Amorolfina

Pochodna morfoliny; należy do przeciwgrzybiczych leków do stosowania miejscowego, o szerokim spektrum działania. Mechanizm: zmiana błony komórkowej grzybów ukierunkowana głównie na biosyntezę steroli – zmniejszenie zawartości ergosterolu z jednoczesną kumulacją nietypowych, sferycznie nieplanarnych steroli. Zaburza syntezę steroli niezbędnych do prawidłowego funkcjonowania błon komórkowych grzybów. Poprzez złożone interakcje biomolekularne prowadzi do uszkodzenia struktur komórkowych: zaburzenia metabolizmu komórkowego, ograniczenia czynności białek błony, nieprawidłowego magazynowania chityny w ścianie komórkowej, pogrubienia ściany komórkowej, zmniejszenia przylegania komórek, zaburzenia potencjału błonowego, plazmolizy i obumierania komórek wskutek zniszczenia budowy komórkowej grzyba. Dodatkowo opisano degenerację nukleoplazmy, zniszczenie otoczki jądrowej, obrzęk i zniszczenie mitochondriów, uszkodzenie cytoszkieletu oraz tworzenie wakuoli cytoplazmatycznych i kropli lipidów. Charakter działania: grzybostatyczne, grzybobójcze oraz sporobójcze. Spektrum (wysoka aktywność, MIC < 2 mcg/mL in vitro): drożdżaki – Candida, Cryptococcus, Malassezia; dermatofity – Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton; pleśnie – Hendersonula, Alternaria, Scopulariopsis; dematiaceae – Cladosporium, Fonsecaea, Wangiella; grzyby dimorficzne – Coccidioides, Histoplasma, Sporothrix. Słabo wrażliwe pleśnie: Aspergillus, Fusarium, Mucorale. Bakterie, z wyjątkiem Actinomyces, nie są wrażliwe na amorolfinę; Propionibacterium acnes wykazuje jedynie nieznaczną wrażliwość. Skojarzenia: in vitro połączenie amorolfiny z terbinafiną, itrakonazolem i flukonazolem wykazuje działanie addytywne i synergistyczne wobec komórek grzybów. Farmakokinetyka: stosowana wyłącznie miejscowo w zakażeniach grzybiczych paznokci i skóry, gdyż podana układowo jest nieaktywna; po podaniu miejscowym wchłanianie ogólnoustrojowe jest znikome.

Miejscowe leczenie grzybicy paznokci bez zajęcia macierzy paznokcia – powierzchowna biała grzybica paznokci oraz podpaznokciowa grzybica paznokci, obejmująca poniżej 50% powierzchni paznokcia, na mniej niż 3 paznokciach. Grzybica dalsza i boczna podpłytkowa o łagodnym nasileniu, ograniczona do dwóch paznokci. Zakażenia wywołane przez dermatofity, drożdże i pleśnie.

Postać miejscowa (lakier do paznokci leczniczy, amorolfina 50 mg/ml, tj. 5%). Nakładany raz w tygodniu na zmienione chorobowo paznokcie rąk lub stóp. Aplikacja 2 razy w tygodniu może okazać się korzystna w niektórych przypadkach. Czas leczenia: leczenie prowadzi się bez przerwy, do zregenerowania płytki paznokciowej i całkowitego wyleczenia zakażonych miejsc; czas trwania zależy głównie od nasilenia i lokalizacji zakażenia; na ogół sześć miesięcy (paznokcie rąk) i dziewięć do dwunastu miesięcy (paznokcie stóp). Ocena skuteczności leczenia zalecana co około 3 miesiące. Zastosowanie i skojarzenia: szczególnie skuteczny w grzybicach paznokci w części dystalnej, obejmujących mniej niż 50% płytki paznokcia. Sama terapia miejscowa nie jest wystarczająca w ciężkich postaciach grzybicy paznokci z zajęciem macierzy. Skuteczność przeciwgrzybiczą i kliniczną leczenia ogólnoustrojowego (terbinafina, itrakonazol, flukonazol) można zwiększyć poprzez terapię skojarzoną z lakierem zawierającym amorolfinę. Współistniejącą grzybicę stóp należy leczyć odpowiednim kremem przeciwgrzybiczym. Osoby w podeszłym wieku: brak specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież: nie zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. Droga podania: stosowany na paznokcie.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nie stosować na skórę wokół zakażonego paznokcia - wiek dziecięcy i młodzieżowy (brak danych klinicznych) Ostrożnie: - stany predysponujące do grzybiczych zakażeń paznokci: zaburzenia krążenia obwodowego, cukrzyca, immunosupresja - zmiany zapalne wokół paznokcia, niedożywienie, nadużywanie alkoholu (brak doświadczenia klinicznego) - dystrofia paznokci i zniszczona płytka paznokciowa - unikać kontaktu z oczami, uszami i błonami śluzowymi - ryzyko reakcji alergicznych, również poza miejscem aplikacji - pieczenie uszkodzonej skóry przy kontakcie z etanolem

