Aksykabtagen cyloleucel

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwnowotworowa terapia komórkowa lub genowa; kod ATC L01XL03. Genetycznie zmodyfikowane autologiczne limfocyty T, wiążące się z komórkami prezentującymi antygen CD19 – zarówno komórkami nowotworowymi, jak i zdrowymi limfocytami B. Po połączeniu limfocytów T CAR+ anty-CD19 z komórkami docelowymi prezentującymi CD19 domeny kostymulujące CD28 i CD3-zeta aktywują zstępujące kaskady sygnałowe, co prowadzi do aktywacji i proliferacji limfocytów T, nabycia przez nie funkcji efektorowych oraz wydzielania zapalnych cytokin i chemokin. Sekwencja ta prowadzi do apoptozy i nekrozy docelowych komórek prezentujących CD19. Działanie farmakodynamiczne: przejściowy wzrost stężenia cytokin, chemokin i innych cząsteczek we krwi, m.in. IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ oraz IL2Rα. Maksymalny wzrost stężeń obserwowany w okresie pierwszych 14 dni po infuzji, z powrotem do wartości wyjściowych z reguły w ciągu 28 dni. Większe stężenia po infuzji wielu markerów immunomodulujących i stanu zapalnego wiążą się z występowaniem zdarzeń neurologicznych oraz CRS stopnia 3. lub wyższego. Wskutek docelowego, niezwiązanego bezpośrednio z nowotworem działania, spodziewany jest okres aplazji limfocytów B po leczeniu.

Chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL) oraz chłoniak o wysokim stopniu złośliwości z komórek B (HGBL) u dorosłych: nawrót w ciągu 12 miesięcy od zakończenia chemoimmunoterapii pierwszego rzutu lub oporność na nią. Nawrotowy lub oporny na leczenie DLBCL oraz pierwotny chłoniak śródpiersia z dużych komórek B (PMBCL) u dorosłych po co najmniej dwóch liniach leczenia systemowego. Nawrotowy lub oporny chłoniak grudkowy (FL) u dorosłych po co najmniej trzech liniach leczenia systemowego.

Wyłącznie do stosowania autologicznego; podawany drogą infuzji dożylnej. Leczenie obejmuje pojedynczą dawkę do infuzji, zawierającą żywotne limfocyty T CAR+ w postaci dyspersji do infuzji w jednym worku. Dawka docelowa: 2 × 106 żywotnych limfocytów T CAR+ na kilogram masy ciała (zakres od 1 × 106 do 2 × 106 komórek/kg masy ciała) z maksymalnie 2 × 108 żywotnymi limfocytami T CAR+ dla pacjentów o masie ciała równej 100 kg i większej. Chemioterapia limfodeplecyjna: w 5., 4. i 3. dniu przed infuzją stosuje się chemioterapię limfodeplecyjną, składającą się z cyklofosfamidu w dawce 500 mg/m2 podawanego dożylnie i fludarabiny w dawce 30 mg/m2 podawanej dożylnie. Premedykacja (ok. 1 godz. przed infuzją): paracetamol 500–1000 mg doustnie i difenhydramina 12,5 do 25 mg dożylnie lub doustnie, w celu zmniejszenia ryzyka reakcji związanej z infuzją. Nie zaleca się rutynowej profilaktyki ogólnoustrojowymi kortykosteroidami. Profilaktykę kortykosteroidami można rozważyć u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem ciężkich działań niepożądanych o podłożu immunologicznym, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. Sposób podania: po przepłukaniu zestawu do infuzji całą zawartość worka podaje się w ciągu 30 minut metodą grawitacyjną lub z użyciem objętościowej pompy infuzyjnej. Nie wolno naświetlać ani używać filtra do deplecji leukocytów. Tocilizumab oraz sprzęt ratunkowy muszą być dostępne przed infuzją i podczas monitorowania. Monitorowanie: codziennie przez pierwsze 7 dni po infuzji w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów potencjalnego CRS, zdarzeń neurologicznych i innych toksyczności. Po pierwszych 7 dniach decyzję o monitorowaniu przez co najmniej 7 dodatkowych dni podejmuje lekarz. Konieczne pozostawanie w pobliżu kwalifikowanego ośrodka leczniczego lub odpowiednio przeszkolonej placówki klinicznej przez co najmniej 2 tygodnie po infuzji. Szczególne grupy: u pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie jest konieczne dostosowanie dawki. Bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie określono; dane niedostępne.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na gentamycynę (możliwe śladowe pozostałości) - czynne zakażenie lub choroba zapalna, do czasu ich ustąpienia Ostrożnie: - utrzymujące się ciężkie działania niepożądane, zwłaszcza dotyczące płuc, serca lub niedociśnienie tętnicze (konieczność wstrzymania infuzji) - czynna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (konieczność wstrzymania infuzji) - czynne zaburzenie ośrodkowego układu nerwowego (większa podatność na działania niepożądane) - zaburzenia czynności nerek, wątroby, płuc lub serca (większa podatność na działania niepożądane) - istotne klinicznie zaburzenia kardiologiczne (ryzyko niewydolności narządów docelowych w przebiegu CRS) - zaburzenia OUN w wywiadzie, takie jak drgawki lub niedokrwienie naczyniowo-mózgowe (większe ryzyko neurotoksyczności) - pierwotny chłoniak OUN (nieokreślony stosunek ryzyka do korzyści) - postać PMBCL (większe ryzyko obrzęku mózgu) - wcześniejsze zakażenie HBV (ryzyko reaktywacji z piorunującym zapaleniem wątroby, niewydolnością wątroby i zgonem) - nosicielstwo HBV, HCV lub HIV (konieczność badań przesiewowych przed pobraniem komórek) - wcześniejsze leczenie immunosupresyjne (ryzyko reaktywacji wirusa JC z postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią, także zgony) - obniżona odporność (ryzyko zagrażających życiu i zakończonych zgonem zakażeń oportunistycznych, w tym rozsianych grzybiczych) - zwiększone stężenie kwasu moczowego lub duża łączna masa guza (ryzyko zespołu rozpadu guza; wskazana profilaktyka allopurynolem) - nawrót choroby bez ekspresji CD19 po uprzedniej terapii anty-CD19 (stosowanie niezalecane)

