Amisulpryd

Atypowy lek przeciwpsychotyczny z grupy podstawionych benzamidów. Wiąże się wybiórczo i z dużym powinowactwem z receptorami dopaminergicznymi D2 i D3, bez powinowactwa do podtypów D1, D4 i D5. Nie wykazuje powinowactwa do receptorów serotoninowych, α-adrenergicznych, histaminowych H1 ani cholinergicznych, nie wiąże się także z receptorami sigma. W badaniach na zwierzętach w dużych dawkach silniej blokuje postsynaptyczne receptory D2 w układzie limbicznym niż w prążkowiu. W przeciwieństwie do klasycznych neuroleptyków nie powoduje katalepsji, a po podaniu wielokrotnym nie rozwija się nadwrażliwość receptorów D2. W małych dawkach preferencyjnie blokuje presynaptyczne receptory D2 i D3, co prowadzi do uwalniania dopaminy i zjawiska „odhamowania”. Taki profil może tłumaczyć działanie przeciwpsychotyczne wobec objawów pozytywnych i negatywnych schizofrenii przy niskiej częstości pozapiramidowych działań niepożądanych.

Schizofrenia ostra i przewlekła. Postać z przewagą objawów pozytywnych psychozy schizofrenicznej – zwłaszcza zespół paranoidalno-halucynacyjny: urojenia, omamy, zaburzenia myślenia; postać z objawami negatywnymi: obniżony napęd, stępienie afektywne, wycofanie emocjonalne.

Podanie doustne. Objawy negatywne psychozy lub objawy zahamowania – dorośli: 50–300 mg amisulprydu na dobę; dawkę ustala się indywidualnie. Objawy pozytywne psychozy – dorośli: 400–800 mg amisulprydu na dobę; w indywidualnych przypadkach dawkę można zwiększyć do 1200 mg na dobę. Bezpieczeństwo stosowania dawek powyżej 1200 mg na dobę nie zostało wystarczająco zbadane, dlatego nie należy ich stosować. Na początku leczenia nie jest wymagane specjalne dostosowywanie dawki; dawkę dostosowuje się w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta. Przy współistnieniu objawów pozytywnych i negatywnych dawkowanie ustala się tak, aby uzyskać optymalną kontrolę objawów pozytywnych. Leczenie podtrzymujące ustala się indywidualnie, z zastosowaniem najmniejszej skutecznej dawki. Sposób podania: dawki do 400 mg na dobę można podawać w pojedynczej dawce; dawki dobowe powyżej 400 mg dzieli się na dwie dawki pojedyncze. tabletki połyka się w całości, popijając wystarczającą ilością płynu, niezależnie od posiłku. Osoby w podeszłym wieku (65 lat i powyżej): szczególna ostrożność ze względu na ryzyko niskiego ciśnienia tętniczego krwi i sedacji; możliwa konieczność zmniejszenia dawki z powodu niewydolności nerek. Niewydolność nerek – eliminacja drogą nerkową; redukcja dawki o połowę przy klirensie kreatyniny 30–60 mL/min oraz o jedną trzecią przy klirensie 10–30 mL/min. Czas leczenia: dostępne doświadczenie z badań kontrolowanych obejmuje okres jednego roku; czas stosowania określa lekarz prowadzący.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nowotwory prolaktynozależne, np. prolaktynoma i rak piersi - guz chromochłonny nadnerczy - dzieci do 14 lat - karmienie piersią - jednoczesne stosowanie leków przeciwparkinsonowskich, takich jak lewodopa lub agoniści dopaminy (bromokryptyna, ropinirol) - jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT i mogących wywołać Torsade de pointes: leków przeciwarytmicznych klasy IA (chinidyna, dyzopiramid) i klasy III (amiodaron, sotalol) oraz beprydylu, cyzaprydu, sultoprydu, tiorydazyny, metadonu, dożylnej erytromycyny, dożylnej winkaminy, halofantryny, pentamidyny, sparfloksacyny i imidazolowych leków przeciwgrzybiczych Ostrożnie: - choroby układu sercowo-naczyniowego - uszkodzenie szpiku kostnego - ciężkie uszkodzenie wątroby i nerek - choroba Parkinsona z ryzykiem jej pogorszenia - współistniejące zatrucie alkoholem, lekami nasennymi, przeciwbólowymi lub psychotropowymi wymagające uprzedniego leczenia - czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej - pacjenci w podeszłym wieku z otępieniem z uwagi na zwiększone ryzyko zgonu - bradykardia poniżej 55 uderzeń na minutę - zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza hipokaliemia i hipomagnezemia - wrodzone wydłużenie odstępu QT - wydłużenie odstępu QT w wywiadzie rodzinnym - jednoczesne stosowanie neuroleptyków - czynniki ryzyka udaru mózgu - rak piersi w wywiadzie osobistym lub rodzinnym - rozpoznana cukrzyca lub czynniki ryzyka jej rozwoju - padaczka w wywiadzie z uwagi na obniżanie progu drgawkowego - pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i powyżej) z ryzykiem niedociśnienia i sedacji - leukopenia, neutropenia lub agranulocytoza - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z lekami wywołującymi znaczne zaburzenia rytmu serca (torsade de pointes): leki przeciwarytmiczne klasy Ia (chinidyna, dyzopiramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (amiodaron, sotalol), a także beprydyl, cyzapryd, sultopryd, tiorydazyna, makrolidy (erytromycyna podawana dożylnie), metadon, winkamina podawana dożylnie, halofantryna, pentamidyna, sparfloksacyna oraz imidazol. Nie zaleca się łączenia z lewodopą, ze względu na wzajemny antagonizm lewodopy i neuroleptyków; ponadto amisulpryd może blokować działanie agonistów dopaminy, takich jak bromokryptyna, ropinirol. Nasilenie działania depresyjnego na OUN: leki działające na ośrodkowy układ nerwowy, w tym leki znieczulające, przeciwbólowe, przeciwhistaminowe H1 o działaniu uspokajającym, barbiturany, benzodiazepiny i inne leki przeciwlękowe, klonidyna i jej pochodne oraz środki odurzające. W połączeniu z innymi lekami psychotropowymi nie można wykluczyć nasilenia ośrodkowego działania depresyjnego (uspokojenie, senność, zaburzenia reagowania). Może nasilać działanie leków przeciwnadciśnieniowych i innych leków obniżających ciśnienie krwi. Ostrożności wymaga łączenie z lekami mogącymi powodować wydłużenie odstępu QT, w tym lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia (chinidyna, dizopiramid) i klasy III (amiodaron, sotalol), oraz lekami mogącymi powodować bradykardię, takimi jak beta-adrenolityki, niektóre blokery kanału wapniowego (diltiazem, werapamil), klonidyna, guanfacyna i glikozydy naparstnicy. Leki powodujące zaburzenia równowagi elektrolitowej: diuretyki hipokaliemiczne, stymulujące środki przeczyszczające, amfoterycyna B podawana dożylnie, glikokortykoidy i tetrakozaktydy – należy skorygować hipokaliemię. Dalej: neuroleptyki (pimozyd, haloperidol), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (imipramina), lit, niektóre leki przeciwhistaminowe (astemizol, terfenadyna), niektóre leki przeciwmalaryczne (meflochina). Jednoczesne stosowanie klozapiny z amisulprydem może prowadzić do zwiększenia stężenia amisulprydu w osoczu.

