Afikamten

Klasa: lek kardiologiczny (inne leki kardiologiczne). Afikamten to odwracalny, allosteryczny inhibitor miozyny sercowej; wiąże się bezpośrednio z domeną motoryczną miozyny sercowej i blokuje jej wejście w stan generowania siły. Wykazuje selektywność wobec izoformy sercowej miozyny w porównaniu z szybką miozyną mięśni szkieletowych. Hamował ATPazę miofibrylarną serca wołowego z ok. 5-krotnie większą siłą niż szybką ATPazę miofibrylarną mięśni szkieletowych królika. Efekt: zmniejszenie hiperkurczliwości sarkomeru mięśnia sercowego, kluczowej dla patofizjologii HCM. Redukcja kurczliwości serca prowadzi do zmniejszenia zwężenia LVOT u pacjentów z HCM.

Objawowa (klasa II–III wg NYHA) kardiomiopatia przerostowa z zawężeniem drogi odpływu (oHCM) u dorosłych.

Leczenie rozpoczyna się pod nadzorem lekarza doświadczonego w terapii kardiomiopatii. Przed rozpoczęciem konieczna echokardiograficzna ocena frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF). Droga podania: doustnie, raz na dobę, z posiłkiem lub niezależnie od posiłku; tabletkę połyka się w całości, popijając wodą; nie dzielić, nie kruszyć ani nie rozgryzać. Zakres dawek: od 5 mg do 20 mg (5, 10, 15 lub 20 mg). Dawka początkowa: 5 mg raz na dobę; przy LVOT-G ≥ 100 mmHg rozważyć dawkę początkową 10 mg. Zwiększanie o 5 mg co 2 do 8 tygodni aż do dawki podtrzymującej lub maksymalnej 20 mg. Dawka podtrzymująca indywidualizowana na podstawie LVEF i LVOT-G. Dostosowanie dawki wg LVEF i LVOT-G: przy LVEF ≥ 55% i LVOT-G po próbie Valsalvy ≥ 30 mmHg zwiększyć dawkę o 5 mg (maks. 20 mg raz na dobę). Badanie echokardiograficzne wykonuje się 2 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, dostosowaniu dawki lub przerwaniu leczenia. Interakcje wymagające modyfikacji dawki: Silny inhibitor CYP2C9 (np. sulfafenazol): unikać jednoczesnego stosowania; jeśli nie można uniknąć – zmniejszyć dawkę do 5 mg, a LVEF i LVOT-G oceniać co 4 do 8 tygodni do osiągnięcia nowej dawki podtrzymującej w obecności inhibitora. Słaby inhibitor CYP2C9 będący jednocześnie umiarkowanym lub silnym inhibitorem CYP2D6 lub CYP3A (np. worykonazol, fluwoksamina): przy stabilnej terapii inhibitorem dawka początkowa 5 mg raz na dobę; dawka podtrzymująca nie powinna przekraczać 15 mg. Gdy inhibitor dołączany jest w trakcie leczenia – zmniejszyć dawkę do 5 mg, jeśli obecnie 15 mg lub 20 mg; unikać jednoczesnego stosowania, jeśli obecnie 5 mg lub 10 mg; dawka podtrzymująca nie powinna przekraczać 15 mg, a LVEF i LVOT-G oceniać co 4 do 8 tygodni. Przy odstawieniu takiego inhibitora nie ma potrzeby dostosowania dawki. Umiarkowany do silnego induktor CYP2C9 lub CYP3A (np. karbamazepina): przy stabilnym leczeniu induktorem dawka początkowa 5 mg raz na dobę; przy dołączeniu induktora w trakcie terapii nie ma potrzeby dostosowania dawki. Przy planowanym odstawieniu induktora zmniejszyć dawkę (z 20 mg do 10 mg; z 15 mg do 5 mg; z 10 mg do 5 mg); przy dawce 5 mg utrzymać 5 mg. Po odstawieniu ocenić LVEF i LVOT-G i dostosować dawkę. Pominięta dawka: przyjąć jak najszybciej tego samego dnia; następną dawkę o zwykłej porze następnego dnia; nie przyjmować dwóch dawek tego samego dnia. Osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min) do umiarkowanych (eGFR 30–59 ml/min) zaburzeniami nie jest wymagane dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B) zaburzeniami nie jest wymagane dostosowanie dawki; brak zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (klasa C), gdyż nie prowadzono badań w tej grupie. