Awatrombopag

Grupa: leki przeciwkrwotoczne, inne ogólnoustrojowe leki hemostatyczne; kod ATC B02BX08. Doustny, drobnocząsteczkowy agonista receptora trombopoetyny (TPO), pobudzający proliferację i różnicowanie megakariocytów z komórek progenitorowych szpiku, co zwiększa wytwarzanie płytek krwi. Nie konkuruje z endogenną TPO o miejsce wiązania receptora, a jego działanie na produkcję płytek jest addytywne wobec TPO.

Ciężka małopłytkowość u dorosłych z przewlekłą chorobą wątroby, którzy mają być poddani inwazyjnemu zabiegowi. Przewlekła pierwotna małopłytkowość immunologiczna (ITP) u dorosłych opornych na inne metody leczenia (np. kortykosteroidy, immunoglobuliny).

Leczenie należy rozpocząć i prowadzić pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorób hematologicznych. Droga podania doustna; przeznaczony do podawania doustnego, tabletki przyjmowane z pokarmem. Zalecane przyjmowanie o tej samej porze dnia (np. rano lub wieczorem) z pokarmem, także gdy dawkę stosuje się rzadziej niż raz na dobę. Przewlekła choroba wątroby (przygotowanie do zabiegu): zalecana dawka dobowa zależna od liczby płytek krwi. Rozpoczęcie na 10 do 13 dni przed planowanym zabiegiem; zabieg 5 do 8 dni po otrzymaniu ostatniej dawki. Przewlekła małopłytkowość immunologiczna (ITP): stosowanie najmniejszej skutecznej dawki. Najmniejsza dawka potrzebna do uzyskania i utrzymania liczby płytek ≥ 50 × 109/l koniecznej do zmniejszenia ryzyka krwawienia. Nie stosować w celu normalizacji liczby płytek. W badaniach klinicznych liczba płytek wzrastała w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia i zmniejszała się w okresie 1 do 2 tygodni po zaprzestaniu leczenia. Dawka początkowa: 20 mg (1 tabletka) raz na dobę z pokarmem. Dawka maksymalna: nie przekraczać dawki dobowej 40 mg (2 tabletki). Monitorowanie i dostosowanie: po rozpoczęciu leczenia ocena liczby płytek co najmniej raz na tydzień aż do uzyskania stabilnej wartości w zakresie ≥ 50 × 109/l i ≤ 150 × 109/l. Dwa razy w tygodniu w pierwszych tygodniach u pacjentów otrzymujących lek tylko raz lub dwa razy w tygodniu oraz po każdym dostosowaniu dawki. Ze względu na ryzyko wzrostu liczby płytek powyżej 400 × 109/l w pierwszych tygodniach – ścisłe monitorowanie pod kątem objawów nadpłytkowości. Po ustabilizowaniu oznaczanie co najmniej raz na miesiąc. Po zaprzestaniu oznaczanie raz na tydzień przez co najmniej 4 tygodnie. Dostosowanie dawki oparte na odpowiedzi liczby płytek. Przy dawkowaniu rzadziej niż raz na dobę schemat spójny z tygodnia na tydzień – poziom 3: trzy nienastępujące po sobie dni w tygodniu (np. poniedziałek, środa, piątek); poziom 2: dwa nienastępujące po sobie dni (np. poniedziałek i piątek); poziom 1: ten sam dzień w każdym tygodniu (np. poniedziałek). Pominięcie dawki: przyjęcie pominiętej dawki jak tylko pacjent sobie o niej przypomni, bez przyjmowania dwóch dawek naraz; następna dawka zgodnie z aktualnym schematem. Skojarzenie z innymi lekami stosowanymi w ITP: możliwe podawanie dodatkowo do innych leków stosowanych w ITP. Wówczas monitorowanie liczby płytek dla uniknięcia wartości poza zalecanym zakresem i ustalenia ewentualnej redukcji dawki któregokolwiek z leków. Zaprzestanie leczenia: gdy liczba płytek nie zwiększy się do ≥ 50 × 109/l po 4 tygodniach podawania maksymalnej dawki 40 mg raz na dobę. Także gdy liczba płytek jest większa niż 250 × 109/l po 2 tygodniach podawania dawki 20 mg raz w tygodniu. Jednoczesne stosowanie modulatorów CYP: przy produktach umiarkowanie lub silnie podwójnie indukujących aktywność CYP2C9 i CYP3A4/5 lub samego CYP2C9 (np. flukonazol) – dawka początkowa 20 mg (1 tabletka) trzy razy w tygodniu; przy umiarkowanych lub silnych podwójnych inhibitorach aktywności CYP2C9 i CYP3A4/5 lub samego CYP2C9 – 40 mg raz na dobę. Szczególne grupy: u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych nie jest konieczne dostosowanie dawki. Nie jest wymagane dostosowanie dawki przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek (awatrombopag nie jest wydalany przez nerki); nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Bez dostosowania w łagodnych (klasa A Childa-Pugha) i umiarkowanych (klasa B) zaburzeniach czynności wątroby. W ciężkich zaburzeniach wątroby (klasa C, MELD > 24): nie przewiduje się potrzeby zmiany dawki; leczenie rozpoczynać wyłącznie, gdy spodziewane korzyści przewyższają spodziewane ryzyko. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci w wieku poniżej 1 roku; dane niedostępne.