Atidarsagen autotemcel

Grupa: pozostałe leki hematologiczne; kod ATC A16AB21. Terapia genowa ex vivo: autologiczne, modyfikowane genetycznie komórki krwiotwórcze i progenitorowe (HSPC) CD34+. Mechanizm: HSPC CD34+ pobierane z krwi obwodowej po mobilizacji i transdukowane wektorem lentiwirusowym (ARSA LVV), co powoduje insercję do genomu komórki jednej lub większej liczby kopii ludzkiego cDNA kodującego enzym ARSA, tak by zmodyfikowane komórki uzyskały zdolność ekspresji funkcjonalnego enzymu ARSA. Po podaniu – poprzedzonym schematem kondycjonowania mieloablacyjnego – wszczepione komórki zasiedlają przedział krwiotwórczy. Część podanych HSPC lub ich potomnych komórek mieloidalnych przenika barierę krew–mózg i wszczepia się jako mikroglej OUN oraz przynaczyniowe makrofagi OUN, a także może dawać wewnątrznerwowe makrofagi obwodowego układu nerwowego. Zmodyfikowane komórki wytwarzają i wydzielają funkcjonalny enzym ARSA, który może być pobierany przez komórki sąsiednie (korekcja krzyżowa, cross-correction) i wykorzystany do rozkładania szkodliwych sulfatydów lub zapobiegania ich gromadzeniu się. Po stabilnym przyjęciu się przeszczepu efekt działania utrzymuje się trwale. Podstawa choroby: leukodystrofia metachromatyczna z dwuallelowymi mutacjami w genie ARSA prowadzącymi do częściowego lub całkowitego zniesienia aktywności enzymatycznej ARSA, skutkującego gromadzeniem się sulfatydów.

Leukodystrofia metachromatyczna (MLD) – choroba odznaczająca się dwuallelowymi mutacjami genu arylosulfatazy A prowadzącymi do zmniejszenia aktywności enzymatycznej ARSA. Kwalifikacja zależna od postaci i stadium: dzieci z przedobjawowymi postaciami – późną niemowlęcą (PSLI) albo wczesną młodzieńczą (PSEJ); dzieci z wczesnoobjawową wczesną młodzieńczą postacią (ESEJ), mogące nadal poruszać się samodzielnie, przed pojawieniem się zaburzenia funkcji poznawczych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - wcześniejsze leczenie terapią genową z krwiotwórczymi komórkami macierzystymi - przeciwwskazania dotyczące produktów leczniczych stosowanych do mobilizacji i mieloablacji Ostrożnie: - stosować przed gwałtownie postępującą fazą choroby - uwzględnić ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące produktów leczniczych do mobilizacji i kondycjonowania mieloablacyjnego - ryzyko zakażeń i zakrzepicy związanych z centralnym cewnikiem naczyniowym – monitorować pod kątem zdarzeń związanych z cewnikiem - ryzyko transmisji czynnika zakaźnego – monitorować objawy zakażenia po podaniu - możliwe poważne reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, związane z obecnością sulfotlenku dimetylu (DMSO); szczególna obserwacja pacjentów wcześniej nieeksponowanych na DMSO - ryzyko nieprzyjęcia się przeszczepu neutrofili do dnia 60 po podaniu - ryzyko ciężkich, długotrwałych cytopenii, w tym ciężkiej neutropenii; monitorowanie przez co najmniej 7 tygodni od infuzji - możliwe opóźnione przyjęcie się przeszczepu płytek krwi - ryzyko kwasicy metabolicznej; przed leczeniem ocenić kwasicę kanalików nerkowych, w czasie kondycjonowania monitorować równowagę kwasowo-zasadową - możliwe przemijające zaburzenia czynności tarczycy; przed podaniem sprawdzić czynność i budowę tarczycy - teoretyczne ryzyko wystąpienia białaczki lub chłoniaka wskutek insercyjnej onkogenezy - możliwe wytworzenie przeciwciał anty-ARSA - zakaz przyjmowania leków antyretrowirusowych od co najmniej miesiąca przed mobilizacją do co najmniej 7 dni po podaniu - ryzyko ciężkiej hipogammaglobulinemii i zakażeń późnych; utrzymywać stężenie immunoglobuliny G powyżej 5 g/l - wyłącznie do stosowania autologicznego – nie podawać innym pacjentom - brak możliwości bycia dawcą krwi, narządów, tkanek i komórek

