Atropina

Alkaloid tropanowy, amina trzeciorzędowa o działaniu przeciwmuskarynowym, wykazujący działanie zarówno ośrodkowe, jak i obwodowe. Atropina to trzeciorzędowy alkaloid antymuskarynowy o działaniu ośrodkowym i obwodowym, zwykle stosowany w postaci siarczanu. Antymuskarynowe leki, takie jak atropina, są kompetycyjnymi inhibitorami działania acetylocholiny na receptorach muskarynowych efektorowych narządów autonomicznych unerwionych przez włókna przywspółczulne (cholinergiczne pozazwojowe), a także inhibitorami działania acetylocholiny na mięśnie gładkie pozbawione unerwienia cholinergicznego. Jest nieselektywnym, konkurencyjnym antagonistą receptorów muskarynowych – w obrębie układu przywspółczulnego, działającym na receptory gruczołów zewnątrzwydzielniczych, mięśni gładkich, mięśnia sercowego i ośrodkowego układu nerwowego. Przenika przez barierę krew–mózg, blokując receptory muskarynowe obwodowe i ośrodkowe. Działanie ogólne: najpierw pobudza, a następnie hamuje OUN; działa spazmolitycznie na mięśnie gładkie i zmniejsza wydzielanie, zwłaszcza śliny i wydzieliny oskrzelowej; ogranicza pocenie, lecz ma niewielki wpływ na wydzielanie żółciowe i trzustkowe. Skutki obwodowe narastające wraz z dawką: zmniejszenie wydzielania gruczołów ślinowych, oskrzelowych i potowych; rozszerzenie źrenicy (mydriasis) i porażenie akomodacji (cykloplegia); przyspieszenie czynności serca; zahamowanie oddawania moczu i zmniejszenie napięcia przewodu pokarmowego; zahamowanie wydzielania kwasu żołądkowego. Wpływ na serce: atropina hamuje aktywność nerwu błędnego, przez co przyspiesza czynność serca. Przyspiesza rytm zatokowy oraz zwiększa szybkość przewodnictwa przedsionkowo-komorowego; zwykle czynność serca ulega przyspieszeniu, ale początkowo może wystąpić przemijająca bradykardia. Wpływ na przewód pokarmowy: po podaniu doustnym zmniejsza napięcie mięśni gładkich oraz motorykę żołądka i jelit, lecz w zwykłych dawkach terapeutycznych ma niewielki wpływ na wydzielanie żołądkowe. Wpływ na oko (działanie miejscowe): w oku hamuje działanie acetylocholiny, rozkurczając unerwiony cholinergicznie mięsień zwieracz tęczówki, co prowadzi do rozszerzenia źrenicy (mydriasis); zahamowaniu ulega także cholinergiczna stymulacja mięśnia rzęskowego, powodując porażenie akomodacji (cykloplegia). Mechanizm hamowania progresji krótkowzroczności: nie został w pełni wyjaśniony. Receptory muskarynowe występują powszechnie w tkankach oka i odpowiadają za wzrost i rozwój gałki ocznej oraz akomodację. Badania przedkliniczne sugerują wiązanie się atropiny z receptorami muskarynowymi fibroblastów twardówki i prawdopodobnie siatkówki, głównie z podtypami M1, M3 i M4, co prowadzi do zmiany aktywności białek sygnałowych i enzymów (MEK-ERK-MAPK, transglutaminazy) oraz prawdopodobnie do uwalniania dopaminy, powodując przebudowę lub wzmocnienie twardówki, zmniejszenie długości osiowej i głębokości komory ciała szklistego, a w konsekwencji zahamowanie progresji krótkowzroczności. Receptory muskarynowe: opisano co najmniej 5 farmakologicznie odrębnych typów (M1–M5) oraz 5 form molekularnych (m1–m5). W dawkach terapeutycznych aminy trzeciorzędowe wywierają niewielki wpływ na działanie acetylocholiny na receptorach nikotynowych.