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci poniżej 18 lat; dane nie są dostępne.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie umiarkowanych inhibitorów CYP2C9 będących zarazem umiarkowanymi do silnych inhibitorami CYP2D6 lub CYP3A (np. adagrazyb, więcej niż jedna dawka flukonazolu) - jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 będących zarazem umiarkowanymi induktorami CYP2C9 (ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny) Ostrożnie: - obniżenie kurczliwości serca i wartości LVEF z ryzykiem niewydolności serca wywołanej dysfunkcją skurczową - ciężka choroba wikłająca, np. ciężkie zakażenie, oraz zaburzenia rytmu serca, np. nowe lub niekontrolowane migotanie przedsionków, zwiększające ryzyko dysfunkcji skurczowej i niewydolności serca - rozpoczęcie stosowania leków hamujących wiele szlaków eliminacji zależnych od CYP450 (flukonazol, worykonazol, fluwoksamina) oraz silnych inhibitorów CYP2C9, ze wzrostem stężenia afikamtenu i ryzyka niewydolności serca - odstawienie umiarkowanych do silnych induktorów CYP3A i CYP2C9, prowadzące do wzrostu stężenia afikamtenu i ryzyka niewydolności serca - rozpoczęcie stosowania induktorów CYP450 (ryfampicyna, umiarkowane lub silne induktory CYP3A lub CYP2C9) grożące zmniejszeniem stężenia i utratą skuteczności - ciąża, ze względu na brak danych u ludzi i niemożność wykluczenia uszkodzenia płodu - nagłe przerwanie leczenia grożące nawrotem, w tym poważnym pogorszeniem objawów HCM

Metabolizm afikamtenu odbywa się głównie przez CYP2C9 i w mniejszym stopniu przez CYP2D6 i CYP3A, przy minimalnym udziale CYP2C19. Przeciwwskazane skojarzenia: jednoczesne podawanie afikamtenu z więcej niż jedną dawką flukonazolu i adagrazybem jest przeciwwskazane. Flukonazol (400 mg raz na dobę), który jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C9, silnym inhibitorem CYP2C19 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A, zwiększał AUC afikamtenu o 278%. W przypadku adagrazybu, umiarkowanego inhibitora CYP2C9, silnego inhibitora CYP3A4 i umiarkowanego inhibitora CYP2D6, oczekuje się porównywalnego lub wyższego narażenia na afikamten niż po flukonazolu. Przeciwwskazane jest także łączenie z silnymi induktorami CYP3A i induktorami CYP2C9, takimi jak ryfampicyna lub dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum), co może spowodować zmniejszenie stężenia afikamtenu w osoczu prowadzące do utraty efektu terapeutycznego. Natomiast przy jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 150 mg flukonazolu nie ma potrzeby korygowania dawki afikamtenu. Skojarzenia niezalecane: zaleca się unikanie stosowania silnych inhibitorów CYP2C9 (np. sulfafenazol). