Alogliptyna

Doustny lek przeciwcukrzycowy z grupy inhibitorów dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4). Alogliptyna jest silnym, wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4 – ponad 10 000-krotnie bardziej wybiórczym wobec DPP-4 niż wobec pokrewnych enzymów, w tym DPP-8 i DPP-9. DPP-4 to główny enzym rozkładający hormony inkretynowe – peptyd glukagonopodobny 1 (GLP-1) oraz glukozozależny polipeptyd insulinotropowy (GIP) – wydzielane przez jelita, których stężenie wzrasta po posiłku. GLP-1 i GIP nasilają biosyntezę i wydzielanie insuliny z komórek beta trzustki, a dodatkowo GLP-1 hamuje wydzielanie glukagonu oraz wytwarzanie glukozy w wątrobie. Przez hamowanie DPP-4 alogliptyna poprawia kontrolę glikemii w mechanizmie glukozozależnym – zwiększa wydzielanie insuliny i zmniejsza stężenie glukagonu przy dużym stężeniu glukozy. Farmakodynamika: dawka 25 mg powoduje maksymalne hamowanie DPP-4 w ciągu 1–2 godzin, przekraczające 93% zarówno po dawce pojedynczej, jak i po 14 dniach podawania raz na dobę; hamowanie utrzymuje się powyżej 81% przez 24 godziny po 14 dniach dawkowania.

Cukrzyca typu 2 u dorosłych powyżej 18 lat – poprawa kontroli glikemii w skojarzeniu z innymi lekami obniżającymi stężenie glukozy, w tym z insuliną, gdy leki te w monoterapii wraz z dietą i wysiłkiem fizycznym nie zapewniają dostatecznej kontroli glikemii.

Podanie doustne, raz na dobę, z posiłkiem lub bez posiłku; tabletki połyka się w całości, popijając wodą. Dorośli (≥18 lat): zalecana dawka to 25 mg raz na dobę w leczeniu skojarzonym z metforminą, tiazolidynodionem, pochodną sulfonylomocznika lub insuliną albo w terapii trójlekowej z metforminą i tiazolidynodionem lub insuliną. W skojarzeniu z metforminą i/lub tiazolidynodionem dawka metforminy lub tiazolidynodionu pozostaje niezmieniona. W skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat): dostosowanie dawki ze względu na wiek nie jest konieczne. Zaburzenia czynności nerek: łagodne (CrCl >50 do ≤80 ml/min) – bez dostosowania dawki; umiarkowane (CrCl ≥30 do ≤50 ml/min) – połowa zalecanej dawki, tj. 12,5 mg raz na dobę. Zaburzenia czynności wątroby: nie zaleca się stosowania przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (>9 punktów w skali Child-Pugh). Dzieci i młodzież <18 lat: nie należy stosować ze względu na brak skuteczności. Pominięta dawka: należy przyjąć ją jak najszybciej; nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie po inhibitorze DPP-4, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy - cukrzyca typu 1 - cukrzycowa kwasica ketonowa Ostrożnie: - umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek oraz schyłkowa niewydolność nerek wymagająca dializ, z koniecznością dostosowania dawki - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (&gt;9 punktów w skali Child-Pugh), przy których nie zaleca się stosowania - zastoinowa niewydolność serca w klasie czynnościowej III i IV NYHA - ryzyko hipoglikemii przy skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika, insuliną lub z tiazolidynodionem i metforminą - ryzyko ostrego zapalenia trzustki związane z inhibitorami DPP-4; przy podejrzeniu należy odstawić lek, a po potwierdzeniu nie wznawiać leczenia - zapalenie trzustki w wywiadzie - zaburzenia czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby; przy objawach uszkodzenia wątroby wskazane pilne próby wątrobowe, a przy nieprawidłowych wynikach bez innej etiologii rozważenie odstawienia - pemfigoid pęcherzowy, przy którego podejrzeniu należy przerwać leczenie - reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy oraz złuszczające choroby skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy

Wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem, metabolizowana przez CYP450 tylko w nieznacznym stopniu, przez co nie wykazano interakcji z inhibitorami CYP i nie przewiduje się ich wystąpienia. Bez klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny wywierają: gemfibrozyl (inhibitor CYP2C8/9), flukonazol (inhibitor CYP2C9), ketokonazol (inhibitor CYP3A4), cyklosporyna (inhibitor glikoproteiny P), wogliboza (inhibitor alfa glukozydazy), digoksyna, metformina, cymetydyna, pioglitazon i atorwastatyna. Ani nie hamuje, ani nie indukuje izoenzymów CYP450 w stężeniach osiąganych po zwykłej dawce, nie wykazano więc i nie przewiduje się interakcji z substratami CYP450. In vitro nie jest ani substratem, ani inhibitorem głównych nerkowych transporterów usuwających substancję czynną: OAT-1, OAT-3 ani OCT2. Dane kliniczne nie sugerują interakcji z inhibitorami ani substratami glikoproteiny P; nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę kofeiny, (R)- i (S)-warfaryny, pioglitazonu, gliburydu, tolbutamidu, dekstrometorfanu, atorwastatyny, midazolamu, doustnego środka antykoncepcyjnego (noretyndron i etynyloestradiol), digoksyny, feksofenadyny, metforminy oraz cymetydyny. Podana łącznie z warfaryną nie zmienia czasu protrombinowego ani wartości INR. W skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi – metforminą, pioglitazonem, woglibozą i gliburydem – bez klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Najczęstsze działanie niepożądane: ból głowy. Skóra i tkanka podskórna – często: świąd; wysypka; z częstością nieznaną: złuszczające choroby skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona; rumień wielopostaciowy; obrzęk naczynioruchowy; pokrzywka; pemfigoid pęcherzowy. Wątroba – z częstością nieznaną: niewydolność wątroby. Nerki i drogi moczowe – z częstością nieznaną: śródmiąższowe zapalenie nerek. U dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2. w wieku od 10 do 17 lat profil działań niepożądanych był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych.

Brak danych dotyczących stosowania alogliptyny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Z ostrożności zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy alogliptyna przenika do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach wykazano jej przenikanie do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Decyzję o przerwaniu karmienia lub leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: wpływu na płodność u ludzi nie badano; w badaniach na zwierzętach nie obserwowano niekorzystnego wpływu na płodność.

Brak wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak uwzględnić ryzyko hipoglikemii, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu pochodnej sulfonylomocznika, insuliny lub w skojarzeniu z tiazolidynodionem i metforminą.

Biodostępność po podaniu doustnym wynosi w przybliżeniu 100%. Wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po 1–2 godzinach (mediana Tmax). Posiłek, także bardzo tłusty, nie zmienia całkowitego ani maksymalnego narażenia – można przyjmować niezależnie od posiłku. Narażenie całkowite i maksymalne rośnie proporcjonalnie do dawki w zakresie od 6,25 mg do 100 mg (w tym w zakresie dawek terapeutycznych). Po podaniu wielokrotnym brak klinicznie istotnej kumulacji. Dystrybucja: objętość dystrybucji w fazie końcowej po podaniu dożylnym wynosi 417 l, co wskazuje na dobrą dystrybucję tkankową. Wiązanie z białkami osocza 20–30%. Metabolizm: nie podlega znacznemu metabolizmowi; 60–70% dawki wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Powstają dwa mniej istotne metabolity – alogliptyna N-demetylowana (M-I) oraz enancjomer (S), który po podaniu dawek terapeutycznych nie jest wykrywany. Eliminacja: średni okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 21 godzin. Po podaniu znakowanej dawki 76% radioaktywności wydalane z moczem, 13% z kałem. Klirens nerkowy (170 ml/min) przewyższa szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (ok. 120 ml/min), co sugeruje częściowo aktywne wydalanie nerkowe. Farmakokinetyka nie zależy od czasu po podaniu wielokrotnym. Zaburzenia czynności nerek: pojedynczą dawkę 50 mg oceniano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia wg klirensu kreatyniny (Cockcroft-Gault): łagodnymi (CrCl >50 do ≤80 ml/min), umiarkowanymi (CrCl ≥30 do ≤50 ml/min) i ciężkimi. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby narażenie całkowite było o ok. 10% mniejsze, a maksymalne o ok. 8% mniejsze niż u zdrowych kontrolnych. Zmiany te nie są klinicznie istotne, dlatego w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach wątroby (5–9 pkt w skali Child-Pugh) dostosowanie dawki nie jest konieczne. Nie badano w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (>9 pkt w skali Child-Pugh). Specjalne grupy: wiek (65–81 lat), płeć, rasa i masa ciała nie wpływają klinicznie istotnie na farmakokinetykę; dostosowanie dawki nie jest konieczne. U dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku 10–17 lat średnie narażenie było nieznacznie mniejsze – różnica <25% w zakresie AUCτ i Cmax w porównaniu z dorosłymi po dawkach 25 mg na dobę.