływu dolutegrawiru, abakawiru lub lamiwudyny na płodność u mężczyzn lub kobiet. W badaniach na zwierzętach wykazano, że ani dolutegrawir, ani abakawir, ani lamiwudyna nie mają wpływ na płodność u samców lub samic (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Triumeq nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o tym, że podczas leczenia dolutegrawirem zgłaszano występowanie zawrotów głowy.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z dolutegrawirem i abakawirem z lamiwudyną były: nudności (12%), bezsenność (7%), zawroty głowy (6%) i ból głowy (6%).

Wiele z działań niepożądanych wymienionych w poniższej tabeli występuje często (nudności, wymioty, biegunka, gorączka, letarg, wysypka) u pacjentów z nadwrażliwością na abakawir. Dlatego pacjentów, u których wystąpił którykolwiek z tych objawów, należy dokładnie zbadać, czy nie występuje u nich reakcja nadwrażliwości (patrz punkt 4.4). Bardzo rzadko stwierdzano przypadki rumienia wielopostaciowego, zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznej martwicy rozpływnej naskórka u pacjentów, u których nie można było wykluczyć możliwości reakcji nadwrażliwości na abakawir. W takich przypadkach produkty lecznicze zawierające abakawir należy trwale odstawić.

Najcięższym działaniem niepożądanym związanym z leczeniem dolutegrawirem i abakawirem z lamiwudyną, obserwowanym u poszczególnych pacjentów, była reakcja nadwrażliwości, która obejmowała wysypkę i ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i Opis wybranych działań niepożądanych w tym punkcie).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane związane ze stosowaniem składników produktu Triumeq w badaniach klinicznych i danych po wprowadzeniu do obrotu są wymienione w tabeli 4 według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 4: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem skojarzenia dolutegrawir + abakawir i lamiwudyna, w analizie połączonych danych z badań klinicznych fazy IIb do fazy IIIb lub uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu, a także działań niepożądanych obserwowanych podczas leczenia dolutegrawirem, abakawirem i lamiwudyną w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu, gdy leki te stosowane były z innymi lekami przeciwretrowirusowymi

Częstość Działanie niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: neutropenia1, niedokrwistość1, małopłytkowość1

Bardzo rzadko: wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa1

Nieznana niedokrwistość syderoblastyczna2

Zaburzenia układu immunologicznego:

Często: nadwrażliwość (patrz punkt 4.4)

Niezbyt często: zespół rekonstytucji immunologicznej (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Często: anoreksja1

Niezbyt często: hipertrójglicerydemia, hiperglikemia Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa1

Zaburzenia psychiczne:

Bardzo często:	bezsenność
Często:	niezwykłe sny, depresja, lęk1, koszmary senne, zaburzenia snu
Niezbyt często:	myśli samobójcze lub próby samobójcze (w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie), napady paniki
Rzadko:	samobójstwo (w=szczególności u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie)=
Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo często:	ból głowy
Często:	zawroty głowy, senność, letarg1
Bardzo rzadko:	neuropatia obwodowa1, parestezje1
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:
Często:	kaszel1, objawy dotyczące nosa1
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często:	nudności, biegunka
Często:	wymioty, wzdęcia, ból brzucha, ból w nadbrzuszu, rozdęcie brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej, refluks żołądkowo przełykowy, niestrawność
Rzadko:	zapalenie trzustki1
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Często:	zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)
Niezbyt często:	zapalenie wątroby
Rzadko:	ostra niewydolność wątroby1, zwiększenie stężenia bilirubiny3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Często:	wysypka, świąd, łysienie1
Bardzo rzadko:	rumień wielopostaciowy1, zespół Stevensa-Johnsona1, toksyczna martwica rozpływna naskórka1
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często:	bóle stawów1, zaburzenia dotyczące mięśni1 (w tym ból mięśni1)
Rzadko:	rabdomioliza1
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Bardzo często:	zmęczenie
Często:	osłabienie, gorączka1, złe samopoczucie1
Badania diagnostyczne:
Często:	zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK), zwiększenie masy ciała
Rzadko:	zwiększona aktywność amylazy1

1To działanie niepożądane występowało w badaniach klinicznych lub w okresie po wprowadzeniu do obrotu dolutegrawiru, abakawiru lub lamiwudyny, gdy były one stosowane z innymi lekami przeciwretrowirusowymi lub po wprowadzeniu do obrotu produktu Triumeq. 2Odwracalna niedokrwistość syderoblastyczna była zgłaszana w przypadku schematów leczenia zawierających dolutegrawir. Rola dolutegrawiru w tych przypadkach jest niejasna. 3Równocześnie ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz.

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje nadwrażliwości Zarówno abakawir, jak i dolutegrawir są związane z ryzykiem reakcji nadwrażliwości, które obserwowano częściej po zastosowaniu abakawiru. Reakcje nadwrażliwości obserwowane po zastosowaniu każdego z tych produktów leczniczych (opisane poniżej) mają pewne wspólne cechy, takie jak gorączka i (lub) wysypka z innymi objawami wskazującymi na zaburzenia wielonarządowe. Czas do wystąpienia reakcji związanych zarówno z abakawirem, jak i dolutegrawirem wynosił zazwyczaj 10–14 dni, choć reakcje na abakawir mogą wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia. Leczenie produktem Triumeq należy niezwłocznie przerwać, jeżeli na podstawie danych klinicznych nie można wykluczyć reakcji nadwrażliwości; w takim przypadku nie należy nigdy ponownie rozpoczynać leczenia produktem Triumeq ani innymi produktami zawierającymi abakawir lub dolutegrawir. Dodatkowe szczegóły dotyczące postępowania w przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości na produkt Triumeq przedstawiono w punkcie 4.4.

Nadwrażliwość na dolutegrawir Do objawów należą: wysypka, objawy ogólnoustrojowe, a czasem także zaburzenia narządowe, w tym ciężkie reakcje dotyczące wątroby.

Nadwrażliwość na abakawir Objawy przedmiotowe i podmiotowe tej reakcji nadwrażliwości są wymienione poniżej. Zostały one zidentyfikowane albo na podstawie badań klinicznych, albo na podstawie danych z nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania po wprowadzeniu do obrotu. Objawy zaobserwowane u co najmniej 10% pacjentów z reakcją nadwrażliwości są zaznaczone pogrubioną czcionką. Prawie wszyscy pacjenci, u których rozwijają się reakcje nadwrażliwości, mają gorączkę i (lub) wysypkę (zazwyczaj plamisto-grudkową lub pokrzywkową), jako część zespołu chorobowego, jednak reakcje mogą występować mimo braku wysypki lub gorączki. Inne kluczowe objawy obejmują objawy ze strony przewodu pokarmowego, układu oddechowego oraz objawy ogólnoustrojowe, takie jak letarg i złe samopoczucie.
Skóra	Wysypka (zwykle plamistoJgrudkowa lub pokrzywkowa)=
Układ pokarmowy	Nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, owrzodzenie jamy ustnej
Układ oddechowy	Duszność, kaszel, ból gardła, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych, niewydolność oddechowa
Różne	Gorączka, letarg, złe samopoczucie, obrzęki, limfadenopatia, niedociśnienie, zapalenie spojówek, reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia neurologiczne i psychiczne	Bóle głowy, parestezje
Hematologiczne	Limfopenia
Wątroba i trzustka	Podwyższone wyniki badań czynności wątroby, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby
Mięśniowo-szkieletowe	Bóle mięśni, rzadko rozpad mięśni, bóle stawów, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej
Zaburzenia urologiczne	Zwiększone stężenie kreatyniny, niewydolność nerek= =

Objawy związane z reakcją nadwrażliwości nasilają się w przypadku kontynuowania leczenia i mogą zagrażać życiu, a w rzadkich przypadkach prowadzić do zgonu.

Ponowne podanie abakawiru po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości na abakawir powoduje szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Taki nawrót reakcji nadwrażliwości ma zazwyczaj cięższy przebieg niż reakcja początkowa i może obejmować zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon. Podobne reakcje obserwowano również niezbyt często po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem u pacjentów, u których wystąpił tylko jeden z głównych objawów nadwrażliwości (patrz wyżej) przed przerwaniem leczenia abakawirem, oraz, w bardzo rzadkich przypadkach, u pacjentów, u których ponownie rozpoczęto leczenie i którzy poprzednio nie mieli objawów reakcji nadwrażliwości (tj. pacjentów, których wcześniej uznano za tolerujących abakawir).

Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania złożonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak opisywany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Nieprawidłowości w wynikach laboratoryjnych badań biochemicznych

Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy pojawiało się w pierwszym tygodniu leczenia dolutegrawirem i pozostawało stabilne przez 96 tygodni. W badaniu SINGLE średnia zmiana tego parametru po 96 tygodniach leczenia w odniesieniu do wartości początkowej wyniosła 12,6 µmol/l. Zmian tych nie uważa się za istotne klinicznie, ponieważ nie odzwierciedlają one zmian wskaźnika filtracji kłębuszkowej.

Podczas leczenia dolutegrawirem obserwowano również bezobjawowe zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK), głównie w związku z aktywnością fizyczną.

Współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C

Do badań fazy III dolutegrawiru mogli być zakwalifikowali pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, pod warunkiem, że początkowe wyniki badań czynności wątroby nie przekraczały 5-krotnie górnej granicy normy (GGN). Na ogół profil bezpieczeństwa u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C był zbliżony do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów bez współistniejącego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, chociaż we wszystkich badanych grupach nieprawidłowości w wynikach oznaczeń AspAT i AlAT były większe w podgrupie pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C.