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy zmniejszyć dawkę afikamtenu do 5 mg i dokonywać ocen LVEF i LVOT-G co 4 do 8 tygodni do momentu osiągnięcia nowej dawki podtrzymującej afikamtenu w obecności inhibitora. Oczekuje się, że okres półtrwania afikamtenu zostanie wydłużony (~7 do 10 dni) w skojarzeniu z silnym inhibitorem CYP2C9; następnie nowy stan stacjonarny afikamtenu zostanie osiągnięty 5 do 7 tygodni po rozpoczęciu leczenia inhibitorem. Interakcji z sulfafenazolem nie badano; oczekuje się, że jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP2C9 zwiększy ekspozycję na afikamten. Skojarzenia wymagające ostrożności: słabe inhibitory CYP2C9, będące zarazem umiarkowanymi do silnych inhibitorami CYP2D6 lub CYP3A – należy zachować ostrożność, dostosować dawkę afikamtenu. Wartości LVEF i LVOT-G należy oceniać co 4 do 8 tygodni do momentu osiągnięcia nowej dawki podtrzymującej afikamtenu w obecności inhibitora; oczekuje się wydłużenia okresu półtrwania afikamtenu (~1 tydzień), po czym nowy stan stacjonarny afikamtenu zostanie osiągnięty 4 do 6 tygodni po rozpoczęciu leczenia inhibitorem. W tej grupie interakcji fluwoksaminy i worykonazolu nie badano; oczekuje się, że ich jednoczesne podawanie zwiększy ekspozycję na afikamten. Amiodaron – słaby inhibitor CYP2C9, będący zarazem słabym do umiarkowanych inhibitorem CYP2D6 lub CYP3A; zaleca się ocenę LVEF i LVOT-G co 4 do 8 tygodni podczas rozpoczynania lub przerywania jednoczesnego stosowania amiodaronu. Amiodaron ma długi okres półtrwania, dlatego też interakcje mogą utrzymywać się przez kilka miesięcy po zakończeniu leczenia amiodaronem. Amiodaron podawano w skojarzeniu w badaniach klinicznych; ekspozycja na afikamten może wzrosnąć. Induktory: karbamazepina 300 mg dwa razy na dobę zmniejszała ekspozycję na afikamten o 51%; dawka podtrzymująca afikamtenu może zostać zwiększona do maksymalnej dawki 20 mg raz na dobę. Interakcji z ryfabutyną i efawirenzem nie badano, ale oczekiwane są podobne efekty. Klinicznie nieistotny wzrost ekspozycji na afikamten (bez potrzeby modyfikacji dawki) obserwowano dla: silnego inhibitora CYP3A4 – itrakonazolu 200 mg raz na dobę (26% ↑); silnego inhibitora CYP2D6 – paroksetyny 40 mg raz na dobę (27% ↑); silnego inhibitora CYP2D6 i CYP2C19 – fluoksetyny 40 mg raz na dobę (31% ↑). Wpływ na inotropizm: przy rozpoczynaniu leczenia produktami o ujemnym działaniu inotropowym, takimi jak niedihydropirydynowe blokery kanału wapniowego lub dizopiramid, albo przy zwiększaniu ich dawki u pacjentów otrzymujących afikamten, konieczny jest ścisły nadzór medyczny i monitorowanie LVEF do momentu osiągnięcia stabilnej dawki i odpowiedzi klinicznej. Wpływ afikamtenu na inne leki: nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji z wrażliwymi substratami enzymów CYP ani transporterów leków. Afikamten zwiększał całkowitą ekspozycję na dabigatran o 26%, dlatego nie jest klinicznie istotnym inhibitorem glikoproteiny P.

Często: zawroty głowy; dysfunkcja skurczowa (definiowana jako obniżenie LVEF); kołatania serca; nadciśnienie tętnicze. Dysfunkcja skurczowa: odwracalne, zależne od dawki zmniejszenie LVEF, bezobjawowe, niezwiązane z kliniczną niewydolnością serca. Wpływ na ciśnienie tętnicze: wzrost ciśnienia tętniczego – średnio o 2,3 mmHg (skurczowe) i 3,1 mmHg (rozkurczowe); przeważnie u osób z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie, o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, bez przypadków o poważnym charakterze; mechanizm wiązany ze zmniejszeniem zwężenia LVOT i poprawą pojemności minutowej serca.