Formalnych badań interakcji nie prowadzono. Profilaktyczne podawanie kortykosteroidów działających ogólnoustrojowo może upośledzać skuteczność substancji, dlatego nie jest rutynowo zalecane przed infuzją. Żywe szczepionki wirusowe: bezpieczeństwo immunizacji żywymi szczepionkami wirusowymi w trakcie leczenia oraz po jego zakończeniu nie zostało ocenione. Szczepień żywymi szczepionkami nie zaleca się przez co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej, w trakcie leczenia oraz do czasu odtworzenia czynności układu odpornościowego po jego zakończeniu.

Do najpoważniejszych i najczęstszych działań niepożądanych aksykabtagenu cyloleucelu należą CRS, encefalopatia oraz zakażenia. Zespół uwalniania cytokin: CRS wystąpił u 92% pacjentów, a u 8% pacjentów wystąpił CRS stopnia 3. lub wyższego (ciężki, zagrażający życiu oraz prowadzący do zgonu). Mediana czasu do wystąpienia CRS wynosiła 3 dni (zakres od 1 do 12 dni), a mediana czasu trwania 7 dni; u 99% pacjentów doszło do ustąpienia CRS. Najczęściej występujące działania niepożądane związane z CRS obejmowały: gorączkę, niedociśnienie tętnicze, tachykardię, dreszcze oraz niedotlenienie. Ciężkie działania niepożądane, które mogą być związane z CRS, obejmowały: gorączkę, niedociśnienie tętnicze, hipoksję, arytmię, niewydolność serca, zmęczenie, ból głowy, tachykardię, zatrzymanie akcji serca, duszność oraz przyspieszone oddychanie. Działania neurologiczne: wystąpiły u 63% pacjentów, w tym u 25% w stopniu 3. lub wyższym (ciężkie lub zagrażające życiu). Toksyczne działania neurologiczne wystąpiły w ciągu pierwszych 7 dni od infuzji u 75% pacjentów; mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 6 dni, mediana czasu trwania 10 dni, przy czym objawy ustąpiły w ciągu 3 tygodni po infuzji u 66% pacjentów. Najczęstszymi neurologicznymi działaniami niepożądanymi były: encefalopatia, drżenie oraz majaczenia. Ciężkie neurologiczne działania niepożądane obejmowały: encefalopatię, drżenie, majaczenia, niedowład połowiczy oraz drgawki. Rzadziej zgłaszano dysfagię (3%), zapalenie rdzenia kręgowego (0,2%) i porażenie czterokończynowe (0,1%). Większość przypadków obrzęku mózgu wystąpiła u pacjentów z ICANS. Zakażenia i cytopenie: gorączkę neutropeniczną zaobserwowano u 10% pacjentów; zakażenia wystąpiły u 48% pacjentów, w tym w stopniu 3. lub wyższym (ciężkie, zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu) u 19%. Najczęstszym miejscem zakażenia nieswoistymi patogenami były drogi oddechowe. Neutropenia (w tym gorączka neutropeniczna), niedokrwistość i małopłytkowość stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u, odpowiednio, 68%, 31% i 23% pacjentów. Przedłużająca się (utrzymująca się w dniu 30. lub pojawiająca się w dniu 30. lub później) neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość stopnia 3. lub wyższego wystąpiła u, odpowiednio, 26%, 12% i 6% pacjentów. Hipogammaglobulinemię zgłoszono u 15% pacjentów. Bardzo często: zakażenia nieswoistymi patogenami, zakażenie wirusowe, zakażenie bakteryjne; gorączka neutropeniczna, neutropenia, limfopenia, leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość; zespół uwalniania cytokin, zmniejszenie stężenia immunoglobulin; hiponatremia, hipofosfatemia, hiperurykemia, hiperglikemia, zmniejszone łaknienie. Dalej bardzo często: majaczenia, bezsenność; encefalopatia, drżenie, ból głowy, zawroty głowy; tachykardia, arytmia; niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze; kaszel; wymioty, biegunka, zaparcia, ból brzucha, nudności; zwiększona aktywność aminotransferaz; wysypka; zaburzenia ruchowe, ból mięśniowo-szkieletowy; gorączka, obrzęk, zmęczenie, dreszcze. Często: zakażenie grzybicze; koagulopatia; nadwrażliwość; hipokaliemia, hipokalcemia, hipoalbuminemia, odwodnienie, zmniejszenie masy ciała; lęk, zaburzenia afektywne; ataksja, drgawki (w tym stan padaczkowy), hemipareza, paraliż twarzy, neuropatia obwodowa, mioklonie; zaburzenia widzenia; zatrzymanie akcji serca, niewydolność serca; zakrzepica, krwotok; niewydolność oddechowa, hipoksja, wysięk opłucnowy, odma opłucnowa, duszność, zapalenie błony śluzowej nosa; dysfagia, suchość w jamie ustnej; hiperbilirubinemia; zaburzenia czynności nerek; reakcja związana z infuzją, ból. Niezbyt często: wtórny nowotwór złośliwy z limfocytów T; limfohistiocytoza hemofagocytarna; porażenie czterokończynowe, obrzęk rdzenia kręgowego, zapalenie rdzenia kręgowego, dyskalkulia, obrzęk mózgu; rabdomioliza; niewydolność wielonarządowa. Krwotok obejmuje ciężkie i potencjalnie śmiertelne zdarzenia krwotoczne, takie jak krwotok z przewodu pokarmowego, płucny i wewnątrzczaszkowy.