Dzieci i młodzież

Na podstawie danych z badania IMPAACT 2019 u 57 dzieci zakażonych HIV-1 (w wieku poniżej 12 lat i o masie ciała co najmniej 6 kg), które otrzymały zalecane dawki produktu Triumeq w postaci tabletek powlekanych lub tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, nie stwierdzono żadnych dodatkowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa oprócz tych, które zaobserwowano w populacji osób dorosłych.

Na podstawie dostępnych danych dotyczących stosowania dolutegrawiru w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu niemowląt, dzieci i młodzieży nie stwierdzono żadnych dodatkowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa oprócz tych, które zaobserwowano w populacji osób dorosłych.

Poszczególne produkty zawierajace abakawir i lamiwudynę oceniano oddzielnie, a także jako podwójny nukleozydowy zestaw podstawowy w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej do leczenia dzieci i młodzieży zakażonych wirusem HIV, zarówno otrzymujących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe, jak i tych, którzy nie otrzymywali takiego leczenia (dostępne dane dotyczące stosowania abakawiru i lamiwudyny u niemowląt poniżej trzeciego miesiąca życia są ograniczone). Nie odnotowano żadnych dodatkowych rodzajów działań niepożądanych poza opisanymi w populacji osób dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie określono żadnych swoistych objawów przedmiotowych i podmiotowych po ostrym przedawkowaniu dolutegrawiru, abakawiru lub lamiwudyny, z wyjątkiem tych, które są wymienione jako działania niepożądane.

Dalsze postępowanie należy prowadzić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego centrum zatruć, o ile są dostępne. Nie istnieje swoiste leczenie w razie przedawkowania produktu Triumeq. W razie przedawkowania, u pacjenta należy zastosować leczenie objawowe oraz odpowiednie monitorowanie, stosownie do potrzeb. Ponieważ lamiwudyna poddaje się dializie, w leczeniu przedawkowania można zastosować hemodializę ciągłą, nie zostało to jednak zbadane. Nie wiadomo, czy abakawir można usunąć metodą dializy otrzewnowej lub hemodializy. Ze względu na fakt, że dolutegrawir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby mógł być w znacznym stopniu usuwany za pomocą dializy.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV, skojarzenia leków. Kod ATC: J05AR13

Mechanizm działania

Dolutegrawir hamuje integrazę HIV poprzez wiązanie się z aktywnym miejscem integrazy i blokowanie etapu transferu integracji retrowirusowego kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA), który ma zasadnicze znaczenie dla cyklu replikacji wirusa HIV.

Abakawir i lamiwudyna są silnymi selektywnymi inhibitorami HIV-1 i HIV-2. Zarówno abakawir, jak i lamiwudyna są kolejno metabolizowane przez wewnątrzkomórkowe kinazy do odpowiednich 5'-trójfosforanów (TP), które są aktywnymi cząsteczkami o przedłużonym okresie półtrwania wewnątrzkomórkowego, co umożliwia przyjmowanie leku raz na dobę (patrz punkt 5.2). Trójfosforan lamiwudyny (analog cytydyny) i trójfosforan karbowiru (aktywna trójfosforanowa postać abakawiru, analog guanozyny) są substratami i zarazem kompetycyjnymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (RT) HIV. Niemniej jednak głównym mechanizmem ich działania przeciwwirusowego jest włączanie się w postaci monofosforanów do łańcucha DNA wirusa, prowadzące do zakończenia replikacji. Trójfosforany abakawiru i lamiwudyny wykazują istotnie mniejsze powinowactwo do polimeraz DNA komórek gospodarza.

Działanie farmakodynamiczne

Działanie przeciwwirusowe in vitro Wykazano, że dolutegrawir, abakawir i lamiwudyna hamują replikację laboratoryjnych i wyodrębnionych klinicznie szczepów HIV w wielu rodzajach komórek, w tym w liniach przekształconych limfocytów T, w liniach pochodnych monocytów/makrofagów, a także pierwotnych hodowlach aktywowanych komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMC) i monocytów/makrofagów. Stężenie substancji czynnej konieczne do zmniejszenia replikacji wirusowej o 50% (IC – stężenie hamujące wykazujące połowę maksymalnego efektu) zmieniało się 50 w zależności od wirusa i rodzaju komórki żywiciela.

Wartość IC dla dolutegrawiru u różnych szczepów laboratoryjnych przy użyciu komórek PBMC 50 wynosiła 0,5 nM, a przy użyciu komórek MT-4 wartość ta pozostawała w zakresie 0,7–2 nM. Podobne wartości IC50 obserwowano w przypadku szczepów wyodrębnionych klinicznie, bez większych różnic pomiędzy podtypami; w panelu 24 izolatów HIV-1 o podtypach A, B, C, D, E, F i G oraz grupy O średnia wartość IC50 wynosiła 0,2 nM (zakres 0,02–2,14). Średnia wartość IC50 dla 3 wyodrębnionych szczepów HIV-2 wynosiła 0,18 nM (zakres 0,09–0,61).

Średnia wartość IC50 abakawiru w stosunku do laboratoryjnych szczepów HIV-1IIIB i HIV-1HXB2 wynosiła od 1,4 do 5,8 µM. Mediany lub średnie wartości IC50 lamiwudyny w stosunku do szczepów laboratoryjnych HIV-1 wynosiły od 0,007 do 2,3 µM. Średnia wartość IC w stosunku do 50 laboratoryjnych szczepów HIV-2 (LAV2 i EHO) wynosiła od 1,57 do 7,5 µM w przypadku abakawiru oraz od 0,16 do 0,51 µM w przypadku lamiwudyny.

Wartości IC50 abakawiru dla podtypów grupy M (A-G) HIV-1 wynosiły od 0,002 do 1,179 µM, dla grupy O – od 0,022 do 1,21 µM, a dla izolatów HIV-2 – od 0,024 do 0,49 µM. Wartości IC50 lamiwudyny dla podtypów (A-G) HIV-1 wynosiły od 0,001 do 0,170 µM, dla grupy O od 0,030 do 0,160 µM, a dla izolatów HIV-2 – od 0,002 do 0,120 µM w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej.

Szczepy HIV-1 (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12 i podtyp C lub CRF_AC, n=13), wyodrębnione od 37 nieleczonych pacjentów z Afryki i z Azji, były wrażliwe na abakawir (krotność zmiany IC50 <2,5) i na lamiwudynę (krotność zmiany IC50 <3,0), z wyjątkiem dwóch szczepów CRF02_AG z krotnością zmiany 2,9 i 3,4 dla abakawiru. Szczepy grupy O wyodrębnione od pacjentów wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo, badane na działanie lamiwudyny, były wysoce wrażliwe.

W hodowlach komórkowych wykazano działanie przeciwwirusowe abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną przeciw wyodrębnionym szczepom podtypu innego niż B i szczepom HIV-2 z równoważnym działaniem przeciwwirusowym jak w przypadku wyodrębnionych szczepów podtypu B.

Działanie przeciwwirusowe w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi W warunkach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznego działania dolutegrawiru i innych leków przeciwretrowirusowych (oceniane leki: stawudyna, abakawir, efawirenz, newirapina, lopinawir, amprenawir, enfuwirtyd, marawirok, adefowir i raltegrawir). Ponadto nie zaobserwowano wyraźnego wpływu rybawiryny na działanie dolutegrawiru.

Działanie przeciwwirusowe abakawiru w hodowli komórkowej nie ulegało zmniejszeniu podczas jednoczesnego stosowania nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI), didanozyny, emtrycytabiny, lamiwudyny, stawudyny, tenofowiru, zalcytabiny lub zydowudyny, nienukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy (NNRTI) – newirapiny lub inhibitora proteazy (PI) – amprenawiru.

Nie zaobserwowano hamujących działań in vitro w przypadku lamiwudyny oraz innych leków przeciwretrowirusowych (oceniane leki: abakawir, didanozyna, newirapina, zalcytabina i zydowudyna).

Wpływ surowicy ludzkiej W 100% surowicy ludzkiej średnia krotność dla aktywności dolutegrawiru wynosiła 75, co dało skorygowaną dla białka wartość IC90 wynoszącą 0,064 μg/ml. Badania wiązania z białkami osocza in vitro wykazały, że abakawir w stężeniach terapeutycznych wiąże się jedynie w małym lub umiarkowanym stopniu (około 49%) z białkami osocza ludzkiego. Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych, jak też charakteryzuje się małym stopniem wiązania z białkami osocza (mniej niż 36%).

Oporność

Oporność in vitro: (dolutegrawir) W celu badania ewolucji oporności w warunkach in vitro wykonuje się serię pasaży. W próbach z zastosowaniem szczepu laboratoryjnego HIV III, podczas pasażowania trwającego 112 dni, wywołane mutacje pojawiały się powoli, z substytucjami w pozycjach S153Y i F. Tych mutacji nie wyselekcjonowano u pacjentów leczonych dolutegrawirem w badaniach klinicznych. W przypadku użycia szczepu NL432 wybrano mutacje E92Q (FC 3) i G193E (FC 3). Mutacje te pojawiły u pacjentów z istniejącą wcześniej opornością na raltegrawir, którzy byli następnie leczeni dolutegrawirem (są one wymienione jako mutacje wtórne dla dolutegrawiru).