Okulistyka: hamowanie progresji krótkowzroczności u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat, a w uzasadnionych przypadkach leczenie można rozpocząć we wcześniejszym wieku. Uzyskanie długotrwałego rozszerzenia źrenicy, badania diagnostyczne oka oraz badania refrakcji u małych dzieci. Zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego – zapobieganie zrostom tęczówkowo-soczewkowym. Kardiologia: bradykardia zatokowa, arytmia. Anestezjologia: premedykacja przed znieczuleniem ogólnym; odwracanie blokady nerwowo-mięśniowej. Toksykologia: zatrucie insektycydami fosforoorganicznymi, zatrucie lekami cholinomimetycznymi oraz zatrucie grzybami zawierającymi muskarynę. Gastroenterologia: pomocniczo w stanach spastycznych mięśniówki gładkiej jamy brzusznej (kolka wątrobowa, nerkowa); w diagnostyce radiologicznej, gdy pożądane jest wywołanie rozkurczu mięśniówki gładkiej i zwolnienie pasażu jelitowego.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne substancje o działaniu cholinolitycznym - jaskra pierwotna z tendencją do zamykania kąta - jaskra z wąskim kątem - niedrożność szyi pęcherza moczowego, np. wskutek rozrostu gruczołu krokowego - refluksowe zapalenie przełyku - myasthenia gravis (poza stosowaniem w celu leczenia działań niepożądanych wywołanych środkami cholinomimetycznymi) - niedrożność porażenna jelit - ciężkie wrzodziejące zapalenie okrężnicy - choroby powodujące niedrożność przewodu pokarmowego - wcześniejsza ciężka reakcja ogólnoustrojowa na atropinę - nadwrażliwość kontaktowa na srebro w wywiadzie (krople mogą zawierać śladowe ilości srebra) Ostrożnie: - u dzieci z zespołem Downa, porażeniem spastycznym lub uszkodzeniem mózgu (zwiększona wrażliwość na atropinę) - u dzieci i osób w podeszłym wieku (większa wrażliwość) - u pacjentów w wieku powyżej 40 lat (ryzyko rozrostu gruczołu krokowego i zaburzeń drożności dróg moczowych) - u osób podatnych na ostry napad jaskry - przy zwężeniu odźwiernika (ryzyko całkowitej niedrożności) - przy przeroście gruczołu krokowego (ryzyko zatrzymania moczu) - w chorobach układu oddechowego (zagęszczenie wydzieliny, pogorszenie wentylacji i nasilenie duszności) - przy podwyższonej temperaturze ciała - w wysokiej temperaturze otoczenia lub przy gorączce (ryzyko wysokiej gorączki) - w nadczynności tarczycy - w chorobach wątroby lub nerek - w nadciśnieniu tętniczym - w stanach przebiegających z tachykardią - w tachyarytmii, zastoinowej niewydolności serca, dławicy piersiowej - w neuropatii autonomicznego układu nerwowego - w chorobie wrzodowej żołądka, refluksie przełykowym lub przepuklinie rozworu przełykowego z zapaleniem przełyku, biegunce lub zakażeniu przewodu pokarmowego - u pacjentów po przeszczepie serca w procedurach terapeutycznych lub diagnostycznych - przy ciemno pigmentowanej tęczówce (większa oporność na rozszerzenie źrenicy, ryzyko przedawkowania) - u pacjentów w wieku powyżej 60 lat (rozszerzenie źrenicy może przyspieszyć napad jaskry z zamknięciem kąta) - u pacjentów z zespołem suchego oka lub z uszkodzeniami rogówki - u osób podatnych na jaskrę należy przed leczeniem ocenić szerokość kąta komory przedniej

Działanie cholinolityczne atropiny nasilają inne leki o właściwościach przeciwcholinergicznych; nasilają jej efekty m.in. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwskurczowe, leki stosowane w chorobie Parkinsona, niektóre leki przeciwhistaminowe, pochodne fenotiazyny, dizopiramid, chinidyna; z leków nasilających działanie wymienia się amitryptylinę, hydroksyzynę, haloperydol, chloropromazynę, leki przeciwhistaminowe I generacji. Efekty antymuskarynowe mogą nasilać także amantadyna oraz – poprzez hamowanie enzymów metabolizujących – inhibitory MAO. Cholinomimetyki i atropina wzajemnie znoszą swoje działanie – jednoczesne stosowanie atropiny i cholinomimetyków (fizostygmina, neostygmina, pilokarpina) skutkuje