Ciąża: brak danych klinicznych dotyczących stosowania u ciężarnych; nie prowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej ani rozwojowej na zwierzętach, więc nie oceniono szkodliwego działania na płód. Nie wiadomo, czy przenika przez łożysko do płodu. Ze względu na mechanizm działania transdukowane komórki, jeśli przedostaną się przez łożysko, mogą wywierać toksyczny wpływ na płód, w tym powodować niedobór limfocytów B; nie zaleca się stosowania u ciężarnych ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. U noworodków matek leczonych należy rozważyć ocenę stężenia immunoglobulin oraz liczby limfocytów B. Antykoncepcja i płodność: u kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę. Brak wystarczających danych o ekspozycji, by zalecić czas stosowania antykoncepcji po leczeniu. Brak danych klinicznych o wpływie na płodność; w badaniach na zwierzętach nie oceniano wpływu na płodność samców ani samic. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego lub do organizmu karmionego dziecka, a zagrożenia dla dziecka nie można wykluczyć. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia należy podjąć, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Z uwagi na ryzyko zdarzeń neurologicznych, w tym zaburzeń stanu psychicznego oraz napadów padaczkowych, konieczne powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów i obsługi ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn przez co najmniej 4 tygodnie po infuzji albo do czasu pełnego ustąpienia neurologicznych działań niepożądanych.

Autologiczne limfocyty T CAR+ anty-CD19; przewidywane pozostałości to typowe produkty degradacji komórek powstające w wyniku fizjologicznych mechanizmów usuwania komórek. Podane w infuzji limfocyty T CAR+ z czasem ulegają usunięciu. Kinetyka komórkowa: po infuzji limfocyty T CAR+ anty-CD19 wykazują początkową szybką ekspansję, po której następuje zmniejszenie stężenia do poziomu zbliżonego do wyjściowego po 3 miesiącach. Stężenie maksymalne osiągane w ciągu 7–14 dni po infuzji. Mediana czasu do stężenia maksymalnego wynosi 8 dni po infuzji (zakres 8–371 dni). Czynniki demograficzne: wiek (21–80 lat) oraz płeć nie mają istotnego wpływu na AUC i Cmax. Związek ekspozycji z odpowiedzią: liczba limfocytów T CAR+ anty-CD19 we krwi koreluje z odpowiedzią obiektywną (CR lub PR); mediana stężenia maksymalnego u pacjentów z odpowiedzią była o 216% większa niż u pacjentów bez odpowiedzi, a mediana AUC0–28 stanowiła 253% wartości u pacjentów bez odpowiedzi. Niewydolność nerek i wątroby: nie prowadzono badań u pacjentów z niewydolnością wątroby oraz nerek.