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak (poza nadwrażliwością na substancję czynną) Ostrożnie: - znane czynniki ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej - genetyczne trombofilie: czynnik V Leidena, protrombina 20210A, niedobór antytrombiny, niedobór białka C lub S - nabyte czynniki ryzyka zakrzepicy: zespół antyfosfolipidowy - podeszły wiek - przedłużone unieruchomienie - nowotwory złośliwe - stosowanie antykoncepcji lub hormonalnej terapii zastępczej - zabieg chirurgiczny lub uraz - otyłość - palenie tytoniu - brak danych u pacjentów z wcześniejszymi zdarzeniami zatorowo-zakrzepowymi - niedopuszczalne podawanie w celu normalizacji liczby płytek w przewlekłej chorobie wątroby lub przewlekłej małopłytkowości immunologicznej - jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi lub silnymi podwójnymi inhibitorami CYP3A4/5 i CYP2C9 lub z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP2C9 (zwiększona ekspozycja) - polimorfizmy utraty funkcji CYP2C9 - ryzyko nawrotu małopłytkowości i krwawienia po odstawieniu leczenia u pacjentów z ITP (płytki zwykle wracają do wartości wyjściowych w ciągu 2 tygodni) - zwiększone ryzyko krwawienia przy odstawieniu w trakcie leczenia przeciwzakrzepowego lub przeciwpłytkowego - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha, MELD > 24) – rozpoczynać tylko gdy korzyści przewyższają ryzyko - małopłytkowość spowodowana zespołem mielodysplastycznym (MDS) – nie stosować poza badaniami klinicznymi - teoretyczne ryzyko progresji istniejących hematologicznych nowotworów złośliwych, np. MDS - ryzyko zwiększenia stężenia retykuliny w szpiku kostnym (monitorowanie rozmazu i morfologii krwi) - jednoczesne podawanie z preparatami interferonu (zmniejszają liczbę płytek) - dziedziczna nietolerancja galaktozy, całkowity niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Inhibitory P-gp: łączne podanie zmienia narażenie na awatrombopag w stopniu bez znaczenia klinicznego; jednoczesne stosowanie z inhibitorami P-gp powodowało zmiany narażenia, które nie były klinicznie istotne, i nie zaleca się dostosowania dawki. Podwójne inhibitory CYP3A4/5 i CYP2C9: umiarkowane lub silne podwójne inhibitory aktywności CYP3A4/5 i CYP2C9 (np. flukonazol) zwiększają narażenie na awatrombopag. Umiarkowane lub silne inhibitory samej aktywności CYP2C9 również zwiększają narażenie na awatrombopag. W przewlekłej chorobie wątroby nie oczekuje się, by wzrost narażenia miał klinicznie istotny wpływ na liczbę płytek krwi ze względu na 5-dniowy czas leczenia i nie zaleca się dostosowania dawki; mimo to w dniu zabiegu należy ocenić tych pacjentów pod kątem nieoczekiwanie wysokiego wzrostu liczby płytek krwi. W przewlekłej małopłytkowości immunologicznej należy zmniejszyć dawkę początkową przy jednoczesnym stosowaniu z umiarkowanym lub silnym podwójnym inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4/5, a zmniejszenie dawki początkowej należy również rozważyć u pacjentów otrzymujących umiarkowany lub silny inhibitor CYP2C9. Przy rozpoczynaniu takiego leczenia w trakcie przyjmowania awatrombopagu należy monitorować liczbę płytek krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę. Podwójne induktory CYP3A4/5 i CYP2C9: umiarkowanie lub silnie podwójnie indukujące aktywność CYP3A4/5 i CYP2C9 (np. ryfampicyna, enzalutamid) zmniejszają narażenie na awatrombopag i mogą osłabiać wpływ leczenia na liczbę płytek krwi. Analogicznie umiarkowane lub silne induktory samej aktywności CYP2C9 zmniejszają narażenie na awatrombopag. W przewlekłej chorobie wątroby nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu spadku narażenia na liczbę płytek krwi wobec 5-dniowego leczenia i nie zaleca się dostosowania dawki. W przewlekłej małopłytkowości immunologicznej należy zwiększyć dawkę początkową przy jednoczesnym stosowaniu z umiarkowanie lub silnie podwójnie indukującymi CYP2C9 i CYP3A4/5, a zwiększenie dawki początkowej należy rozważyć u pacjentów otrzymujących umiarkowany lub silny induktor CYP2C9; przy rozpoczynaniu takiego leczenia w trakcie terapii awatrombopagiem należy monitorować liczbę płytek krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę. Leki stosowane w ITP: w badaniach klinicznych awatrombopag kojarzono z kortykosteroidami, danazolem, dapsonem i dożylną immunoglobuliną (IVIg). Przy podawaniu z innymi produktami stosowanymi w leczeniu ITP należy monitorować liczbę płytek krwi, aby uniknąć wartości poza zalecanym zakresem.