W dalszych doświadczeniach dotyczących selekcji z zastosowaniem izolatów klinicznych podtypu B, mutację R263K zaobserwowano we wszystkich pięciu izolatach (po 20 tygodniach i później). W izolatach podtypu C (n=2) oraz A/G (n=2) substytucja integrazy R263K pojawiła się w jednym izolacie, a G118R w dwóch izolatach. Mutację R263K zaobserwowano u dwóch pacjentów po wcześniejszym leczeniu ART, którzy nie otrzymywali uprzednio INI, z podtypami B i C, uczestniczących w programie badań klinicznych, lecz nie miała ona wpływu na wrażliwość na dolutegrawir in vitro. Mutacja G118R zmniejsza wrażliwość na dolutegrawir u mutantów ukierunkowanych na lokalizację (FC 10), ale nie wykryto jej u pacjentów otrzymujących dolutegrawir w programie badań fazy III.

Pierwotne mutacje powodujące oporność na raltegrawir/elwitegrawir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q i T66I) nie mają wpływu na wrażliwość na dolutegrawir w warunkach in vitro jako pojedyncze mutacje. Gdy mutacje wymienione jako wtórne mutacje związane z inhibitorem integrazy (dotyczące raltegrawiru/elwitegrawiru) dołączono do tych mutacji pierwotnych (z wyjątkiem mutacji Q148) w eksperymentach z mutantami ukierunkowanymi na lokalizację, wrażliwość na dolutegrawir pozostawała zbliżona do poziomu typowego dla wirusa typu dzikiego. W przypadku wirusów z mutacją Q148, zwiększenie krotności zmiany dla dolutegrawiru obserwuje się wówczas, gdy zwiększa się liczba mutacji wtórnych. Wpływ mutacji Q148 (H/R/K) oceniano również w eksperymentach in vitro z pasażowaniem mutantów ukierunkowanych na lokalizację. W seryjnych pasażach szczepu NL432, rozpoczynając od ukierunkowanych na lokalizację mutantów z mutacjami N155H lub E92Q, nie obserwowano dalszej selekcji oporności (niezmieniona wartość FC wynosząca około 1). Natomiast rozpoczynając od mutantów z mutacją Q148H (FC 1) obserwowano różne mutacje wtórne związane z raltegrawirem z następczym zwiększeniem wartości FC do poziomu >10. Nie określono klinicznie istotnej fenotypowej wartości odcięcia (FC w porównaniu z wirusem typu dzikiego); oporność genotypowa była lepszym wskaźnikiem wyniku.

Siedemset pięć wyizolowanych szczepów opornych na raltegrawir, pochodzących od pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leczenie raltegrawirem, przeanalizowano pod względem wrażliwości na dolutegrawir. Dolutegrawir wykazywał wartość FC <10 wobec 94% z 705 izolatów klinicznych.

Oporność in vivo: (dolutegrawir) U wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących dolutegrawir + 2 leki NRTI w badaniach fazy IIb i fazy III nie zaobserwowano rozwoju oporności na grupę inhibitorów integrazy ani na grupę leków NRTI (n=876, okres obserwacji 48–96 tygodni).

U pacjentów po stwierdzeniu nieskuteczności wcześniej stosowanych schematów leczenia, lecz którzy nie otrzymywali leków z grupy inhibitorów integrazy (w badaniu SAILING), substytucje inhibitorów integrazy zaobserwowano u 4/354 pacjentów (okres obserwacji 48 tygodni) leczonych dolutegrawirem, który podawano w skojarzeniu ze schematem podstawowym wybranym przez badacza (ang. background regimen – BR). Wśród tych czterech pacjentów, u dwóch wystąpiła unikatowa substytucja integrazy R263K, z maksymalną zmianą wartości FC równą 1,93, u jednego pacjenta wystąpiła polimorficzna substytucja integrazy V151V/I, z maksymalną zmianą wartości FC równą 0,92, a u jednego pacjenta występowały już wcześniej mutacje integrazy i przyjęto, że otrzymywał on wcześniej inhibitory integrazy lub zakażenie wirusem opornym na inhibitory integrazy nastąpiło w wyniku przeniesienia. Mutacja R263K pojawiała się również w warunkach in vitro (patrz wyżej).

Oporność in vitro oraz in vivo: (abakawir i lamiwudyna) Oporne na abakawir szczepy wirusa HIV-1 wyizolowano in vitro oraz in vivo i są one związane ze specyficznymi zmianami genotypowymi w regionie kodującym odwrotną transkryptazę (RT) (kodony M184V, K65R, L74V i Y115F). Podczas selekcji oporności na abakawir in vitro mutacja M184V pojawiała się jako pierwsza i powodowała około 2-krotne zwiększenie wartości IC50, poniżej klinicznego punktu odcięcia dla abakawiru, który stanowi krotność zmian równa 4,5. Dalsze pasażowanie w warunkach zwiększanego stężenia leku powodowało selekcjonowanie podwójnych mutantów RT 65R/184V i 74V/184V lub potrójnego mutanta RT 74V/115Y/184V. Dwie mutacje powodowały 7-krotną do 8-krotnej zmianę wrażliwości na abakawir, a złożenie trzech mutacji było potrzebne do wywołania ponad 8-krotnej zmiany wrażliwości.

Oporność HIV-1 na lamiwudynę jest związana ze zmianą M184I lub częściej M184V w łańcuchu aminokwasów w pobliżu aktywnego miejsca odwrotnej transkryptazy wirusowej. Wariant ten powstaje zarówno in vitro, jak i u pacjentów zakażonych HIV-1, leczonych schematami przeciwretrowirusowymi zawierającymi lamiwudynę. Mutanty M184V wykazują znacznie zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę i zmniejszoną zdolność replikacji wirusa in vitro. Mutacja M184V jest związana z około 2-krotnym zwiększeniem oporności na abakawir, lecz nie jest ona związana z kliniczną opornością na abakawir.

Wyizolowane szczepy oporne na abakawir mogą także wykazywać zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę. W przypadku skojarzenia abakawiru z lamiwudyną wykazano mniejszą wrażliwość wirusów z substytucjami K65R z substytucją M184V/I lub bez takiej substytucji, a także wirusów z substytucją L74V wraz z M184V/I.

Oporność krzyżowa pomiędzy dolutegrawirem lub abakawirem lub lamiwudyną i lekami przeciwretrowirusowymi z innych grup, np. PI lub NNRTI, jest mało prawdopodobna.

Wpływ na elektrokardiogram

Nie zaobserwowano istotnego wpływu na odstęp QTc po zastosowaniu dolutegrawiru w dawkach około trzykrotnie większych od dawki klinicznej. Nie przeprowadzono podobnych badań z abakawirem ani z lamiwudyną.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ocena skuteczności produktu Triumeq u pacjentów zakażonych HIV, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego, jest oparta na analizach danych z szeregu badań. W analizie uwzględniono dwa randomizowane, międzynarodowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane za pomocą aktywnego leku badania: SINGLE (ING114467) i SPRING-2 (ING113086), międzynarodowe, otwarte, kontrolowane za pomocą aktywnego leku badanie FLAMINGO (ING114915) oraz randomizowane, otwarte, kontrolowane za pomocą aktywnego leku, wieloośrodkowe badanie równoważności ARIA (ING117172).

Badanie STRIIVING (201147) było randomizowanym, otwartym, kontrolowanym za pomocą aktywnego leku, wieloośrodkowym badaniem potwierdzenia równoważności zmiany leczenia, przeprowadzonym u pacjentów z supresją wirologiczną bez udokumentowanej oporności na którąkolwiek grupę leków.

W badaniu SINGLE, 833 pacjentów otrzymywało dolutegrawir w postaci tabletek powlekanych, w dawce 50 mg raz na dobę w skojarzeniu z ustalonym połączeniem dawek abakawiru-lamiwudyny (DTG + ABC/3TC) lub ustalonym połączeniem dawek efawirenzu-tenofowiru-emtrycytabiny (EFV/TDF/FTC). Mediana wieku pacjentów w punkcie początkowym wynosiła 35 lat, 16% stanowiły kobiety, 32% stanowiły osoby rasy innej niż biała, u 7% jednocześnie występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C, a 4% było w klasie C według CDC; rozkład tych cech był zbliżony w obu badanych grupach. Wyniki po tygodniu 48 (w tym wyniki podzielone według kluczowych współzmiennych początkowych) przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5: Wyniki wirusologiczne randomizowanego leczenia w badaniu SINGLE po 48 tygodniach (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot algorithm”)