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Brak także badań nad jednoczesnym leczeniem innymi lekami do stosowania miejscowego.

Miejscowe podrażnienie skóry po podaniu na skórę, w postaci rumienia, świądu lub uczucia pieczenia, a rzadko cięższych reakcji skórnych po miejscowym zastosowaniu amorolfiny. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Rzadko: zmiany barwy płytki paznokciowej, łamliwość paznokci (onychoclasis), nadmierna kruchość paznokci z ich rozwarstwianiem się (onychorrhesis). Bardzo rzadko: rumień, świąd, kontaktowe zapalenie skóry (wywołane podrażnieniem lub alergiczne), w tym alergiczne kontaktowe zapalenie skóry z tendencją do rozprzestrzeniania się, pokrzywka, pęcherze na skórze. Także bardzo rzadko: uczucie pieczenia skóry. Zaburzenia układu immunologicznego (częstość nieznana): reakcje nadwrażliwości, również poza miejscem zastosowania lakieru, co może wiązać się z obrzękiem twarzy, ust, języka lub gardła, trudnościami z oddychaniem i (lub) ciężką wysypką. Odnotowano rzadkie przypadki zmian w paznokciach (zmiana zabarwienia, łamliwość lub kruchość paznokci) związane ze stosowaniem lakieru zawierającego amorolfinę; reakcje tego rodzaju mogą być również związane z samą grzybicą paznokci.

Ekspozycja ogólnoustrojowa na amorolfinę jest nieznaczna, wobec czego nie przewiduje się wpływu na przebieg ciąży. Doświadczenie kliniczne pozostaje jednak ograniczone – po dopuszczeniu do obrotu zgłoszono jedynie kilka przypadków ekspozycji na amorolfinę stosowaną miejscowo u kobiet w ciąży, dlatego potencjalne ryzyko jest nieznane. W badaniach toksykologicznych dotyczących wpływu na rozród nie stwierdzono działania teratogennego u zwierząt laboratoryjnych, natomiast po dużych dawkach doustnych obserwowano embriotoksyczność. Ze względu na niewielkie wchłanianie ogólnoustrojowe w przewidzianym zastosowaniu nie oczekuje się działania niepożądanego na płód, jednak w ramach ostrożności zaleca się unikanie stosowania w ciąży. Laktacja: ograniczone – z uwagi na nieznaczną ekspozycję ogólnoustrojową kobiet karmiących nie przewiduje się wpływu na noworodka lub niemowlę karmione piersią. Nie wiadomo, czy amorolfina przenika do mleka kobiecego, wobec czego zaleca się ostrożność – stosowanie w okresie karmienia piersią tylko w razie bezwzględnej konieczności. Płodność: wobec nieznacznej ekspozycji ogólnoustrojowej nie przewiduje się wpływu na płodność.

Nie wpływa lub wywiera nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Po podaniu miejscowym wchłanianie ogólnoustrojowe jest znikome. Po miejscowej aplikacji ogólnoustrojowe wchłanianie amorolfiny jest znikome. Stężenie w osoczu w większości przypadków wynosiło poniżej 0,5 ng/ml, nawet przy stosowaniu dwa razy w tygodniu przez 12 miesięcy. Po długotrwałym stosowaniu w postaci leczniczego lakieru do paznokci brak oznak kumulowania się w organizmie. Dystrybucja w obrębie paznokcia: przenika z lakieru przez płytkę paznokciową i niszczy trudno dostępne grzyby w łożysku paznokcia. Pochodne morfoliny pokonują krótkie, wypełnione powietrzem odległości poprzez sublimację, dzięki czemu dyfundują nawet przez strukturę keratyny w paznokciach, rozluźnioną przez infekcję, docierając do komórek i zarodników grzyba w jamach wypełnionych powietrzem i za nimi.