Alpelizyb

Lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów kinaz białkowych; swoisty inhibitor kinazy 3-fosfatydyloinozytolu klasy I, izoformy α (PI3Kα) (kod ATC L01EM03). Mechanizm: mutacje typu „nabycia funkcji” (GOF) w genie kodującym katalityczną podjednostkę α PI3K (PIK3CA) prowadzą do aktywacji szlaku sygnałowego PI3Kα i AKT, transformacji komórkowej oraz powstawania zmian nowotworowych. W liniach komórkowych raka piersi alpelisyb hamuje fosforylację celów PI3K na dalszych etapach szlaku, w tym AKT, wykazując aktywność w liniach z mutacją PIK3CA. In vivo hamuje szlak PI3K/AKT i ogranicza wzrost zmiany nowotworowej w modelach heteroprzeszczepów, także raka piersi. Wpływ na receptor estrogenowy: zahamowanie PI3K zwiększa transkrypcję receptora estrogenowego (ER) w komórkach raka piersi. W modelach heteroprzeszczepów ER-dodatniego raka piersi z mutacją PIK3CA skojarzenie z fulwestrantem wzmacnia działanie przeciwnowotworowe w porównaniu z każdym z leków osobno. Efekt on-target: szlak PI3K/AKT odpowiada za homeostazę glukozy, dlatego hiperglikemia jest przewidywaną, związaną z celem molekularnym reakcją na zahamowanie PI3K.

Zaawansowany miejscowo lub rozsiany rak piersi HR-dodatni, HER2-ujemny z mutacją PIK3CA – u kobiet po menopauzie oraz u mężczyzn, w skojarzeniu z fulwestrantem, po progresji choroby na wcześniejszej hormonoterapii stosowanej w monoterapii.

Dawka standardowa: 300 mg alpelisybu (2 tabletki po 150 mg) raz na dobę w sposób nieprzerwany; maksymalna zalecana dawka dobowa 300 mg. Podawany jednocześnie z fulwestrantem w dawce 500 mg domięśniowo w 1., 15. i 29. dniu terapii, a następnie raz w miesiącu. Leczenie kontynuować, dopóki widoczne są korzyści kliniczne lub do wystąpienia nieakceptowanej toksyczności. Pominięcie dawki: można ją przyjąć w ciągu 9 godzin od zwykłej pory podawania, po posiłku; po upływie ponad 9 godzin dawkę danego dnia pominąć, a następnego dnia dawkę przyjąć o zwykłej porze. Po wymiotach nie przyjmować dodatkowej dawki tego dnia; następnego dnia wznowić schemat o zwykłej porze. Modyfikacja dawki: przy ciężkich lub nietolerowanych działaniach niepożądanych może być konieczne czasowe przerwanie, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia. Dozwolone maksymalnie dwukrotne zmniejszenie dawki, po czym leczenie należy definitywnie zakończyć; dawkę zmniejsza się na podstawie najcięższych, poprzedzających interwencję objawów toksyczności. Poziomy redukcji: pierwsze zmniejszenie do 250 mg/dobę, drugie zmniejszenie do 200 mg/dobę; w przypadku zapalenia trzustki dozwolone tylko jednorazowe zmniejszenie dawki. Szczególne grupy: u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych modyfikacja dawkowania nie jest konieczna; dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat, a zwłaszcza ≥85 lat, są ograniczone. Przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek modyfikacja dawki nie jest konieczna; ostrożnie przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek z powodu braku doświadczeń. Nie jest konieczna modyfikacja dawki przy łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (Child-Pugh A, B i C). Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa u dzieci w wieku 0–18 lat – dane niedostępne. Droga podania: doustnie; tabletki połykać w całości, nie żuć, nie kruszyć, nie dzielić; nie przyjmować tabletek połamanych, popękanych ani uszkodzonych. Przyjmować bezpośrednio po posiłku, codziennie mniej więcej o tej samej porze.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie reakcje skórne w wywiadzie - trwająca martwica kości szczęki spowodowana wcześniejszym lub jednoczesnym leczeniem bisfosfonianami lub denozumabem Ostrożnie: - ryzyko ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji, wstrząsu anafilaktycznego i obrzęku naczynioruchowego, wymagające definitywnego zakończenia leczenia - ciężka hiperglikemia, niekiedy z nieketonowym zespołem hipermolalnym lub kwasicą ketonową, w tym przypadki zakończone zgonem - cukrzyca typu I i niekontrolowana cukrzyca typu II (nieustalone bezpieczeństwo), a cukrzyca typu II w wywiadzie wymaga intensyfikacji leczenia przeciwcukrzycowego i bardzo dokładnego monitorowania - otyłość z BMI ≥30 - wiek ≥75 lat - zapalenie płuc, w tym ciężkie przypadki i ostra choroba śródmiąższowa płuc - biegunka i zapalenie okrężnicy z możliwymi następstwami jak odwodnienie i ostre uszkodzenie nerek - jednoczesne lub następowe stosowanie z bisfosfonianami lub inhibitorami liganda RANK (np. denozumabem) ze względu na ryzyko martwicy kości szczęki - objawy zajęcia narządów trzewnych (niebadana skuteczność i bezpieczeństwo) - wcześniejsze stosowanie fulwestrantu (nieustalona skuteczność)

