Aprocytentan

Lek przeciwnadciśnieniowy, należący do antagonistów receptorów endoteliny (ERA); kod ATC C02KN01. Podłoże patofizjologiczne: endotelina-1 (ET-1), działając poprzez receptory ET A i ET B, pośredniczy w zwężaniu naczyń, zwłóknieniu, proliferacji komórek i stanie zapalnym, a jej wydzielanie jest nadmierne w nadciśnieniu tętniczym. Mechanizm: podwójny antagonizm receptorowy – aprocytentan hamuje wiązanie ET-1 z receptorami ET A i ET B, znosząc działania, w których pośredniczą te receptory.

Oporne nadciśnienie tętnicze u dorosłych – w skojarzeniu z co najmniej trzema lekami przeciwnadciśnieniowymi.

Droga podania doustna. Dawka początkowa 12,5 mg raz na dobę. Możliwe zwiększenie do 25 mg raz na dobę u pacjentów tolerujących dawkę 12,5 mg i wymagających ściślejszej kontroli ciśnienia tętniczego. Przyjmowanie: niezależnie od posiłków; tabletki powlekane bez linii podziału, połykane w całości. Pominięcie dawki: wznowienie leczenia następnego dnia, bez przyjmowania dwóch dawek tego samego dnia. Szczególne grupy: Podeszły wiek: u osób w wieku ≥65 lat dostosowanie dawki nie jest konieczne. Ograniczone doświadczenie kliniczne powyżej 75 lat. Zaburzenia czynności nerek: bez konieczności modyfikacji dawki, w tym w ciężkiej niewydolności nerek (eGFR 15–29 ml/min).

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża - kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji - karmienie piersią - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg Childa i Pugha, z marskością lub bez) Ostrożnie: - podwyższona aktywność aminotransferaz >3 × GGN (nie zaleca się rozpoczynania) - niestabilna lub ciężka choroba serca – niekontrolowana objawowa arytmia (w tym migotanie przedsionków), niewydolność serca klasy III–IV lub II wg NYHA z chorobą zastawkową, NT-proBNP ≥500 pg/ml, niedawna (w ciągu 6 mies.) niestabilna dławica, zawał, przemijający napad niedokrwienny lub udar (stosowanie niezalecane) - wysokie ryzyko zastoinowej niewydolności serca lub innych zdarzeń sercowo-naczyniowych - ciężka niedokrwistość (nie zaleca się rozpoczynania) - zaburzenia czynności nerek z eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m² (większe ryzyko niedokrwistości i zatrzymania płynów) - wiek ≥75 lat (większe ryzyko niedokrwistości, obrzęku/zatrzymania płynów, niewydolności serca i zdarzeń naczyniowo-mózgowych) - cukrzyca - ciężka otyłość (BMI ≥40 kg/m²) - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Wpływ na aprocytentan: ekspozycja na aprocytentan nie powinna zmieniać się pod wpływem inhibitorów ani induktorów transporterów oraz enzymów CYP. Substraty CYP: nie stwierdzono wpływu na farmakokinetykę midazolamu (wrażliwy substrat CYP3A4), co wskazuje na brak interakcji z enzymami CYP poza możliwą indukcją CYP2B6 i CYP1A2. Dane in vitro co do indukcji CYP2B6 i CYP1A2 są niejednoznaczne, a indukcji in vivo nie da się wykluczyć. Z tego względu ostrożnie łączyć z substratami CYP1A2 o wąskim indeksie terapeutycznym, np. z tyzanidyną. Substraty BCRP: jednoczesne podawanie z rozuwastatyną zwiększało jej Cmax o 40%, bez zmiany całkowitej ekspozycji (AUC0–∞). Substraty BCRP mogą być podawane łącznie. Substraty transporterów: brak wpływu na farmakokinetykę leków zależnych od aktywnego transportu, z wyjątkiem substratów OAT3. In vitro działa jako inhibitor OAT3, przez co może zwiększać stężenia w osoczu leków wydalanych tą drogą. Wobec braku dedykowanego badania interakcji nie można wykluczyć klinicznie istotnego wpływu, dlatego ostrożnie z substratami OAT3 o wąskim indeksie terapeutycznym, np. metotreksatem. Hormonalne środki antykoncepcyjne: w skojarzeniu z doustnym preparatem zawierającym etynyloestradiol i lewonorgestrel zwiększał Cmax etynyloestradiolu o 21% oraz Cmax i AUC lewonorgestrelu odpowiednio o 38% i 26%.