wzajemnym zniesieniem działania leków. Analogicznie, antymuskaryniki i parasympatykomimetyki mogą przeciwdziałać swoim efektom. Przez wpływ na motorykę przewodu pokarmowego atropina modyfikuje wchłanianie innych leków – poprzez opóźnianie opróżniania żołądka może powodować zwolnienie lub przyspieszenie wchłaniania niektórych leków przyjętych doustnie. Antymuskaryniki mogą też antagonizować żołądkowo-jelitowe działanie cyzaprydu, domperydonu i metoklopramidu. W ophtalmologii: przy istotnym wchłanianiu układowym atropiny podanej do oka jednoczesne stosowanie może hamować działanie przeciwjaskrowe i miotyczne długo działających okulistycznych cholinolitycznych leków przeciwjaskrowych, takich jak ekotiofat. Atropina może hamować przeciwjaskrowe działanie karbacholu, fizostygminy lub pilokarpiny, a te z kolei mogą przeciwdziałać jej działaniu rozszerzającemu źrenicę. W razie znacznego wchłaniania układowego atropiny podanej do oka opisano dalsze interakcje: jednoczesne podawanie leków stosowanych w miastenii, cytrynianu potasu lub produktów zawierających potas może zwiększać ryzyko ich toksyczności lub działań niepożądanych ze względu na wywołane przez leki przeciwcholinergiczne spowolnienie motoryki przewodu pokarmowego; jednoczesne stosowanie leków wywołujących depresję OUN, takich jak leki przeciwwymiotne, pochodne fenotiazyny lub barbiturany, może powodować opistotonus, drgawki, śpiączkę i objawy pozapiramidowe. Interakcje w anestezji: podczas znieczulenia z użyciem propofolu i równoczesnego stosowania atropiny odpowiedź częstości akcji serca na dożylne podanie atropiny może być zmniejszona (czemu nie można skutecznie przeciwdziałać dużą dawką atropiny), co przypisuje się hamującemu działaniu propofolu na współczulny układ nerwowy. Szczególnej ostrożności wymaga echokardiografia obciążeniowa z użyciem dobutaminy i atropiny oraz równoczesne podawanie amin katecholowych z atropiną u pacjentów pod wpływem silnego stresu lub w stanie hiperadrenergicznym, ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu Tako-tsubo.

Charakter działań niepożądanych wynika z antagonizmu wobec receptorów muskarynowych, a przy dużych dawkach także nikotynowych; efekty te są zależne od dawki i zwykle przemijają po zaprzestaniu leczenia. Po podaniu układowym w dawkach względnie małych: zmniejszenie wydzielania oskrzelowego, mogące powodować zagęszczenie zalegającej wydzieliny i powstanie czopu oskrzelowego trudnego do usunięcia z dróg oddechowych; zmniejszenie wydzielania śliny, suchość w jamie ustnej; zmniejszenie lub brak wydzielania potu. Po dużych dawkach: anafilaksja; ze strony układu nerwowego omamy, bóle głowy, zawroty głowy, nerwowość, senność, osłabienie, zmęczenie, bezsenność oraz dezorientacja i (lub) pobudzenie, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku; ze strony oka rozszerzenie źrenic, zaburzenia akomodacji, podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe; ze strony serca przyspieszenie czynności serca z możliwością wystąpienia trzepotania lub migotania przedsionków, rozkojarzenia przedsionkowo-komorowego i dodatkowych skurczów komorowych; zaczerwienienie twarzy; ze strony przewodu pokarmowego zaparcie, zmniejszenie wydzielania żołądkowego, utrata smaku, nudności, wymioty, wzdęcia; ze strony skóry pokrzywka i wysypka, niekiedy przebiegające ze złuszczaniem naskórka; zatrzymanie moczu. Odnotowano też przypadki ciężkiej bradykardii wywołanej hiperkaliemią, która nie ustępowała po podaniu atropiny. Po podaniu do oczu (częstość nieznana): nadwrażliwość objawiająca się wysypką skórną lub zapaleniem spojówek; niepokój, pobudzenie i omamy jako objawy toksyczności układowej, zgłaszane zwłaszcza u niemowląt i pacjentów w podeszłym wieku; stan splątania, szczególnie u osób starszych (występuje sporadycznie); ciężka ataksja jako objaw toksyczności układowej, zgłaszany zwłaszcza u niemowląt i