	48 tygodni
	DTG 50 mg + ABC/3TC raz na dobę N=414	EFV/TDF/FTC raz na dobę N=419
RNA HIVJ1 <50 kopii/ml	88%=	81%=
†Różnica pomiędzy metodami leczenia*	7,4% (95% CI: 2,5%, 12,3%)=
Brak odpowiedzi wirusologicznej†	5%=	6%=
Brak danych wirusologicznych w oknie 48. tygodnia	7%	13%
Przyczyny
Przerwanie udziału w badaniu/stosowania badanego produktu leczniczego z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu‡	2%	10%
Przerwanie udziału w badaniu/stosowania badanego produktu leczniczego z innych	5%	3%

przyczyn§
Brak danych w oknie czasowym, ale kontynuowanie udziału w badaniu	0	<1%
Miano HIV-1 RNA <50=kopii/ml według współzmiennych początkowych=
Początkowy poziom wiremii w osoczu (kopie/ml)	n / N (%)	n / N (%)
≤100=000 =	253 / 280 (90%)=	238 / 288 (83%)=	=
†>100=000 =	111 / 134 (83%)=	100 / 131 (76%)=
Początkowa liczba CD4+ (komórki/mm3)
<200 =	45 / 57 (79%)=	48 / 62 (77%)=	=
†200 do <350 =	143 / 163 (88%)=	126 / 159 (79%)=
†≥350	176 / 194 (91%)=	164 / 198 (83%)=
Płeć
†Mężczyźni	307 / 347 (88%)=	291 / 356 (82%)=	=
†Kobiety	57 / 67 (85%)=	47 / 63 (75%)=
Rasa
Biała	255 / 284 (90%)=	238 /285 (84%)=	=
†Pochodzenie afroamerykańskie, afrykańskie lub inne	109 / 130 (84%)	99 / 133 (74%)
Wiek (lata)
†<50=	319 / 361 (88%)=	302 / 375 (81%)=	=
†≥50	45 / 53 (85%)=	36 / 44 (82%)=
* Skorygowana według początkowych czynników stratyfikacyjnych. † Obejmuje pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu przed tygodniem 48. z powodu braku lub utraty skuteczności, a także pacjentów z poziomem wiremii ≥50 kopii w oknie czasowym 48. tygodnia. ‡ Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu w dowolnym punkcie czasowym od dnia 1 do okna czasowego analizy w 48. tygodniu, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych na temat leczenia w oknie analizy. § Obejmuje przyczyny, takie jak wycofanie zgody, utrata z obserwacji, zmiana miejsca zamieszkania/leczenia, odstępstwo od protokołu. Uwagi: ABC/3TC = abakawir 600 mg, lamiwudyna 300 mg w postaci preparatu złożonego o ustalonych dawkach (FDC) Kivexa/Epzicom EFV/TDF/FTC = efawirenz 600 mg, dizoproksyl tenofowir 245 mg, emtrycytabina 200 mg w postaci preparatu FDC Atripla.

W podstawowej analizie po 48 tygodniach odsetek pacjentów z supresją wirusologiczną w grupie dolutegrawiru + ABC/3TC był wyższy niż w grupie EFV/TDF/FTC, p=0,003; taką samą różnicę pomiędzy metodami leczenia zaobserwowano w podgrupach pacjentów wyróżnionych na podstawie początkowego poziomu HIV RNA (< lub > 100 000 kopii/ml). Mediana czasu do supresji wirusa była krótsza w grupie ABC/3TC + DTG (odpowiednio 28 i 84 dni, p<0,0001). Skorygowana średnia zmiana liczby limfocytów T CD4+ w odniesieniu do stanu początkowego wynosiła odpowiednio 267 komórek w porównaniu z 208 komórek/mm3 (p<0,001). Zarówno analiza czasu do uzyskania supresji wiremii, jak i analiza zmiany w odniesieniu do stanu początkowego były określone z góry i uwzględniały korektę na wielokrotność. Po 96 tygodniach odsetki odpowiedzi wynosiły odpowiednio 80% w porównaniu z 72%. Różnica w punkcie końcowym pozostawała statystycznie istotna (p=0,006). Statystycznie większy odsetek odpowiedzi w grupie DTG+ABC/3TC wynikał z większej częstości przerywania leczenia z powodu AE w grupie EFV/TDF/FTC, niezależnie od przedziału poziomu wiremii. Ogólne różnice pomiędzy metodami leczenia w tygodniu 96 dotyczą pacjentów z wysokim i niskim początkowym poziomem wiremii. W tygodniu 144, w części otwartej badania

SINGLE, supresja wirusologiczna była utrzymana, w grupie DTG+ABC/3TC (71%) uzyskano istotnie lepsze wyniki niż w grupie EFV/TDF/FTC (63%), różnica między grupami leczenia wyniosła 8,3% (2,0, 14,6).

W badaniu SPRING-2, 822 pacjentów leczono dolutegrawirem w postaci tabletek powlekanych, w dawce 50 mg raz na dobę lub raltegrawirem w dawce 400 mg dwa razy na dobę (zaślepione), w obydwu przypadkach w skojarzeniu ze stosowanymi w ustalonych dawkach ABC/3TC (około 40%) lub TDF/FTC (około 60%) (próba otwarta). Dane demograficzne w punkcie początkowym i wyniki badania są podane w tabeli 6. Dolutegrawił wykazał co najmniej równoważność z raltegrawirem, w tym w obrębie podgrupy pacjentów, otrzymujących leczenie zestawem podstawowym abakawir/lamiwudyna.

Tabela 6: Dane demograficzne i wyniki wirusologiczne randomizowanego leczenia w badaniu SPRING-2 (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot algorithm”)

	DTG 50 mg raz na dobę + 2 NRTI N=411	RAL 400 mg dwa razy na dobę + 2 NRTI N=411
Dane demograficzne
Mediana wieku (lata)=	37=	35=
††Kobiety=	15%=	14%=
††Rasa inna niż biała=	16%=	14%=
††WZW typu=B i (lub) C=	13%=	11%=
††hla=sCa wg CDC=	2%=	2%=
††Zestaw podstawowy ABC/3TC=	41%=	40%=
Wyniki oceny skuteczności w tygodniu 48.
HIV -1 RNA <50=kopiiLml	88%=	85%=
Różnica pomiędzy metodami leczenia*	2,5% (95% CI: −2,2%, 7,1%)=
††Brak odpowiedzi wirusologicznej†	5%=	8%=
††Brak danych wirusologicznych w oknie 48=tygodni =	7%=	7%=
†††Pr†zyczyny
Przerwanie udziału w badaniu/stosowanibaadanego produktu leczniczego z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu‡	2%	1%
Przerwanie udziału w badaniu/stosowanibaadanego produktu leczniczego=z innych przyczyn§=	5%	6%
HIV-1 RNA <50=kopii/ml u osób otrzymujących ABC/3TC=	86%=	87%=
Wyniki oceny skuteczności w tygodniu 96.
HIV -1 RNA <50=kopiiL=ml	81%=	76%=
Różnica pomiędzy metodami leczenia*	4,5% (95% CI: −1,1%, 10,0%)=
= HIV -1 RNA <50=kopii/ml u osób otrzymujących ABC/3TC	74%=	76%=
* Skorygowana według początkowych czynników stratyfikacyjnych.= † Obejmuje pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu przed tygodniem 48 z powodu braku lub utraty skuteczności, a także pacjentów z poziomem wiremii ≥50 kopii w oknie czasowym 48 tygodnia. ‡ Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu w dowolnym punkcie czasowym od dnia 1 do okna czasowego analizy w 48 tygodniu, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych na temat leczenia w oknie analizy. § Obejmuje przyczyny, takie jak odstępstwo od protokołu, utrata z obserwacji i wycofanie zgody. Uwagi: DTG = dolutegrawir, RAL = raltegrawir.

W badaniu FLAMINGO, 485 pacjentów leczono dolutegrawirem w postaci tabletek powlekanych, w dawce 50 mg, raz na dobę lub darunawirem i rytonawirem (DRV/r) w dawce 800 mg + 100 mg raz na dobę, w obydwu przypadkach z ABC/3TC (około 33%) lub TDF/FTC (około 67%). Leczenie było prowadzone w ramach otwartej próby. Podstawowe dane demograficzne i wyniki leczenia są zebrane w tabeli 7.

Tabela 7: Dane demograficzne i wyniki wirusologiczne w tygodniu 48. randomizowanego leczenia w badaniu FLAMINGO (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot algorithm”)

	DTG 50 mg raz na dobę + 2 NRTI N=242	DRV+RTV 800 mg + 100 mg raz na dobę +2 NRTI N=242
Dane demograficzne
Mediana wieku (lata)=	34=	34=
††Kobiety =	13%=	17%=
††Rasa inna niż biała =	28%=	27%=
††WZW typu=B i (lub) C=	11%=	8%=
††hla=sCa wg CDC =	4%=	2%=
††Zestaw podstawowy ABC/3TC =	33%=	33%=
Wyniki oceny skuteczności w tygodniu 48.
HIV -1 RNA <50=kopiiLml	90%=	83%=
Różnica pomiędzy metodami leczenia*	7,1% (95% CI: 0,9%, 13,2%)=
††B†rak odpowiedzi wirusologicznej†	6%=	7%=
††B†rak danych wirusologicznych w oknie 48=tygodni =	4%=	10%=
Przyczyny
Przerwanie udziału w badaniu/stosowanibaadanego produktu leczniczego z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu‡	1%	4%
Przerwanie udziału w badaniu/stosowanibaadanego produktu leczniczego=z innych przyczyn§=	2%	5%
Brak danych w oknie czasowym, ale kontynuowanie udziału w badaniu=	<1%	2%
HIV-1 RNA <50=kopii/ml u osób otrzymujących ABC/3TC=	90%=	85%=
Mediana czasu do supresji wirusa**=	28=dni=	85=dni=
* Skorygowana według początkowych czynników stratyfikacyjnych, p=0,025.= † Obejmuje pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu przed tygodniem 48 z powodu braku lub utraty skuteczności, a także pacjentów z poziomem wiremii ≥50 kopii w oknie czasowym 48 tygodnia. ‡ Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu w dowolnym punkcie czasowym od dnia 1 do okna czasowego analizy w 48 tygodniu, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych na temat leczenia w oknie analizy. § Obejmuje przyczyny, takie jak wycofanie zgody, utrata z obserwacji, odstępstwo od protokołu. ** p<0,001 Uwagi: DRV+RTV = darunawir + rytonawir, DTG = dolutegrawir.=

W tygodniu 96, supresja wirusologiczna w grupie dolutegrawiru (80%) była istotnie większa niż w grupie DRV/r (68%), (skorygowana różnica między grupami leczenia [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95% CI: [4,7, 20,2]). Odsetki odpowiedzi w tygodniu 96 wyniosły 82% dla DTG+ABC/3TC i 75% dla DRV/r+ABC/3TC.