Substancja jest substratem BCRP; białko to bierze udział w eliminacji wątrobowo-żółciowej i wydzielaniu jelitowym alpelisybu, więc zahamowanie jego aktywności w wątrobie i jelitach na etapie eliminacji może zwiększać ekspozycję ustrojową. Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów BCRP (eltrombopag, lapatynib, pantoprazol) zaleca się ostrożność i monitorowanie pod kątem toksyczności. Silne induktory CYP3A4 zmniejszają ekspozycję na substancję: ryfampicyna 600 mg raz na dobę przez 15 dni podawana z alpelisybem 300 mg raz na dobę zmniejszyła Cmax w stanie stacjonarnym o 59% i AUC o 74%. Ponieważ spadek AUC może osłabiać skuteczność, należy unikać kojarzenia z silnymi induktorami CYP3A4 (apalutamid, karbamazepina, enzalutamid, mitotan, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca) i rozważyć zamiennik nieindukujący lub słabo indukujący CYP3A4. Leki zobojętniające: antagonista receptora H2 ranitydyna w dawce pojedynczej 300 mg nieznacznie zmniejszał biodostępność i całkowitą ekspozycję – przy posiłku niskotłuszczowym i niskokalorycznym AUCinf o ok. 21% i Cmax o 36%, a bez pokarmu silniej: AUCinf o 30% i Cmax o 51% w porównaniu z podaniem na czczo bez ranitydyny. W analizie populacyjnej leki zobojętniające (inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2, leki alkalizujące) nie wpływały istotnie na farmakokinetykę, dlatego dopuszczalne jest ich jednoczesne stosowanie, o ile substancja przyjmowana jest bezpośrednio po posiłku. Wpływ na inne substraty: modyfikacja dawki nie jest konieczna przy kojarzeniu z substratami CYP3A4 (ewerolimus, midazolam), CYP2C8 (repaglinid), CYP2C9 (warfaryna), CYP2C19 (omeprazol); w przypadku substratu CYP2B6 nie stwierdzono istotnych zmian ekspozycji, choć wynik ten należy interpretować ostrożnie z uwagi na ograniczone dane. U zdrowych osób łączne podanie S-warfaryny zwiększało ekspozycję na nią średnio o 34% (AUCinf) i 19% (Cmax), co wskazuje na łagodne hamowanie CYP2C9 przez substancję. Transportery: alpelisyb (i (lub) jego metabolit BZG791) może in vitro hamować OAT3 oraz jelitowe BCRP i P-gp, dlatego przy skojarzeniu z wrażliwymi substratami tych transporterów o wąskim indeksie terapeutycznym należy zachować ostrożność ze względu na możliwy wzrost ekspozycji ustrojowej na te substraty.