Przewlekła choroba wątroby: profil bezpieczeństwa oceniono u 430 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby i małopłytkowością, z których 274 otrzymywało awatrombopag, a 156 placebo. Przewlekła małopłytkowość immunologiczna (dorośli). Bardzo często: ból głowy; zmęczenie. Często: małopłytkowość, niedokrwistość, powiększenie śledziony; hiperlipidemia, zmniejszenie apetytu; zawroty głowy, dyskomfort w głowie, migrena, parestezje; nadciśnienie tętnicze; duszność; nudności, biegunka, wymioty, ból w nadbrzuszu, wzdęcia; wysypka, trądzik, wybroczyny, świąd; ból stawów, ból pleców, ból kończyn, ból mięśni; astenia. W badaniach diagnostycznych często: zwiększone stężenie glukozy we krwi, zwiększenie liczby płytek krwi, zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zmniejszenie liczby płytek krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie stężenia gastryny we krwi. Niezbyt często: czyrak, septyczne zakrzepowe zapalenie żył, zakażenie górnych dróg oddechowych; zwłóknienie szpiku kostnego; leukocytoza; odwodnienie, hipertrójglicerydemia, zwiększenie apetytu, niedobór żelaza; wahania nastroju; udar mózgowo-naczyniowy, zaburzenia poznawcze, zaburzenia smaku, niedoczulica, zaburzenia czucia, przemijający atak niedokrwienny; zawał mięśnia sercowego; zakrzepica żył głębokich, zakrzepica żył szyjnych, skurcz naczyń; krwioplucie, przekrwienie błony śluzowej nosa, zatorowość płucna; zakrzepica żyły wrotnej. Ponadto niezbyt często: niedrożność tętnicy siatkówki, niewyraźne widzenie; ból ucha, nadwrażliwość słuchowa; dyskomfort w jamie brzusznej, wzdęcie brzucha, żylaki odbytu i odbytnicy, zaparcia, refluks żołądkowo-przełykowy, hemoroidy, obrzęk języka; łysienie, suchość skóry, siniak, nadmierna potliwość, zaburzenia pigmentacji, krwotok skórny; artropatia, skurcze mięśni, osłabienie mięśni; krwiomocz; krwotok miesiączkowy, ból sutków; dyskomfort w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy. W badaniach diagnostycznych niezbyt często: zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, podwyższone ciśnienie krwi, nieregularne tętno, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Częstość nieznana: nadwrażliwość. Reakcje nadwrażliwości obejmują świąd, wysypkę, obrzęk twarzy i obrzęk języka. Incydenty zakrzepowo-zatorowe: w chorobie wątroby stwierdzono jeden przypadek związanej z lekiem zakrzepicy żyły wrotnej u pacjenta otrzymującego awatrombopag, zgłoszony 14 dni po zakończeniu leczenia; oceniony jako nie-ciężki. U dorosłych z przewlekłą małopłytkowością immunologiczną incydenty zakrzepowo-zatorowe obserwowano u 7% (9/128) pacjentów. Jedynym incydentem występującym u więcej niż 1 pacjenta był udar mózgowo-naczyniowy (1,6%; 2/128). U dzieci i młodzieży incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 1,4% (1/73) pacjentów. Po zaprzestaniu leczenia w przewlekłej małopłytkowości immunologicznej obserwowano przemijające zmniejszenie liczby płytek krwi do poziomów niższych niż początkowe u 8,6% (11/128) pacjentów. Dzieci i młodzież: ogólny profil bezpieczeństwa jest porównywalny z profilem u dorosłych. Nadpłytkowość zgłoszono u jednego pacjenta w fazie podstawowej i u jednego pacjenta w otwartej fazie przedłużenia.