W randomizowanym, otwartym, kontrolowanym za pomocą aktywnego leku, wieloośrodkowym, prowadzonym w grupach równoległych badaniu równoważności ARIA (ING117172), 499 dorosłych kobiet zakażonych HIV, które nie otrzymywały wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego, randomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej DTG/ABC/3TC w postaci produktu złożonego o ustalonych dawkach (FDC) 50 mg/600 mg/300 mg w postaci tabletek powlekanych lub do grupy otrzymującej atazanawir w dawce 300 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg oraz z dizoproksylem tenofowirem i emtrycytabiną w dawkach odpowiednio 245 mg i 200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC FDC), wszystkie przyjmowane raz na dobę.

Tabela 8: Dane demograficzne i wyniki wirusologiczne w tygodniu 48. randomizowanego leczenia w badaniu ARIA (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot algorithm”)

	DTG/ABC/3TC FDC N=248	ATV+RTV+TDF/FTC FDC N=247
Dane demograficzne
Mediana wieku (lata)	37	37
Kobiety	100%	100%
Rasa inna niż biała	54%	57%
WZW typu B i (lub) C	6%	9%
Klasa C AIDS wg CDC	4%	4%
Wyniki oceny skuteczności w tygodniu 48.
HIV-1 RNA <50 kopii/ml	82%	71%
Różnica skuteczności między metodami leczenia	10,5 (3,1% do 17,8%) [p=0,005].
Niepowodzenie wirusologiczne	6%	14%
Przyczyny
Dane w oknie czasowym nie były poniżej progu 50 kopii/ml	2%	6%
Przerwanie udziału w badaniu z powodu braku skuteczności	2%	<1%
Przerwanie udziału w badaniu z innych przyczyn, gdy wiremia nie była poniżej progu	3%	7%
Brak danych wirusologicznych =	12%=	15%=
Przerwanie udziału w badaniu z powodu ZN lub zgonu=	= 4%=	= 7%=
Przerwanie udziału w badaniu z innych przyczyn=	6%=	6%=
Brak danych w oknie czasowym, ale kontynuowanie udziału w badaniu=	= 2%=	= 2%=
ZN = zdarzenie niepożądane.= HIV-1 – ludzki wirus upośledzenia odporności typu 1 DTG/ABC/3TC FDC – abakawir/dolutegrawir/lamiwudyna w postaci produktu złożonego ATV+RTV+TDF/FTC FDC – atazanawir plus rytonawir plus dizoproksyl tenofowir w skojarzeniu z emtrycytabiną w postaci produktu złożonego

STRIIVING (201147) to trwające 48 tygodni, randomizowane, otwarte, kontrolowane za pomocą aktywnego leku, wieloośrodkowe badanie równoważności u pacjentów bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia i bez jakiejkolwiek udokumentowanej oporności na którąkolwiek z grup leków. Pacjentów z supresją wirologiczną (HIV-1 RNA <50 kopii/ml) losowo przydzielono (w stosunku 1:1) do grupy, w której kontynuowano dotychczasowe leczenie przeciwretrowirusowe (2 NRTI w skojarzeniu z PI, NNRTI lub INI) lub zmieniono leczenie na ABC/DTG/3TC FDC w postaci tabletek powlekanych, przyjmowane raz na dobę (wczesna zmiana). Jednocześnie występujące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B stanowiło jedno z głównych kryteriów wykluczenia.

Pacjenci byli głównie rasy białej (66%) lub czarnej (28%), płci męskiej (87%). Głównymi drogami zakażenia były kontakty homoseksualne (73%) lub heteroseksualne (29%). Odsetek pacjentów z dodatnim wynikiem badań serologicznych w kierunku HCV wynosił 7%. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia przeciwretrowirusowego wynosiła 4,5 roku.

Tabela 9: Wyniki randomizowanego leczenia w badaniu STRIIVING (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot algorithm”)

Wyniki badań (HIV-1 RNA w osoczu <50 kopii/ml) w Tygodniu 24. i Tygodniu 48. – analiza oceny stanu chwilowego (populacja ITT-E)

	ABC/DTG/3TC FDC N=275 n (%)	Dotychczasowa ART N=278 n (%)	Wczesna zmiana ABC/DTG/3TC FDC N=275 n (%)	Późna zmiana ABC/DTG/3TC FDC N=244 n (%)
Punkt czasowy oceny wyników	Dzień 1 do T 24	Dzień 1 do T 24	Dzień 1 do T 48	q 24 do T 48
Odpowiedź wirusologiczna	85%	88%	83%	92%
Niepowozdenie wirusologiczne	1%	1%	<1%	1%
Przyczyny
Dane w oknie czasowym nie były poniżej progu	1%	1%	<1%	1%
Brak danych wirusologicznych	14%	10%	17%	7%
Przerwanie udziału w badaniu z powodu ZN lub zgonu	4%=	= 0%=	= 4%=	= 2%=
Przerwanie udziału w badaniu z innych przyczyn	9%	10%	12%	3%
Brak danych w oknie czasowym, ale kontynuowanie udziału w badaniu	1%=	= <1%=	= 2%=	= 2%=

ABC/DTG/3TC FDC = abakawir/dolutegrawir/lamiwudyna w postaci produktu złożonego o ustalonych dawkach; ZN = zdarzenie niepożądane; ART = leczenie przeciwretrowirusowe; HIV-1 = ludzki wirus upośledzenia odporności typu 1; ITT-E = populacja zgodna z zamiarem leczenia z ekspozycją na lek; T = tydzień. Supresja wirologiczna (HIV-1 RNA <50 kopii/ml) w grupie ABC/DTG/3TC FDC (85%) była statystycznie równoważna obserwowanej w grupie przyjmujących dotychczasowe leczenie przeciwretrowirusowe (88%) w tygodniu 24. Skorygowana różnica w odsetku i 95% CI [ABC/DTG/3TC vs dotychczasowa ART] wyniosły 3,4%; 95% CI: [-9,1; 2,4]. Po 24 tygodniach u wszystkich pozostałych pacjentów zmieniono leczenie na ABC/DTG/3TC FDC (późna zmiana). Podobne poziomy supresji wirologicznej zostały utrzymane w tygodniu 48. zarówno w grupie z wczesną, jak i późną zmianą leczenia.

Oporność de novo u pacjentów po stwierdzonej nieskuteczności leczenia w badaniach SINGLE, SPRING-2 i FLAMINGO

Nie wykryto oporności de novo na leki z grupy inhibitorów integrazy ani na leki z grupy NRTI u żadnego z pacjentów, którzy otrzymywali dolutegrawir + abakawir i lamiwudynę w trzech wspomnianych badaniach. W przypadku komparatorów wykryto typową oporność po zastosowaniu TDF/FTC/EFV (badanie SINGLE, sześć przypadków z opornością na NNRTI i jeden przypadek z istotną opornością na NRTI), a także po zastosowaniu 2 NRTI + raltegrawiru (badanie SPRING-2, cztery przypadki z istotną opornością na NRTI i jeden z opornością na raltegrawir), natomiast oporności de novo nie wykryto u pacjentów otrzymujących 2 NRTI + DRV/RTV (badanie FLAMINGO).

Dzieci i młodzież

W 48-tygodniowym, prowadzonym metodą otwartej próby, wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy I/II (IMPAACT P1093/ING112578), mającym na celu ustalenie dawki, oceniano parametry farmakokinetyczne, bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i skuteczność dolutegrawiru w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi u wcześniej nieleczonych lub leczonych, ale z wyłączeniem produktów leczniczych z grupy inhibitorów integrazy (ang. integrase strand transfer inhibitor, INSTI), zakażonych HIV-1 pacjentów w wieku od ≥ 4 tygodni do < 18 lat. Pacjenci zostali przydzieleni do grup według kohorty wiekowej; osoby w wieku od 12 do mniej niż 18 lat zostały włączone do Kohorty I, a osoby w wieku od 6 do mniej niż 12 lat zostały włączone do Kohorty IIA. W obu kohortach 67% (16/24) pacjentów, którzy otrzymali zalecaną dawkę (określoną na podstawie masy ciała i wieku), uzyskało miano RNA HIV 1 poniżej 50 kopii na ml w 48. tygodniu (algorytm Snapshot).

Tabletki powlekane oraz tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej zawierające DTG/ABC/3TC w ustalonych dawkach były oceniane u wcześniej nieleczonych lub leczonych, zakażonych HIV-1 pacjentów w wieku < 12 lat i o masie ciała ≥6 do < 40 kg, w prowadzonym metodą otwartej próby, wieloośrodkowym badaniu klinicznym (IMPAACT 2019). 57 pacjentów o masie ciała co najmniej 6 kg, którzy otrzymali zalecaną dawkę oraz postać leku (określone na podstawie masy ciała), zostało włączonych do analizy skuteczności w 48. tygodniu. Ogólnie, 79% (45/57) i 95% (54/57) pacjentów o masie ciała co najmniej 6 kg, uzyskało miano RNA HIV-1 odpowiednio poniżej 50 kopii na ml i poniżej 200 kopii na ml w 48. tygodniu (algorytm Snapshot).