pacjentów w podeszłym wieku; zawroty głowy (występują sporadycznie); ze strony oka zaburzenia widzenia i akomodacji, zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowego, zwłaszcza u pacjentów z jaskrą z wąskim (zamykającym się) kątem, zapalenie spojówek, świąd, obrzęk powiek, łzawienie, nadwrażliwość na światło; miejscowe podrażnienie, przemijające kłucie, przekrwienie, obrzęk i zapalenie spojówek – po długotrwałym stosowaniu; ze strony serca przemijająca bradykardia przechodząca w tachykardię, kołatanie serca i zaburzenia rytmu serca; zmniejszenie ilości wydzieliny oskrzelowej; suchość w ustach powodująca trudności z przełykaniem i mową, nudności i wymioty (sporadycznie), zaparcia; zaczerwienienie i suchość skóry; parcie na mocz i zatrzymanie moczu. W przypadku kropli do oczu profil częstości zależy od stężenia. Często: alergia; światłowstręt, pogorszenie ostrości wzroku i zmniejszona ostrość wzroku do bliży. Bardzo rzadko wg tabeli: stan splątania (szczególnie u osób starszych) oraz zawroty głowy (szczególnie u osób starszych). Z częstością nieznaną: kontaktowe i wypryskowe zapalenie skóry oraz nadwrażliwość objawiająca się wysypką skórną lub zapaleniem spojówek; zaburzenia psychiczne, niepokój, pobudzenie, omamy, psychozy, obniżona świadomość; zaburzenia koordynacji nerwowo-mięśniowej, ciężka ataksja, ból głowy, zaostrzenie napadów drgawkowych; niewyraźne widzenie, miejscowe podrażnienie, grudkowe zapalenie spojówek, przekrwienie, obrzęk, wysięk, przemijające kłucie, zaburzenia widzenia i akomodacji, zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowego (zwłaszcza w jaskrze z wąskim kątem), zapalenie spojówek, świąd, obrzęk powiek, łzawienie, obustronny zespół rozproszenia barwnika; ze strony serca kołatanie serca, zaburzenia rytmu serca (np. migotanie przedsionków), przemijająca bradykardia przechodząca w tachykardię, tachykardia; ze strony układu naczyniowego niedociśnienie tętnicze z postępującą depresją oddechową; zmniejszenie ilości wydzieliny oskrzelowej; wzdęcia u niemowląt; suchość w ustach powodująca trudności z przełykaniem i mową, nudności, zaparcia; zaczerwienienie i suchość skóry; parcie na mocz, zatrzymanie moczu; podwyższona temperatura ciała, zmęczenie. W metaanalizie stosowania kropli do oczu (0,01–1%) w leczeniu krótkowzroczności u dzieci całkowita częstość występowania zdarzeń niepożądanych u 2425 pacjentów była stosunkowo mała. Najczęstsze były światłowstręt (25%), zmniejszona ostrość wzroku do bliży (7,5%) i alergia (2,9%), przy czym nasilały się one wraz ze wzrostem stężenia atropiny. Po zastosowaniu stężenia 0,01% częstość występowania światłowstrętu wynosiła 6,3%, a zmniejszonej ostrości wzroku 2,3%. Przypadki tachykardii, migotania przedsionków, zaburzeń rytmu serca, psychozy, stanu splątania, omamów, obniżonej świadomości, zaostrzenia napadów drgawkowych i obustronnego zespołu rozproszenia barwnika dotyczyły wyłącznie stężeń 1% lub większych. Objawy oczne obejmują ponadto rozszerzenie źrenic z utratą akomodacji i światłowstrętem; długotrwałe stosowanie do oka może prowadzić do miejscowego podrażnienia, przekrwienia, obrzęku i zapalenia spojówek. Toksyczność układowa może wynikać z miejscowego zakraplania, szczególnie u dzieci i osób w podeszłym wieku. Hamowanie pocenia może wywołać hipertermię, którą częściowo łagodzi zdolność atropiny do rozszerzania naczyń skórnych. W zatruciu efekty obwodowe nasilają się, a ponadto mogą wystąpić hipertermia, nadciśnienie, przyspieszenie oddechu oraz nudności i wymioty. Może pojawić się wysypka na twarzy lub górnej części tułowia. Dawki toksyczne pobudzają OUN: niepokój, splątanie, pobudzenie, ataksja, zaburzenia koordynacji, reakcje paranoidalne i psychotyczne, omamy, majaczenie, niekiedy drgawki; w ciężkim zatruciu pobudzenie ośrodkowe może przejść w depresję OUN, śpiączkę, niewydolność krążeniową i oddechową oraz zgon.