Ciąża: dane dotyczące stosowania awatrombopagu u kobiet w okresie ciąży są ograniczone lub brak ich w ogóle; badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające. Nie zalecany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod antykoncepcji. Laktacja: brak danych klinicznych o obecności awatrombopagu w mleku ludzkim, wpływie na karmione dziecko lub na wytwarzanie mleka; nie wiadomo, czy substancja ani jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Awatrombopag był obecny w mleku karmiących samic szczurów; nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Decyzję o przerwaniu karmienia albo leczenia podejmuje się po rozważeniu korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z terapii dla matki. Płodność: wpływu na płodność u ludzi nie badano i nie można wykluczyć ryzyka. W badaniach na zwierzętach awatrombopag nie wpływał na płodność samców i samic ani na wczesną embriogenezę u szczurów.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: krótkie opóźnienie wchłaniania (0,5–0,75 h), z maksymalnym narażeniem po 6–8 h od podania; stan stacjonarny osiągany do 5. dnia podawania. Farmakokinetyka proporcjonalna do dawki w zakresie od 10 mg do 80 mg. Wpływ pokarmu: posiłek wysoko- lub niskotłuszczowy nie powoduje klinicznie istotnych zmian szybkości ani stopnia wchłaniania, ale zmniejsza o około 50% zmienność farmakokinetyczną między osobami i śródosobniczą; zaleca się przyjmowanie z pokarmem. Dystrybucja: silne wiązanie z białkami osocza (>96%). Pozorna objętość dystrybucji ok. 180 l u pacjentów z małopłytkowością i przewlekłą chorobą wątroby oraz ok. 235 l w przewlekłej małopłytkowości immunologicznej, co wskazuje na rozległą dystrybucję. Metabolizm: metabolizm oksydacyjny głównie przez CYP2C9 i CYP3A4. Substrat P-gp; nie oczekuje się klinicznie istotnych różnic w zwiększeniu liczby płytek przy jednoczesnym silnym inhibitorze P-gp. Inne transportery (OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3) nie mają znaczenia w usuwaniu leku. Sam awatrombopag hamuje in vitro OAT1, OAT3 i BCRP, nie hamuje OATP1B1/1B3 ani OCT2; nie hamuje istotnie izoenzymów CYP, a słabo indukuje in vitro CYP2C8 i CYP2C9. Eliminacja: wydalany głównie z kałem – po pojedynczej dawce znakowanej odzyskano 88% z kałem i 6% z moczem. W kale zidentyfikowano lek macierzysty (34%) oraz 4-hydroksy-metabolit (44%); w osoczu nie wykryto metabolitów. Okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 19 h; klirens ok. 6,9 l/h. Interakcje farmakokinetyczne: flukonazol (umiarkowany inhibitor CYP3A i CYP2C9) zwiększa AUC ok. 2,16-krotnie; werapamil (inhibitor P-gp i umiarkowany inhibitor CYP3A) – ok. 1,61-krotnie; itrakonazol (silny inhibitor CYP3A) – ok. 1,37-krotnie; ryfampina (umiarkowany induktor CYP2C9 i silny inhibitor CYP3A) zmniejsza AUC (współczynnik 0,57); cyklosporyna (inhibitor P-gp) obniża głównie C max (0,66). Zaburzenia czynności nerek: eliminacja nerkowa nie jest głównym szlakiem usuwania niezmienionego leku ani metabolitu; wobec jedynie 6% dawki wydalanej z moczem wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę uznaje się za bardzo mało prawdopodobny. Narażenie porównywalne u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami nerek (CrCL ≥ 30 mL/min). Nie badano przy ciężkich zaburzeniach nerek (CrCl < 30 mL/min), w tym u wymagających hemodializy. Zaburzenia czynności wątroby: brak klinicznie istotnej różnicy narażenia u pacjentów w skali Childa-Turcotte'a-Pugha (5–12) lub MELD (4–23) wobec zdrowych. Narażenie porównywalne w przewlekłej chorobie wątroby o etiologii wirusowej, w niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniu wątroby i w alkoholowej chorobie wątroby. Ze względu na ograniczone dane w klasie C skali Childa-Pugha leczenie stosować tylko, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. Szczególne grupy: wiek nie wpływa na narażenie na awatrombopag; narażenie podobne w różnych rasach.