Nie oczekuje się interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami. Ze względu na charakter produktu nie należy oczekiwać wystąpienia interakcji farmakokinetycznych z innymi produktami leczniczymi. Leki antyretrowirusowe: nie należy ich przyjmować w okresie od co najmniej miesiąca przed mobilizacją do upływu co najmniej 7 dni po podaniu. Żywe szczepionki wirusowe: nie badano bezpieczeństwa immunizacji żywymi szczepionkami wirusowymi po leczeniu. W ramach środków ostrożności nie zaleca się szczepienia żywymi szczepionkami przez co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem schematów kondycjonowania, w trakcie leczenia oraz do momentu przywrócenia czynności układu krwiotwórczego po zakończeniu leczenia.

Immunizacja: u ok. 15% badanych pojawiały się przeciwciała anty-ARSA (AAA); zwykle w niskich mianach, w większości przypadków zanikające samoistnie lub po leczeniu rytuksymabem. Zalecane regularne monitorowanie w kierunku AAA. Znaczna część działań niepożądanych wiąże się z poprzedzającym kondycjonowaniem mieloablacyjnym (najlepiej z zastosowaniem busulfanu). Zakażenia: często – zakażenie cytomegalowirusem, zapalenie płuc, nieżyt nosa, sepsa, zakażenie gronkowcem, zakażenie układu moczowego, zakażenie wirusowe. Krew i układ chłonny: bardzo często – gorączka neutropeniczna, neutropenia; często – niedokrwistość, leukopenia, trombocytopenia. Metabolizm: często – kwasica metaboliczna, hiperwolemia. Zaburzenia psychiczne: często – bezsenność. Układ nerwowy: często – ból głowy. Układ oddechowy: często – krwawienie z nosa, ból części ustnej gardła. Żołądkowo-jelitowe: bardzo często – zapalenie jamy ustnej, wymioty; często – wodobrzusze, zaparcia, biegunka, dyspepsja, krwotok z przewodu pokarmowego, nudności. Wątroba i drogi żółciowe: bardzo często – hepatomegalia; często – hipertransaminazemia, hipoalbuminemia, niedrożność żył wątroby. Skóra: często – łuszczenie się skóry, pieluszkowe zapalenie skóry, świąd, wysypka. Mięśniowo-szkieletowe: często – ból stawów, ból pleców, ból kości. Nerki i drogi moczowe: często – skąpomocz. Układ rozrodczy: bardzo często – niewydolność jajników. Stany ogólne: często – gorączka, zapalenie błony śluzowej. Badania: często – zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej, podwyższone enzymy wątrobowe i transaminazy, dodatni wynik w kierunku aspergilozy. Procedura mobilizacji i aferezy: nie zgłoszono ciężkich działań niepożądanych potencjalnie z nią związanych; przed leczeniem nie wystąpiły działania niepożądane o potencjalnym związku z lekami stosowanymi do mobilizacji.

Nieprzeznaczony do stosowania u dorosłych; brak danych o stosowaniu u ludzi w ciąży i podczas karmienia piersią oraz brak danych z badań rozrodczości u zwierząt. Wpływ na płodność: należy odnieść się do charakterystyki produktu stosowanego do kondycjonowania mieloablacyjnego. Wskazane poinformowanie rodziców/opiekunów o możliwości krioprezerwacji spermatogoniów lub tkanki jajnika.

Brak danych w dostarczonych dokumentach.

Jako produkt terapii genowej zawierający autologiczne komórki zmodyfikowane genetycznie w warunkach ex vivo, którego charakter sprawia, że konwencjonalne badania farmakokinetyki, wchłaniania, metabolizmu i eliminacji nie mają zastosowania. W badaniu biodystrybucji zaobserwowano dowody na biodystrybucję do tkanek krwiotwórczych oraz do zmienionych chorobowo narządów docelowych, w tym do mózgu.