Bardzo często: podwyższenie stężenia glukozy w osoczu (79,2%), zwiększenie stężenia kreatyniny (68,0%), biegunka (59,9%), zmniejszenie liczby limfocytów (55,6%), wzrost aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (54,2%), wysypka (52,1%), nudności (46,8%), niedokrwistość (45,4%), wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (45,1%), zmęczenie (44,0%), wzrost aktywności lipazy (43,3%), zmniejszenie łaknienia (37,0%), zapalenie jamy ustnej (30,6%), wymioty (29,6%), zmniejszenie masy ciała (28,2%), hipokalcemia (27,8%), obniżenie stężenia glukozy w osoczu (27,5%), wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) (23,9%) oraz łysienie (20,4%). Ponadto bardzo często: zakażenia dróg moczowych, zmniejszenie liczby płytek krwi, hipokaliemia, obniżenie stężenia magnezu; ból głowy, zaburzenie smaku, ból brzucha, niestrawność, świąd, suchość skóry, zapalenie błon śluzowych, obrzęki obwodowe, gorączka, suchość błon śluzowych; zmniejszenie stężenia albuminy. Nadciśnienie tętnicze występuje bardzo często. Często: nadwrażliwość, odwodnienie oraz kwasica ketonowa; bezsenność, nieostre widzenie, suchość oczu, obrzęk limfatyczny, zapalenie płuc, ból zęba, zapalenie dziąseł, ból dziąseł, zapalenie kącików ust, rumień, zapalenie skóry, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, rumień wielopostaciowy, kurcze mięśni, ból mięśni, martwica kości szczęki, ostra niewydolność nerek, obrzęk. Często również: zwiększenie stężenia hemoglobiny glikowanej. Niezbyt często: zapalenie trzustki oraz zespół Stevensa-Johnsona. Częstość nieznana (zgłoszenia po wprowadzeniu do obrotu): nieketonowy hiperglikemiczny zespół hipermolalny (HHNKS); zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie okrężnicy, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) oraz obrzęk naczynioruchowy. Ciężkie/wybrane działania: hiperglikemia – zdarzenia stopnia 2. (FPG ≥160-250 mg/dl), 3. (FPG >250-500 mg/dl) i 4. (FPG >500 mg/dl) zgłoszono odpowiednio u 15,8%, 34,5% i 4,6% pacjentów, z medianą czasu do pierwszego wystąpienia hiperglikemii stopnia ≥2. (FPG >160 mg/dl) wynoszącą 15 dni. Wysypka miała przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane (stopnia 1. lub 2.) i odpowiadała na leczenie, a w niektórych przypadkach wysypce towarzyszył świąd i suchość skóry; wysypkę stopnia 2. i 3. zgłoszono odpowiednio u 13,7% i 20,1% pacjentów, a mediana czasu, jaki upłynął do wystąpienia wysypki po raz pierwszy wyniosła 12 dni. Zgłaszano ciężką biegunkę i jej następstwa kliniczne, takie jak odwodnienie oraz ostre uszkodzenie nerek, które ustąpiły po odpowiedniej interwencji. Martwicę kości szczęki zgłoszono u 6,0% pacjentów; wszyscy pacjenci, u których wystąpiła, stosowali wcześniej lub jednocześnie bisfosfoniany (np. kwas zoledronowy) lub inhibitory liganda receptora RANK (np. denozumab). Najczęstsze działania prowadzące do zakończenia leczenia: hiperglikemia (6,3%), wysypka (4,2%), biegunka (2,8%) i zmęczenie (2,5%).

Przeciwwskazany w ciąży oraz u kobiet, które mogą być w ciąży. Nie jest wskazany i nie powinien być stosowany u kobiet będących lub mogących być w ciąży. Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję; nie zalecany w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. W badaniach rozwoju zarodka i płodu mechanizm działania wskazuje na możliwość szkodliwego wpływu na rozwijający się płód; u szczurów i królików podanie doustne w okresie organogenezy wykazywało toksyczny wpływ na zarodek i płód oraz działanie teratogenne. Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet zdolnych do zajścia w ciążę należy wykluczyć ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję (np. metody podwójnej bariery mechanicznej) w trakcie leczenia i co najmniej przez 1 tydzień po jego zakończeniu. Mężczyźni powinni używać prezerwatyw podczas stosunków płciowych w trakcie leczenia i co najmniej przez 1 tydzień po jego zakończeniu. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy alpelisyb przenika do mleka kobiecego lub do mleka samic zwierząt. Ze względu na możliwość ciężkich działań niepożądanych u karmionego niemowlęcia zalecane powstrzymanie się od karmienia piersią w czasie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po ostatniej dawce. Płodność: brak danych klinicznych; na podstawie badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i badań płodności u zwierząt uznano możliwość zmniejszenia płodności u osobników płci męskiej i żeńskiej.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; ostrożność wskazana w razie zmęczenia lub nieostrego widzenia w trakcie leczenia.