Abakawir i lamiwudyna, stosowane raz na dobę, w skojarzeniu z trzecim przeciwretrowirusowym produktem leczniczym, oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu (ARROW) z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych wirusem HIV-1. Pacjenci, przydzieleni losowo do grupy otrzymującej dawkowanie raz na dobę (n = 331) i ważący co najmniej 25 kg otrzymywali abakawir w dawce 600 mg i lamiwudynę w dawce 300 mg, jako pojedyncze leki lub w postaci produktu złożonego o ustalonych dawkach (ang. fixed-dose combination, FDC). W 96. tygodniu u 69% pacjentów otrzymujących abakawir i lamiwudynę raz na dobę w skojarzeniu z trzecim przeciwretrowirusowym produktem leczniczym miano RNA HIV-1 było mniejsze niż 80 kopii na ml.

5.2 Farmakokinetyka

Wykazano, że tabletka powlekana Triumeq jest biorównoważna podawanym oddzielnie – tabletce powlekanej zawierającej sam dolutegrawir i tabletce zawierającej ustalone połączenie dawek abakawiru/lamiwudyny (ABC/3TC FDC). Wykazano to w badaniu biorównoważności z zastosowaniem pojedynczej dawki, prowadzonym w dwóch grupach, w układzie naprzemiennym, oceniającym produkt Triumeq (przyjmowany na czczo) w porównaniu z 1 x 50 mg tabletką dolutegrawiru skojarzonego z 1 x tabletką zawierającą 600 mg abakawiru i 300 mg lamiwudyny (przyjmowaną na czczo) u zdrowych osób (n=66).

Względna biodostępność abakawiru i lamiwudyny podawanych w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej jest porównywalna z biodostępnością tabletek powlekanych. Względna biodostępność dolutegrawiru podawanego w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej jest około 1,7 razy większa niż w przypadku tabletek powlekanych. Dlatego tabletki do sporządzania zawiesiny Triumeq nie można stosować bezpośrednio zamiennie z tabletkami powlekanymi Triumeq (patrz punkt 4.2).

Właściwości farmakokinetyczne dolutegrawiru, lamiwudyny i abakawiru są opisane poniżej.

Wchłanianie

Dolutegrawir, abakawir i lamiwudyna są szybko wchłaniane po podaniu doustnym. Nie ustalono bezwzględnej biodostępności dolutegrawiru. Bezwzględna biodostępność abakawiru i lamiwudyny po podaniu doustnym u osób dorosłych wynosi odpowiednio około 83% i 80–85%. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy (tmax) wynosi około 2 do 3 godzin (po podaniu produktu w postaci tabletki), 1,5 godziny i 1,0 godzinę odpowiednio dla dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny.

Ekspozycja na dolutegrawir była ogólnie podobna u osób zdrowych i u pacjentów zakażonych HIV-1. U osób dorosłych zakażonych HIV-1, po podaniu dolutegrawiru w dawce 50 mg w postaci tabletek powlekanych, raz na dobę, parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym (średnia geometryczna [%CV]) na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej były następujące: AUC(0-24) = 53,6 (27) µg.h/ml, Cmax = 3,67 (20) µg/ml i Cmin = 1,11 (46) µg/ml. Po podaniu pojedynczej dawki 600 mg abakawiru, średnia (CV) wartość Cmax wynosi 4,26 μg/ml (28%), a średnia (CV) wartość AUC∞ wynosi 11,95 μg.h/ml (21%). Po wielokrotnym podaniu doustnym lamiwudyny w dawce 300 mg raz na dobę przez siedem dni, średnia (CV) wartość Cmax w stanie stacjonarnym wynosi 2,04 μg/ml (26%), a średnia (CV) wartość AUC24 wynosi 8,87 μg.h/ml (21%).

Wpływ posiłku o dużej zawartości tłuszczu na produkt leczniczy Triumeq w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej oceniano w badaniu prowadzonym w dwóch grupach, w układzie naprzemiennym, po podaniu pojedynczej dawki. Cmax w osoczu zmniejszyło się w przypadku dolutegrawiru (29%), abakawiru (55%) i lamiwudyny (36%,) po podaniu produktu leczniczego Triumeq w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu. Pokarm nie miał wpływu na wartości AUC dla wszystkich 3 substancji. Wyniki te wskazują, że tabletki do sporządzania zawiesiny Triumeq można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

Dystrybucja

Przyjmuje się, że pozorna objętość dystrybucji dolutegrawiru (po doustnym podaniu produktu w postaci zawiesiny, Vd/F) została oszacowana na 12,5 l. Badania, w których abakawir i lamiwudyna były podawane dożylnie wykazały, że średnia, pozorna objętość dystrybucji wynosi odpowiednio 0,8 i 1,3 l/kg.

Dane in vitro wskazują na to, że dolutegrawir w dużym stopniu (>99%) wiąże się z białkami osocza krwi ludzkiej. Stopień związania się dolutegrawiru z białkami osocza nie zależy od stężenia dolutegrawiru. Łączne wskaźniki stężenia radioaktywności związanej z lekiem we krwi i osoczu wynosiły średnio od 0,441 do 0,535, co wskazuje na minimalny związek radioaktywności z elementami komórkowymi krwi. Stężenie niezwiązanej frakcji dolutegrawiru w osoczu jest zwiększone w przypadku małego stężenia albumin w surowicy (<35 g/l), na przykład u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Badania wiązania z białkami osocza in vitro wykazały, że abakawir w stężeniach terapeutycznych wiąże się jedynie w małym lub umiarkowanym stopniu (około 49%) z białkami osocza ludzkiego. Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza w warunkach in vitro (< 36%).

Dolutegrawir, abakawir i lamiwudyna przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR).

U 13 wcześniej nieleczonych pacjentów, którzy otrzymywali stabilny schemat leczenia dolutegrawirem w skojarzeniu z abakawirem i lamiwudyną, stężenie dolutegrawiru w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło średnio 18 ng/ml (wartość ta jest porównywalna ze stężeniem niezwiązanego leku w osoczu i pozostaje powyżej wartości IC50). Badania abakawiru wykazały, że stosunek AUC w PMR do AUC w osoczu wynosi od 30 do 44%. Zaobserwowane wartości maksymalnych stężeń są 9-krotnie większe niż wartość IC50 abakawiru, wynosząca 0,08 μg/ml lub 0,26 μM, gdy abakawir jest podawany w dawce 600 mg dwa razy na dobę. Średni stosunek stężenia lamiwudyny w PMR do stężenia w surowicy 2–4 godziny po podaniu doustnym wynosi około 12%. Rzeczywisty stopień przenikania lamiwudyny do OUN oraz jego wpływ na skuteczność kliniczną nie są znane.

Dolutegrawir jest obecny w męskich i żeńskich narządach płciowych. Wartość AUC w płynie z szyjki macicy i pochwy, tkance szyjki macicy i tkance pochwy odpowiadała 6–10% odpowiednich wartości w osoczu w stanie stacjonarnym. Wartość AUC w nasieniu wynosiła 7%, a w tkance odbytnicy – 17% odpowiednich wartości w osoczu w stanie stacjonarnym.

Metabolizm

Dolutegrawir jest metabolizowany głównie przez UGT1A1 z niewielkim udziałem CYP3A (9,7% całkowitej dawki podanej w badaniu bilansu masy u ludzi). Dolutegrawir jest głównym związkiem krążącym w osoczu; niezmieniona substancja czynna jest wydalana z moczem w niewielkim stopniu (<1% dawki). Pięćdziesiąt trzy procent całkowitej dawki doustnej jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Nie wiadomo, czy całość lub część tej ilości stanowi niewchłonięta substancja czynna, czy też substancja sprzężona w procesie glukuronidacji, wydalona z żółcią, która może ulegać rozpadowi w świetle jelita, tworząc związek macierzysty. Trzydzieści dwa procent całkowitej dawki doustnej jest wydalane z moczem w postaci glukuronidu dolutegrawiru (18,9% dawki całkowitej), metabolitu powstającego w wyniku N-dealkilacji (3,6% dawki całkowitej) oraz metabolitu powstającego w wyniku utleniania węgla benzylowego (3,0% dawki całkowitej).

Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a około 2% podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Metabolizm leku u ludzi odbywa się głównie z udziałem dehydrogenazy alkoholowej i mechanizmu glukuronidacji, w którym powstaje kwas 5’-karboksylowy i 5’-glukuronid, stanowiące około 66% podanej dawki. Produkty metabolizmu są wydalane z moczem.

Metabolizm ma niewielki udział w procesach eliminacji lamiwudyny. Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji lamiwudyny z innymi lekami na poziomie metabolicznym jest małe z powodu niewielkiego metabolizmu w wątrobie (5– 10%).

Interakcje z lekami

W warunkach in vitro dolutegrawir nie wykazywał hamowania bezpośredniego lub wykazywał hamowanie w stopniu niewielkim (IC50>50 μM) enzymów cytochromu P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 lub UGT2B7 i białek transportujących P-gp, BCRP, BSEP, polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, OCT1, MATE2-K, białek związanych z opornością wielolekową: 2 (MRP2) lub MRP4. W warunkach in vitro dolutegrawir nie indukował CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Na podstawie tych danych nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę produktów leczniczych, które są substratami istotnych enzymów lub białek transportujących (patrz punkt 4.5).

W warunkach in vitro dolutegrawir nie był substratem występujących u ludzi OATP 1B1, OATP 1B3 ani OCT 1.

