Artesunat

Pochodna artemizyniny, lek przeciwpierwotniakowy (grupa artemizyniny i jej pochodnych); kod ATC P01BE03. Leki przeciwpierwotniacze, artemizynina i jej pochodne. Chemicznie hemibursztynian dihydroartemizyniny w postaci soli sodowej; pochodne artemizyniny są szybko hydrolizowane w różnym stopniu do czynnego metabolitu – dihydroartemizyniny (arterimolu). Mechanizm: działanie przeciwmalaryczne zależy od aktywacji polegającej na rozszczepieniu mostka endonadtlenkowego w cząsteczce DHA przy udziale żelaza w celu utworzenia niestabilnego organicznego wolnego rodnika, a następnie alkilacji, w czasie której wolny rodnik wiąże się z białkami zarodźca malarii, co prowadzi do zniszczenia błon komórkowych pasożyta. Szybko działający schizontocyd krwinkowy; aktywny wobec Plasmodium vivax oraz szczepów P. falciparum zarówno wrażliwych, jak i opornych na chlorochinę. Wartości IC50 in vitro są w dużym stopniu porównywalne wobec P. falciparum oraz innych gatunków Plasmodium wywołujących malarię u ludzi (P. vivax, P. ovale, P. malariae, P. knowlesi). Oporność: zmniejszona wrażliwość na artezunat i inne artemizyniny, objawiająca się klinicznie jako wolniejsze tempo usuwania pasożytów, jest związana z mutacją w genie K13, kodującym białko Kelch13 pasożyta.

Leczenie początkowe ciężkiej malarii u osób dorosłych i dzieci.

Leczenie ciężkiej malarii – wyłącznie po konsultacji z lekarzem doświadczonym w terapii malarii. Dorośli i dzieci od urodzenia do poniżej 18. roku życia: 2,4 mg/kg mc. we wstrzyknięciu dożylnym w godzinie 0, następnie po 12 i 24 godzinach. Po co najmniej 24 godzinach (3 dawkach) pacjenci nietolerujący leków doustnych mogą kontynuować dożylnie dawkę 2,4 mg/kg mc. co 24 godziny, począwszy od 48. godziny od rozpoczęcia terapii. Leczenie parenteralne przerywa się, gdy możliwe jest tolerowanie leków doustnych. Terapia następcza: po leczeniu początkowym zawsze konieczne przeprowadzenie pełnego cyklu odpowiednimi doustnymi lekami przeciwmalarycznymi; po zakończeniu podawania dożylnego wszyscy pacjenci powinni otrzymać pełny cykl skojarzonej terapii doustnymi lekami przeciwmalarycznymi. Populacje szczególne: osoby w podeszłym wieku – bez modyfikacji dawki; zaburzenia czynności nerek – bez modyfikacji dawki; zaburzenia czynności wątroby – bez modyfikacji dawki; dzieci i młodzież – bez modyfikacji dawki w zależności od wieku lub masy ciała. Sposób podania: wyłącznie dożylnie; roztwór po rekonstytucji podawany powoli w bolusie przez 1–2 minuty. Wymaga rekonstytucji dołączonym rozpuszczalnikiem; z uwagi na niestabilność w roztworach wodnych roztwór należy zużyć w ciągu 1,5 godziny po sporządzeniu. Dawkę oblicza się jako: mg = masa ciała (kg) × 2,4.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inny lek przeciwmalaryczny zawierający artemizyninę Ostrożnie: - reakcje alergiczne, w tym anafilaksja, a także pokrzywka, wysypka i świąd - ryzyko opóźnionej hemolizy pojawiającej się co najmniej 7 dni, a niekiedy kilka tygodni po rozpoczęciu leczenia - większe ryzyko opóźnionej hemolizy u pacjentów z hiperparazytemią oraz u młodszych dzieci - ciężka niedokrwistość hemolityczna wymagająca przetoczenia krwi - odwracalna retikulocytopenia z hamowaniem prekursorów krwinek czerwonych - brak działania na hipnozoity wątrobowe i brak zapobiegania nawrotom malarii wywołanej przez Plasmodium vivax lub Plasmodium ovale - niemowlęta w wieku poniżej 6 miesięcy - pacjenci w wieku 65 lat i starsi

Metabolizm wyznaczający interakcje: po podaniu dożylnym artezunat jest przekształcany w DHA przez esterazy i przez enzymy CYP2A6. DHA jest przekształcana w nieaktywne pochodne glukuronidowe głównie przez UGT1A9. Inhibitory UGT: jednoczesne stosowanie artezunatu podawanego dożylnie z silnymi inhibitorami enzymów UGT (aksytynib, wandetanib, imatynib, diklofenak) może zwiększyć ekspozycję osoczową na DHA; w miarę możliwości należy unikać jednoczesnego podawania. Induktory UGT: skojarzenie z induktorami UGT (newirapina, rytonawir, ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina) może zmniejszyć ekspozycję na DHA, prowadząc do osłabienia lub utraty skuteczności; należy unikać jednoczesnego podawania. Wpływ na inne leki: DHA indukuje CYP3A i hamuje CYP1A2. Zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu artezunatu podawanego dożylnie z substratami CYP3A4 lub CYP1A2 o wąskim indeksie terapeutycznym.