Atropina przenika przez łożysko. Podanie dożylne atropiny kobiecie w ciąży oraz w czasie porodu może spowodować tachykardię u płodu. Nie przeprowadzono badań u ludzi, natomiast badań przeprowadzonych na zwierzętach jest niewiele. Nie wiadomo, czy substancja może stanowić zagrożenie dla płodu u zwierząt, ponieważ nie przeprowadzono odpowiednich badań, ani nie przeprowadzono odpowiednio licznych, dobrze kontrolowanych obserwacji u człowieka. Stosowanie w ciąży dopuszczalne jedynie w przypadku, gdy w opinii lekarza korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu. Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. U szczurów otrzymujących atropinę w dawkach znacznie większych od dawek klinicznych obserwowano odwracalne zaburzenia płodności u samców. Laktacja: ograniczone – niewielkie ilości atropiny przenikają do mleka kobiecego i mogą wywołać działanie przeciwmuskarynowe u dziecka. Może dojść do zahamowania laktacji. Stosowanie u kobiety karmiącej piersią wymaga zachowania ostrożności.

Wpływ zależny od drogi podania i stężenia. Po podaniu układowym wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Powoduje długo utrzymujące się zaburzenia widzenia (nawet do 5–7 dni po zastosowaniu); w okresie stosowania nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. W postaci kropli do oczu 0,01% częstość zmniejszonej ostrości wzroku była bardzo mała (u 2,3% pacjentów). Niewyraźne widzenie może u niektórych pacjentów wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i (lub) obsługiwania maszyn, zwłaszcza na początku leczenia.

Wchłanianie: łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego; również przez błony śluzowe, spojówkę oka oraz w niewielkim stopniu przez nieuszkodzoną skórę. Po zakropleniu do worka spojówkowego siarczan atropiny wchłania się do krążenia ogólnego. Po podaniu do dolnego worka spojówkowego 0,3 mg 1% roztworu siarczanu atropiny średnią biodostępność oczną oszacowano na 63,5 ± 28,6%. Początek działania: po podaniu dożylnym wpływ na częstość pracy serca występuje po 2–4 min; po podaniu domięśniowym maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 30 min, natomiast wpływ na serce, wydzielanie potu i śliny po ok. 60 min. Po 60 min stężenia w osoczu po podaniu domięśniowym i dożylnym są porównywalne. Dystrybucja: szybko usuwana z krwi i dystrybuowana w całym organizmie; przenika przez barierę krew–mózg. Wiązanie z białkami ok. 50%. Przenika przez łożysko, a śladowe ilości pojawiają się w mleku kobiecym. Metabolizm: niecałkowicie metabolizowana w wątrobie. Przemiany wątrobowe zachodzą na drodze utleniania i sprzęgania, prowadząc do nieaktywnych metabolitów. Wydalanie: wydalana z moczem w postaci niezmienionej oraz w postaci metabolitów. Z moczem wydalane ok. 50% dawki w ciągu 4 h, 90% w ciągu doby; w postaci niezmienionej ok. 30–50% dawki. Okres półtrwania: w fazie eliminacji 2–5 h. Wg innych danych t½ wynosi ok. 4 h, a po podaniu miejscowym do oka ok. 2,5 h. Właściwości pochodnych czwartorzędowych: czwartorzędowe sole amoniowe atropiny wchłaniają się gorzej po podaniu doustnym; są silnie zjonizowane w płynach ustrojowych i słabo rozpuszczalne w lipidach, przez co nie przenikają łatwo przez barierę krew–mózg.