W warunkach in vitro abakawir nie hamował lub indukował enzymów CYP (innych niż CY1A1 i CYP3A4 [ograniczony potencjał], patrz punkt 4.5) oraz nie hamował lub słabo hamował OATP1B1, OAT1B3, OCT1, OCT2, BCRP i P-gp lub MATE2-K. Nie oczekuje się zatem, aby abakawir wpływał na stężenie w osoczu produktów leczniczych, będących substratami tych enzymów lub transporterów.

Abakawir nie był w znaczącym stopniu metabolizowany przez enzymy CYP. W warunkah in vitro abakawir nie był substratem OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 lub MRP4 i dlatego nie oczekuje się, aby produkty lecznicze modulujące działanie tych transporterów wpływały na stężenie abakawiru w osoczu.

W warunkach in vitro lamiwudyna nie hamowała lub nie indukowała enzymów CYP (takich jak CYP3A4, CYP2C9 lub CYP2D6) oraz nie hamowała lub słabo hamowała OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 lub MATE2-K. Nie oczekuje się zatem, aby lamiwudyna wpływała na stężenie w osoczu produktów leczniczych, będących substratami tych enzymów lub transporterów.

Lamiwudyna nie była w znaczącym stopniu metabolizowana przez enzymy CYP.

Eliminacja

Okres półtrwania dolutegrawiru w końcowej fazie eliminacji wynosi około 14 godzin. Pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosi około 1 l/h u pacjentów zakażonych wirusem HIV, co stwierdzono w populacyjnej analizie farmakokinetycznej.

Średni okres półtrwania abakawiru wynosi około 1,5 godziny. Średnia geometryczna okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji w stanie stacjonarnym dla wewnątrzkomórkowej cząsteczki czynnej, jaką jest trójfosforan karbowiru, wynosi 20,6 godziny. Po wielokrotnym podaniu doustnym abakawiru w dawce 300 mg dwa razy na dobę nie stwierdzono znaczącej kumulacji abakawiru. Eliminacja abakawiru odbywa się poprzez metabolizm wątrobowy, a następnie wydalanie metabolitów głównie z moczem. Metabolity i abakawir w postaci niezmienionej wydalane z moczem stanowią około 83% podanej dawki abakawiru. Pozostała część jest wydalana z kałem.

Obserwowany okres półtrwania lamiwudyny w fazie eliminacji wynosi 18 do 19 godzin. U pacjentów otrzymujących lamiwudynę w dawce 300 mg raz na dobę okres półtrwania wewnątrzkomórkowego trójfosforanu lamiwudyny wynosi 16 do 19 godzin. Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 L/h/kg, z przewagą klirensu nerkowego (>70%) zachodzącego z udziałem aktywnego transportu kationowego. W badaniach z udziałem pacjentów z niewydolnością nerek wykazano, że wydalanie lamiwudyny zmienia się w przypadku zaburzeń czynności nerek. Zmniejszenie dawki jest konieczne u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min (patrz punkt 4.2).

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

W randomizowanym badaniu mającym na celu określenie dawek leku, u pacjentów zakażonych HIV-1 leczonych dolutegrawirem w monoterapii (ING111521) wykazano szybkie i zależne od dawki działanie przeciwwirusowe, ze średnim zmniejszeniem miana RNA HIV-1 o 2,5 log w dniu 11. po 10 zastosowaniu dawki 50 mg. Taka odpowiedź przeciwwirusowa utrzymywała się przez 3 do 4 dni po podaniu ostatniej dawki w grupie otrzymujących dawkę 50 mg.

Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa

Średnia geometryczna końcowego wewnątrzkomórkowego okresu półtrwania trójfosforanu karbowiru w stanie stacjonarnym wynosiła 20,6 godziny w porównaniu do średniej geometrycznej okresu półtrwania abakawiru w osoczu wynoszącej 2,6 godziny. Wewnątrzkomórkowy końcowy okres półtrwania trójfosforanu lamiwudyny był wydłużony do 16–19 godzin, co potwierdza możliwość podawania ABC i 3TC raz na dobę.

Szczególne populacje

Zaburzenia czynności wątroby Dane farmakokinetyczne uzyskano oddzielnie dla dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny.

Dolutegrawir jest metabolizowany i eliminowany przede wszystkim przez wątrobę. Pojedynczą dawkę 50 mg dolutegrawiru podano 8 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasy B w skali Child-Pugh) oraz 8 zdrowym osobom dorosłym o podobnej charakterystyce, stanowiącym grupę kontrolną. Choć całkowite stężenie dolutegrawiru w osoczu było podobne, zaobserwowano 1,5 do 2-krotne zwiększenie ekspozycji na niezwiązany dolutegrawir u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób zdrowych. Nie uważa się, aby konieczne było dostosowanie dawek leku u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dolutegrawiru.

Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Farmakokinetykę abakawiru badano u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik 5–6 w skali Child-Pugh) otrzymujących pojedynczą dawkę 600 mg. Wyniki wykazały średnie 1,89-krotne [1,32; 2,70] zwiększenie AUC abakawiru oraz 1,58-krotne [1,22; 2,04] wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. Z powodu znacznej zmienności ekspozycji na abakawir nie jest możliwe określenie zaleceń dotyczących zmniejszania dawek u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.

Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wykazały, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega istotnym zmianom w przypadku zaburzonej czynności wątroby.

W związku z danymi uzyskanymi dla abakawiru, nie zaleca się stosowania produktu Triumeq u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek Dane farmakokinetyczne uzyskano oddzielnie dla dolutegrawiru, lamiwudyny i abakawiru.

Wydalanie nerkowe niezmienionej substancji czynnej stanowi mało znaczącą drogę eliminacji dolutegrawiru. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki dolutegrawiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny<30 ml/min). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych pomiędzy pacjentami z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) i osobami zdrowymi o podobnej charakterystyce. Nie badano dolutegrawiru u pacjentów dializowanych, choć nie przewiduje się różnic w ekspozycji.

Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a około 2% podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Farmakokinetyka abakawiru u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek jest podobna do obserwowanej u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Badania z lamiwudyną wykazały, że stężenia w osoczu (AUC) zwiększają się u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek z powodu zmniejszonego klirensu.

Na podstawie danych dotyczących lamiwudyny, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Triumeq w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min (patrz punkt 4.2).

Osoby w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyki dolutegrawiru oparta na danych uzyskanych u osób dorosłych zakażonych HIV-1 nie wykazała klinicznie istotnego wpływu wieku na ekspozycję na dolutegrawir.

Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny u pacjentów w wieku >65 lat są ograniczone.

Dzieci i młodzież Farmakokinetykę dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 4 tygodni do < 18 lat zakażonych HIV-1 oceniano w dwóch trwających badaniach (IMPAACT P1093/ING112578 i ODYSSEY/201296). Średnie wartości AUC0-24h i C24h dolutegrawiru u dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1 o masie ciała co najmniej 6 kg były porównywalne z wartościami u dorosłych po dawce 50 mg raz na dobę lub 50 mg dwa razy na dobę. Średnie Cmax było większe u dzieci i młodzieży, ale to zwiększenie nie jest uważane za istotne klinicznie, ponieważ profile bezpieczeństwa były podobne u dzieci i dorosłych.

Farmakokinetykę produktu leczniczego Triumeq w postaci tabletek powlekanych oraz tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej oceniono w badaniu (IMPAACT 2019) u wcześniej nieleczonych lub leczonych dzieci w wieku <12 lat, zakażonych HIV-1. Średnie AUC0-24h, C24h i Cmax oznaczone dla dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny w zalecanych dawkach dla produktu leczniczego Triumeq w postaci tabletek powlekanych oraz tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u zakażonych HIV-1 dzieci o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 40 kg, mieszczą się w obserwowanym zakresie ekspozycji po dawkach zalecanych poszczególnych produktów u dorosłych i dzieci.

Dostępne są dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania abakawiru i lamiwudyny u dzieci i młodzieży otrzymujących zalecane dawki w postaci roztworu doustnego i tabletek. Parametry farmakokinetyczne są porównywalne z obserwowanymi u dorosłych. U dzieci i młodzieży o masie ciała od 6 kg do mniej niż 25 kg, otrzymujących abakawir i lamiwudynę w postaci produktu leczniczego Triumeq tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej w zalecanych dawkach, przewidywana ekspozycja (AUC0-24h) na lek mieści się w przewidywanym zakresie ekspozycji na poszczególne składniki leku, na podstawie populacyjnego modelowania farmakokinetycznego i symulacji.

Polimorfizmy enzymów metabolizujących leki Nie ma dowodów na to, że często występujące polimorfizmy enzymów metabolizujących leki zmieniają farmakokinetykę dolutegrawiru w stopniu istotnym klinicznie. W metaanalizie z użyciem próbek farmakogenomicznych pobranych od osób zdrowych uczestniczących w badaniach klinicznych, u pacjentów z genotypami UGT1A1 (n=7) związanymi ze słabym metabolizowaniem dolutegrawiru wydalanie dolutegrawiru było o 32% mniejsze, a wartość AUC była o 46% większa w porównaniu do występujących u pacjentów z genotypami związanymi z prawidłowym metabolizmem z udziałem UGT1A1 (n=41).

Płeć Populacyjne analizy PK przy użyciu połączonych danych farmakokinetycznych z badań fazy IIb i fazy III z udziałem osób dorosłych nie wykazały klinicznie istotnego wpływu płci na ekspozycję na dolutegrawir. Na podstawie wpływu płci na parametry farmakokinetyczne nie uzyskano dowodów na to, aby konieczne było dostosowanie dawki dolutegrawiru, abakawiru lub lamiwudyny.