Najczęściej występują obrzęk/zatrzymanie płynów oraz zmniejszenie stężenia hemoglobiny; obrzęk/zatrzymanie płynów dotyczy 9,1% (12,5 mg) i 18,4% (25 mg), a zmniejszenie stężenia hemoglobiny 3,7% (12,5 mg) i 1,2% (25 mg). Bardzo często: obrzęk/zatrzymanie płynów, głównie obrzęk obwodowy, zatrzymanie płynów, obrzęk twarzy. Często: zakażenie górnych dróg oddechowych. zmniejszenie stężenia hemoglobiny, obejmujące niedokrwistość. nadwrażliwość – wysypka, rumień, obrzęk alergiczny, alergiczne zapalenie skóry. ból głowy. duszność, w tym duszność wysiłkowa. Niezbyt często: niedociśnienie; nagłe zaczerwienienie twarzy. zwiększenie aktywności aminotransferaz. zmniejszenie szybkości filtracji kłębuszkowej podczas początkowego leczenia; zwiększenie masy ciała podczas początkowego leczenia. Obrzęk/zatrzymanie płynów zależny od dawki; 0,8% pacjentów przerwało leczenie dawką 25 mg z powodu obrzęku/zatrzymania płynów. Obserwowano średni wzrost masy ciała o +0,4 kg i +0,6 kg (odpowiednio 12,5 mg i 25 mg) podczas 4-tygodniowego leczenia, ustępujący w trakcie dalszego 32-tygodniowego leczenia. Zwiększenie aktywności aminotransferaz: AlAT/AspAT > 3 × GGN u 0% i 0,4% pacjentów (odpowiednio 12,5 mg i 25 mg) podczas początkowego 4-tygodniowego leczenia. Nie zgłaszano przypadków AlAT i (lub) AspAT > 3 × GGN z bilirubiną całkowitą > 2 × GGN. Reakcje nadwrażliwości: wystąpiły w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym. Zmniejszenie stężenia hemoglobiny: średnie zmniejszenie o 0,80 g/dl i 0,85 g/dl (odpowiednio 12,5 mg i 25 mg) podczas 4-tygodniowego leczenia, wobec 0,4 g/dl dla placebo. Działanie odwracalne w ciągu 4 tygodni po zaprzestaniu leczenia. Zmniejszenie stężenia hemoglobiny poniżej 10 g/dl obserwowano u 6,4% pacjentów podczas 48-tygodniowej ekspozycji na dawkę 25 mg. Zmniejszenie szybkości filtracji kłębuszkowej: średni spadek eGFR o 1,2 i 2,4 ml/min/1,73 m² (odpowiednio 12,5 mg i 25 mg) podczas 4-tygodniowego leczenia, wobec 0,6 ml/min/1,73 m² dla placebo. Spadek eGFR utrzymywał się na stabilnym poziomie do końca badania.

Przeciwwskazany w ciąży; brak lub jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach z innymi antagonistami receptora endoteliny wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Kobiety w wieku rozrodczym: nie zaleca się stosowania bez skutecznej antykoncepcji. Skuteczna antykoncepcja wymagana w trakcie leczenia i przez miesiąc po jego zakończeniu; w tym czasie nie należy zachodzić w ciążę. Test ciążowy zalecany przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc w trakcie oraz miesiąc po jego zakończeniu. W razie stwierdzenia ciąży leczenie należy przerwać. Laktacja: przeciwwskazany podczas karmienia piersią; nie wiadomo, czy aprocytentan lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego, jednak u szczurów substancja przenikała do mleka w okresie laktacji, a zagrożenia dla noworodków/dzieci nie można wykluczyć. Płodność: u samców szczurów obserwowano zwiększoną częstość rozszerzania kanalików jąder oraz – jako skutek długotrwały – ich zwyrodnienie/atrofię, lecz tylko przy dawkach znacznie przekraczających maksymalną dawkę zalecaną u ludzi i bez wpływu na płodność. U pacjentów leczonych innymi antagonistami receptora endoteliny opisywano zmniejszenie liczby plemników; nie wiadomo, czy aprocytentan może niekorzystnie wpływać na spermatogenezę u mężczyzn. U samic szczurów obserwowano nieznaczne zwiększenie utraty zagnieżdżeń przed implantacją.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Sporadycznie możliwe działania niepożądane – ból głowy lub niedociśnienie – które mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie i stężenia: C max osiągane w ciągu 4–5 h po podaniu dawki 25 mg; stężenia w osoczu rosną proporcjonalnie do dawki w zakresie 5–100 mg raz na dobę, a bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym nie jest znana. Stan stacjonarny osiągany do 8. dnia, z około 3-krotną kumulacją względem dnia pierwszego. Nie oczekuje się wpływu pokarmu na wchłanianie. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji około 20 l, silne wiązanie z białkami osocza (>99%). Stosunek stężeń krew/osocze 0,63. Metabolizm: w osoczu obecny niemal wyłącznie w postaci niezmienionej. Główne szlaki metaboliczne to N-glukozydacja grupy sulfamidowej katalizowana przez UGT1A1 i UGT2B7 oraz hydroliza grupy sulfamidowej do odpowiedniej aminopirymidyny, w większości nieenzymatyczna. Eliminacja: po dawce znakowanej radioizotopem około 52% materiału związanego z lekiem wydalane z moczem, 25% z kałem. W postaci niezmienionej odzyskiwano 0,2% dawki w moczu i 6,8% w kale. Pozorny klirens po podaniu doustnym 0,30 l/h; okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji około 46 h. Szczególne grupy: brak klinicznie istotnego wpływu wieku (18–84 lat), płci, masy ciała i rasy na farmakokinetykę. Niewydolność nerek: u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 15–29 ml/min) całkowita ekspozycja (AUC) zwiększona średnio o 40%, co nie jest uważane za istotne klinicznie. Czynność nerek nie wpływa na wiązanie z białkami osocza. Niewydolność wątroby: u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Childa i Pugha) AUC zwiększone średnio o 23%, co nie jest uważane za istotne klinicznie. Czynność wątroby nie wpływa na wiązanie z białkami osocza.