Bardzo często: objawy pozapiramidowe – drżenie, sztywność, hipokinezja, nadmierne ślinienie się, akatyzja, dyskineza; na ogół łagodne przy prawidłowym dawkowaniu i częściowo odwracalne bez odstawiania po podaniu leków przeciwparkinsonowskich; częstość zależna od dawki i bardzo mała przy przewadze objawów negatywnych leczonych dawkami 50–300 mg/dobę. Często: bezsenność, lęk, pobudzenie, zaburzenia seksualne; ostra dystonia (spastyczny kręcz szyi, toniczne drgawki gałek ocznych i skurcze żuchwy), odwracalna po podaniu leków przeciwparkinsonowskich przy jednoczesnym utrzymaniu leczenia; senność, zawroty głowy pochodzenia przedsionkowego; niewyraźne widzenie; zaparcia, nudności, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej; niedociśnienie tętnicze; zwiększenie masy ciała. Ze strony endokrynologicznej: zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu, odwracalne po odstawieniu, mogące powodować mlekotok, zatrzymanie miesiączki, ginekomastię, ból piersi (mastodynię) i zaburzenia erekcji. Niezbyt często: leukopenia, neutropenia; reakcje alergiczne; hiperglikemia, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia; stan splątania; bradykardia; nadciśnienie tętnicze. Ze strony układu nerwowego: późne dyskinezy przy długotrwałym stosowaniu, charakteryzujące się rytmicznymi ruchami mimowolnymi, głównie języka i (lub) twarzy, przy których leczenie lekami przeciwparkinsonowskimi nie jest wskazane, gdyż może nie mieć wpływu lub nasilać objawy; drgawki. Ponadto niedrożność nosa oraz zachłystowe zapalenie płuc (związane głównie z innymi lekami przeciwpsychotycznymi i działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy); uszkodzenie komórek wątroby; osteopenia, osteoporoza; zatrzymanie moczu; zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwłaszcza transaminaz. Rzadko: agranulocytoza; łagodny guz przysadki typu prolaktynoma; hiponatremia, zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (SIADH); złośliwy zespół neuroleptyczny, potencjalnie śmiertelne powikłanie; wydłużenie odstępu QT, komorowe zaburzenia rytmu (Torsade de pointes, częstoskurcz komorowy, migotanie komór), zatrzymanie krążenia, nagły zgon; zakrzepica żylna, w tym zatorowość płucna, czasem kończąca się zgonem, oraz zakrzepica żył głębokich; obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka. Częstość nieznana: zespół niespokojnych nóg; reakcje nadwrażliwości na światło; rabdomioliza; zespół odstawienia u noworodka; zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi; upadki w wyniku działań niepożądanych wpływających na równowagę ciała.