Bardzo często: niedokrwistość – najczęstsze działanie zgłaszane w badaniach klinicznych; choć niedokrwistość jest bardzo częsta u chorych na ciężką malarię wskutek samej choroby i skutecznego leczenia, zgłaszano także niedokrwistość niezależną od dawki u zdrowych osób w badaniach farmakologii klinicznej po podaniu dożylnym; opóźniona hemoliza po zastosowaniu artezunatu (PADH) u osób podróżujących i u dzieci po skutecznym leczeniu ciężkiej malarii artezunatem dożylnym; retikulocytopenia, ustępująca po zakończeniu leczenia dożylnego – występuje często lub bardzo często. Bardzo często dalej: zawroty głowy, zaburzenia smaku, ból głowy; bradykardia; niedociśnienie, zapalenie żył; kaszel; ból brzucha, biegunka, wymioty; hiperbilirubinemia, żółtaczka; hemoglobinuria, ostra niewydolność nerek; gorączka; zwiększenie aktywności ALT i AST. Często: jadłowstręt; nagłe zaczerwienienie skóry; nudności, zaparcie; zespół Stevensa-Johnsona, świąd, wysypka, pokrzywka; zmęczenie, ból w miejscu wstrzyknięcia; nieżyt nosa. Niezbyt często: niedokrwistość immunohemolityczna; wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie; anafilaksja. Ponadto: w badaniach na zwierzętach po dużych dawkach obserwowano ciężką neurotoksyczność. W badaniu in vitro wykazano neurotoksyczność dihydroartemizyniny (artenimolu), wspólnego metabolitu stosowanych pochodnych artemizyniny; opisano też pojedynczy przypadek ostrej dysfunkcji móżdżku pod postacią ataksji i mowy zamazanej u pacjenta po 5-dniowej kuracji doustnej.

Dane kliniczne z I trymestru ograniczone, nie można wykluczyć ryzyka dla płodu; badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania w I trymestrze ciąży, o ile korzyść dla matki nie przewyższa ryzyka dla płodu. Umiarkowana ilość danych klinicznych (300–1000 wyników ciąży) nie wskazuje na wady rozwojowe ani szkodliwy wpływ artezunatu na płód/noworodka przy podaniu dożylnym w II lub III trymestrze; mimo to w ramach ostrożności najlepiej unikać stosowania w II lub III trymestrze. Laktacja: ograniczone – DHA – metabolit artezunatu – przenika do mleka kobiecego. Brak danych o wpływie artezunatu lub DHA na karmione niemowlę oraz na wytwarzanie mleka; należy rozważyć korzyści z karmienia piersią wobec potencjalnego ryzyka narażenia niemowlęcia na DHA z mlekiem. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ na męskie narządy rozrodcze, natomiast u samic szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zaleca się powstrzymanie od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn w razie wystąpienia zmęczenia lub zawrotów głowy.

Aktywnym metabolitem jest dihydroartemizynina (DHA); przekształcenie artezunatu w DHA zachodzi z udziałem cytochromu 2A6 oraz esteraz krwi. Pochodne artemizyniny są w różnym stopniu szybko hydrolizowane do czynnego metabolitu – dihydroartemizyniny. Dystrybucja: artezunat i DHA rozmieszczają się w płynie przestrzeni pozakomórkowej. DHA wiąże się z białkami w około 93% u pacjentów z niepowikłaną malarią. W erytrocytach zakażonych Plasmodium stężenie DHA jest bardzo wysokie w porównaniu z osoczem – nawet 300-krotnie wyższe od średniego stężenia osoczowego. Objętość dystrybucji: artezunat 1,3 l/kg, DHA 0,75 l/kg (mediana). Metabolizm dalszy: w inkubacji mikrosomów wątroby ludzkiej z DHA jedynym wykrytym metabolitem był glukuronid DHA. W moczu wykrywano α-DHA-β-glukuronid (α-DHA-G) oraz zmienne ilości izomeru tetrahydrofuranu α-DHA-G, natomiast samą DHA jedynie w bardzo małych ilościach. Eliminacja: artezunat znika z krwi bardzo szybko, w ciągu kilku minut, wskutek przekształcenia w DHA. DHA jest usuwana z krwi w ciągu kilku godzin po podaniu dożylnym, głównie przez wydalanie glukuronidów z moczem. Okres półtrwania: artezunat ok. 15 min, DHA ok. 80 min. Podawany okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi ok. 45 minut po dożylnym podaniu artezunatu. Zaburzenia czynności nerek: brak danych farmakokinetycznych, jednak dane kliniczne od pacjentów z ciężką malarią i współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek wskazują, że modyfikacja dawki nie jest konieczna. Zaburzenia czynności wątroby: brak danych farmakokinetycznych, natomiast dane kliniczne od pacjentów z ciężką malarią i współistniejącymi zaburzeniami czynności wątroby wskazują, że modyfikacja dawki nie jest konieczna. Populacje szczególne: brak danych farmakokinetycznych po podaniu dożylnym u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych z ciężką malarią. Dane u noworodków i niemowląt są ograniczone; na podstawie modelowania farmakokinetycznego opartego na fizjologii przewiduje się, że stężenie osoczowe będzie prawdopodobnie większe u niemowląt w wieku poniżej 6 miesięcy niż powyżej 6 miesięcy.