Brak danych o stosowaniu u kobiet w ciąży; badania na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję są niewystarczające. Zalecane unikanie w ciąży, chyba że stan kliniczny matki bezwzględnie wymaga podania – po wcześniejszej ocenie stosunku korzyści do ryzyka. Ze względu na mechanizm działania nie można wykluczyć niekorzystnego wpływu na serce płodu. W razie stosowania w ciąży zalecane regularne badanie echokardiograficzne płodu (np. co 2 tygodnie). Przy objawach zaburzeń czynności serca płodu należy rozważyć redukcję dawki lub odstawienie, z uwzględnieniem długiego okresu półtrwania u matki (ok. 3,3 dnia). W monitorowaniu uwzględnić związane z ciążą zmiany krążenia. Kobiety w wieku rozrodczym: konieczna skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia. Laktacja: ograniczone – nieznane przenikanie substancji i jej metabolitów do mleka kobiecego; brak wystarczających danych o przenikaniu do mleka zwierząt, a zagrożenia dla noworodka/dziecka nie można wykluczyć. Decyzja o przerwaniu karmienia piersią lub o wstrzymaniu leczenia po rozważeniu korzyści karmienia dla dziecka i korzyści terapii dla matki. Płodność: brak danych u ludzi; w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na płodność.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; możliwe zawroty głowy. W razie ich wystąpienia należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Szybko wchłaniany po podaniu doustnym; tmax 1,5–2 h. Posiłek wysokotłuszczowy i wysokokaloryczny nie wpływa istotnie klinicznie na AUC ani Cmax. Biodostępność doustna nieznana. Wiązanie z białkami osocza ok. 90%; pozorna objętość dystrybucji 309 l; stosunek stężenia we krwi do osocza 0,94. Metabolizm: w znacznym stopniu metabolizowany, głównie przez CYP2C9 (50%), z udziałem CYP3A (26%) i CYP2D6 (21%), przy minimalnym udziale CYP2C19 (3%). Powstają dwa farmakologicznie nieaktywne metabolity (CK-3834282 i CK-3834283), krążące odpowiednio w ok. 56% i 103% frakcji macierzystej. CYP2C9 jest polimorficzny – warianty CYP2C9*2*3, a zwłaszcza CYP2C9*3*3, cechują się niższą aktywnością, zachowując 15–45% aktywności prawidłowej; ze względu na udział innych izoenzymów CYP oraz resztkową aktywność CYP2C9 u słabych metabolizerów genotypowanie i modyfikacja dawki początkowej wg genotypu nie są uznawane za konieczne. Eliminacja: mediana końcowego t½ ok. 80 h, stan stacjonarny osiągany po ok. 17 dniach u pacjentów z oHCM. U ~95% pacjentów t½ <155 h, stan stacjonarny w ciągu 33 dni. Klirens całkowity 2,6 l/h; po pojedynczej dawce znakowanej radioizotopem 20 mg 32% (0,055% w postaci niezmienionej) wydalane z moczem, a 58% (5% niezmienionego) z kałem. Kumulacja: ekspozycja proporcjonalna do dawki w zakresie 1–75 mg raz na dobę; współczynniki akumulacji ok. 4,57–4,82. Szczególne grupy: brak klinicznie istotnego wpływu wieku (18–83 lat) ani pochodzenia etnicznego. niewielkie, ale istotne różnice zależne od płci i masy ciała – ekspozycja u kobiet o 31% wyższa niż u mężczyzn, a u pacjentów o największej masie (105 kg) o 44% niższa niż o najmniejszej (64 kg). Zaburzenia czynności nerek: brak klinicznie istotnych różnic (wzrost ekspozycji o 14–28%) w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach (eGFR ≥ 30 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby: nie przewiduje się klinicznie istotnych różnic w łagodnych (klasa A Childa-Pugha) i umiarkowanych (klasa B) zaburzeniach – brak zmian ekspozycji w umiarkowanych. Wpływ ciężkich zaburzeń (klasa C Childa-Pugha) nieznany. Dzieci i młodzież: farmakokinetyki nie badano u pacjentów poniżej 18 lat.