Rasa Populacyjne analizy PK przy użyciu połączonych danych farmakokinetycznych z badań fazy IIb i fazy III z udziałem osób dorosłych nie wykazały klinicznie istotnego wpływu rasy na ekspozycję na dolutegrawir. Farmakokinetyka dolutegrawiru po podaniu doustnym pojedynczej dawki pacjentom z Japonii wydaje się zbliżona do obserwowanej u pacjentów z krajów zachodnich (USA). Na podstawie wpływu rasy na parametry farmakokinetyczne nie uzyskano dowodów na to, aby konieczne było dostosowanie dawki dolutegrawiru, abakawiru lub lamiwudyny.

Współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na dolutegrawir. Dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B są ograniczone (patrz punkt 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie ma dostępnych danych na temat skutków stosowania skojarzenia dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny u zwierząt, z wyjątkiem ujemnego wyniku testu mikrojądrowego in vivo na szczurach, w którym oceniano wpływ stosowania skojarzenia abakawiru i lamiwudyny.

Działanie mutagenne i rakotwórcze

Dolutegrawir nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego w testach in vitro prowadzonych na bakteriach i hodowanych komórkach ssaków, jak też in vivo w teście mikrojądrowym u gryzoni.

Ani abakawir, ani lamiwudyna nie wykazują działania mutagennego w testach bakteryjnych, jednak podobnie jak wiele innych analogów nukleozydów, hamują replikację DNA w testach przeprowadzonych w warunkach in vitro na komórkach ssaków, takich jak test na komórkach chłoniaka myszy. Wyniki testu mikrojądrowego in vivo z zastosowaniem skojarzenia abakawiru i lamiwudyny u szczurów były negatywne.

W przeprowadzonych badaniach in vivo lamiwudyna nie wykazywała żadnej genotoksyczności. Abakawir wykazuje słabą zdolność powodowania uszkodzeń chromosomów w zastosowanych dużych stężeniach, zarówno w testach in vitro, jak i in vivo.

Nie oceniano możliwego działania rakotwórczego skojarzenia dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny. Nie wykazano działań rakotwórczych dolutegrawiru w długoterminowych badaniach prowadzonych na myszach i szczurach. W badaniach długoterminowych dotyczących rakotwórczości po podaniu doustnym, przeprowadzonych na myszach i szczurach, nie stwierdzono działania rakotwórczego lamiwudyny. Badania rakotwórczości przeprowadzone na myszach i szczurach, którym podawano abakawir doustnie, wykazały zwiększenie częstości występowania nowotworów złośliwych i łagodnych. Nowotwory złośliwe występowały w gruczołach napletka u samców i w gruczołach łechtaczki u samic obu gatunków, a także w tarczycy u samców szczurów oraz w wątrobie, pęcherzu moczowym, węzłach chłonnych i tkance podskórnej u samic.

Większość tych nowotworów występowała po zastosowaniu największych dawek abakawiru wynoszących 330 mg/kg mc./dobę u myszy i 600 mg/kg mc./dobę u szczurów. Wyjątkiem był nowotwór gruczołów napletka, który wystąpił po zastosowaniu dawki 110 mg/kg mc. u myszy. Ogólnoustrojowe narażenie u myszy i szczurów, która nie wywoływała tych działań, była od 3 do 7 razy większa niż narażenie występujące u ludzi podczas leczenia. Chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane, dane te sugerują, że korzyści kliniczne przeważają nad potencjalnym ryzykiem działań rakotwórczych u ludzi.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Wpływ długotrwałego codziennego podawania dużych dawek dolutegrawiru oceniano w badaniach toksyczności po zastosowaniu wielokrotnych dawek doustnych u szczurów (w okresie do 26 tygodni) oraz u małp (w okresie do 38 tygodni). Głównym działaniem niepożądanym dolutegrawiru była nietolerancja lub podrażnienie przewodu pokarmowego u szczurów i małp w dawkach, w których narażenie ogólnoustrojowe odpowiadało około 38- i 1,5-krotności narażenia w porównaniu ze stosowaną w leczeniu ludzi dawką 50 mg na podstawie AUC. Ponieważ uważa się, że nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego (GI) jest spowodowana miejscowym podawaniem substancji czynnej, stosowanie dawek w mg/kg lub mg/m2 pozwala we właściwy sposób określić bezpieczeństwo w kontekście tego rodzaju toksyczności. Nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego u małp występowała po zastosowaniu 30-krotności dawki równoważnej u ludzi, wyrażonej w mg/kg mc. (zakładając, że masa ciała człowieka wynosi 50 kg) oraz 11-krotności dawki równoważnej u ludzi (wyrażonej w mg/m2 pc.) dla całkowitej, dobowej dawki klinicznej, wynoszącej 50 mg.

W badaniach toksyczności wykazano, że abakawir powoduje zwiększenie masy wątroby u szczurów i małp. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. W badaniach klinicznych nie uzyskano danych wskazujących na hepatotoksyczność abakawiru. Ponadto nie obserwowano u ludzi autoindukcji metabolizmu abakawiru ani indukcji metabolizmu innych produktów leczniczych metabolizowanych w wątrobie.

Obserwowano łagodne zmiany zwyrodnieniowe mięśnia sercowego u myszy i szczurów w następstwie podawania abakawiru przez 2 lata. Ogólnoustrojowe narażenie na lek było od 7 do 21 razy większe niż przewidywane ogólnoustrojowe narażenie u ludzi. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie zostało określone.

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u zwierząt wykazano, że dolutegrawir, lamiwudyna i abakawir przenikają przez łożysko.

Doustne podawanie dolutegrawiru ciężarnym samicom szczura w dawkach do 1000 mg/kg mc. codziennie od 6. do 17. dnia ciąży nie wywoływało działań toksycznych u matki, toksyczności rozwojowej ani teratogenności (narażenie 50 razy większe od występującego u ludzi po zastosowaniu dawki 50 mg w skojarzeniu z abakawirem i lamiwudyną, na podstawie AUC).

Doustne podawanie dolutegrawiru ciężarnym samicom królika w dawkach do 1000 mg/kg mc. codziennie od 6. do 18. dnia ciąży nie wywołało toksyczności rozwojowej ani teratogenności (jest to dawka związana z ekspozycją, która odpowiada 0,74 ekspozycji po zastosowaniu dawki 50 mg u ludzi w skojarzeniu z abakawirem i lamiwudyną, na podstawie AUC). U królików zaobserwowano działania toksyczne u matek (zmniejszone spożycie pokarmów, zmniejszona ilość lub brak kału i (lub)moczu, zmniejszenie przyrostu masy ciała) po zastosowaniu dawki 1000 mg/kg mc. (jest to dawka związana z 0,74 ekspozycji w porównaniu ze stosowaną w leczeniu ludzi dawką 50 mg w skojarzeniu z abakawirem i lamiwudyną, na podstawie AUC).

Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego lamiwudyny, były jednak sygnały o większej częstości występowania wczesnego obumierania zarodków w badaniu na królikach, u których narażenie ogólnoustrojowe było stosunkowo niskie w porównaniu z uzyskiwanym u ludzi. Nie stwierdzono takiego działania u szczurów, nawet po dużym narażeniu ogólnoustrojowym.

Abakawir wykazuje toksyczne działanie na rozwijający się zarodek oraz płód u szczurów, ale nie wykazuje takiej toksyczności u królików. Obejmuje ona zmniejszenie masy ciała płodu, obrzęk płodu oraz zwiększenie częstości występowania zmian szkieletowych (wad rozwojowych szkieletu), wczesnych wewnątrzmacicznych zgonów płodu oraz liczby martwych urodzeń. Nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków na temat teratogennego działania abakawiru ze względu na tę toksyczność w okresie zarodkowo-płodowym.

Badania wpływu na płodność u szczurów wykazały, że dolutegrawir, abakawir i lamiwudyna nie wykazują takiego działania u samców ani u samic.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki Acesulfam potasowy Krospowidon Mannitol (E421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana (celuloza mikrokrystaliczna, krzemionka koloidalna bezwodna) Karboksymetyloskrobia sodowa Sodu stearylofumaran Aromat truskawkowy Sukraloza

Otoczka tabletki Żelaza tlenek żółty (E172) Makrogol Alkohol poliwinylowy – częściowo zhydrolizowany Talk Tytanu dwutlenek (E171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce. Nie wyjmować środka pochłaniającego wilgoć. Nie połykać środka pochłaniającego wilgoć.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Nieprzezroczyste białe butelki z HDPE (polietylenu o dużej gęstości) zamykane zakrętkami z polipropylenu, z zabezpieczeniem przed dziećmi, z zamknięciem zgrzewanym indukcyjnie z warstwą polietylenu.

Każda butelka zawiera 90 tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i środek pochłaniający wilgoć.

Do opakowania dołączona jest plastikowa miarka dozująca z podziałką co 5 ml, w zakresie od 15 ml do 40 ml.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej należy rozpuścić w wodzie do picia. Przed połknięciem tabletkę (tabletki) należy całkowicie rozproszyć w 20 ml wody do picia (w przypadku 4, 5 lub 6 tabletek) lub w 15 ml wody do picia (w przypadku 3 tabletek), korzystając z załączonej miarki dozującej. Dawkę leku należy podać w ciągu 30 minut od przygotowania (patrz punkt 4.2 i Instrukcja krok po kroku).

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H

3811 LP Amersfoort

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/14/940/003

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 1 września 2014

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20 czerwca 2019

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.