Dane kliniczne dotyczące stosowania w ciąży są bardzo ograniczone, przez co bezpieczeństwo w tej grupie nie zostało ustalone. Przenika przez łożysko. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, o ile korzyści nie przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Ekspozycja w III trymestrze na leki przeciwpsychotyczne (w tym amisulpryd) może powodować u noworodka objawy pozapiramidowe i/lub objawy odstawienia o zmiennym nasileniu i czasie trwania; obserwowano pobudzenie, wzmożone lub obniżone napięcie mięśniowe, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych oraz zaburzenia w pobieraniu pokarmu – konieczne staranne monitorowanie stanu noworodka. Laktacja: ograniczone – przenika do mleka kobiecego w dość dużych ilościach, niekiedy przekraczających przyjęty poziom 10% dawki skorygowanej względem masy ciała matki, jednak stężeń we krwi karmionych niemowląt nie oceniano. Wobec niewystarczających danych o wpływie na noworodki/niemowlęta należy rozważyć przerwanie karmienia piersią albo leczenia, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z terapii dla matki. Płodność: u zwierząt obserwowano zmniejszenie płodności wynikające z farmakologicznego, prolaktynozależnego działania substancji.

Nawet przy stosowaniu zgodnym z zaleceniami może wywoływać senność, niewyraźne widzenie oraz wydłużać czas reakcji w stopniu upośledzającym zdolność aktywnego uczestnictwa w ruchu drogowym i obsługi maszyn. Ryzyko to jest większe przy jednoczesnym stosowaniu alkoholu oraz leków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy.

Wchłanianie z przewodu pokarmowego; biodostępność ok. 48%. Po podaniu doustnym występują dwa szczyty stężenia w osoczu: pierwszy szybki, ok. 1 godz. po podaniu, drugi po 3–4 godz. Po dawce 50 mg stężenia w osoczu wynoszą odpowiednio 39±3 i 54±4 ng/mL. Pokarm nie wpływa na profil kinetyczny amisulprydu; posiłki bogate w węglowodany znacząco zmniejszają AUC, Tmax i Cmax, natomiast po posiłkach bogatych w tłuszcze zmian nie stwierdzono, choć znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. Dystrybucja: objętość dystrybucji 5,8 L/kg mc.; wiązanie z białkami osocza niewielkie (16%), bez spodziewanych interakcji na tym poziomie. Nie kumuluje się w organizmie, a farmakokinetyka nie zmienia się po podaniu wielokrotnym. Metabolizm: amisulpryd jest słabo metabolizowany; zidentyfikowano dwa nieaktywne metabolity, stanowiące ok. 4% podanej dawki. Eliminacja: wydalany z moczem głównie w postaci niezmienionej. 50% dawki podanej dożylnie jest wydalane z moczem, z czego 90% w ciągu pierwszych 24 godz. Klirens nerkowy 20 L/h (330 mL/min). Okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 12 godz. po podaniu doustnym. Niewydolność wątroby: z uwagi na słaby metabolizm zmniejszanie dawki nie jest konieczne. Niewydolność nerek: okres półtrwania ulega wydłużeniu, a klirens nerkowy zmniejsza się 2,5–3-krotnie. AUC zwiększa się dwukrotnie w łagodnej i prawie dziesięciokrotnie w umiarkowanej niewydolności nerek; doświadczenie jest ograniczone i brak danych dla dawek większych niż 50 mg. Dawkę doustną należy zmniejszać w zależności od klirensu kreatyniny: przy CC 30–60 mL/min – połowa zwykłej dawki, przy CC 10–30 mL/min – jedna trzecia zwykłej dawki; analogiczne zmniejszenie dotyczy podania domięśniowego. Amisulpryd jest bardzo słabo dializowany. Pacjenci w podeszłym wieku: u osób >65 lat obserwowano niewielkie zmiany kinetyki (wzrost Cmax, T1/2 i AUC o 10–30% po pojedynczej dawce doustnej 50 mg), prawdopodobnie wskutek zmienionej czynności nerek; brak danych dla dawek wielokrotnych.