Beksaroten

Przeciwnowotworowy, kod ATC L01XF03. Syntetyczny agonista receptorów retinoidowych X (RXR) – selektywnie wiąże i aktywuje trzy podtypy: α, β i γ; aktywowane receptory działają jako czynniki transkrypcyjne regulujące różnicowanie i namnażanie komórek, apoptozę oraz wrażliwość na insulinę. RXR tworzą heterodimery z licznymi ligandami istotnymi dla funkcji komórki, co czyni aktywność biologiczną beksarotenu bardziej różnorodną niż związków aktywujących receptory RAR. In vitro hamuje wzrost nowotworowych linii komórkowych wywodzących się z komórek krwiotwórczych i złuszczających się; in vivo powoduje cofanie się zmian nowotworowych w niektórych modelach zwierzęcych oraz zapobiega powstawaniu nowotworów w innych. Dokładny mechanizm działania w leczeniu chłoniaka skórnego T-komórkowego (CTCL) pozostaje nieznany.

Zaawansowany chłoniak skórny T-komórkowy (CTCL): leczenie zmian skórnych u dorosłych z nawrotem po co najmniej jednym wcześniejszym leczeniu ogólnym.

Leczenie beksarotenem powinien rozpocząć i prowadzić wyłącznie lekarz specjalista z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z CTCL. Dorośli: zalecana dawka początkowa to 300 mg/m² pc./dobę. Dobór wg pola powierzchni ciała: dla 0,88–2,62 m² pc. odpowiednio 300–750 mg/dobę. W razie toksyczności: dawkę 300 mg/m² pc./dobę można zmniejszyć do 200 mg/m² pc./dobę, a następnie do 100 mg/m² pc./dobę, lub przejściowo zaprzestać podawania. Po ustąpieniu objawów toksyczności można ostrożnie ponownie zwiększyć dawkę. U pojedynczych pacjentów, przy właściwej kontroli klinicznej, korzystne mogą być dawki powyżej 300 mg/m² pc./dobę. Dla dawek powyżej 650 mg/m² pc./dobę nie prowadzono badań u pacjentów z CTCL. W badaniach klinicznych pacjentom z CTCL podawano beksaroten przez okres do 118 tygodni. Terapię należy kontynuować, dopóki przynosi korzyść pacjentowi. Podeszły wiek: zaleca się stosowanie standardowych dawek. Zaburzenia czynności nerek: pacjenci z niewydolnością nerek leczeni beksarotenem powinni znajdować się pod staranną obserwacją. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności poniżej 18 lat; dane nie są dostępne. Sposób podania: doustnie, w jednej dawce dobowej, do posiłku. Kapsułki nie należy rozgryzać.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża i laktacja - kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji - przebyte zapalenie trzustki - nieleczona hipercholesterolemia - nieleczona hipertrójglicerydemia - hiperwitaminoza A - nieleczona choroba tarczycy - niewydolność wątroby - zakażenie ogólnoustrojowe Ostrożnie: - nadwrażliwość na retynoidy - obecność czynników ryzyka zapalenia trzustki (nieleczona hiperlipidemia, nadmierne spożycie alkoholu, niewyrównana cukrzyca, schorzenia dróg żółciowych, przyjmowanie leków zwiększających stężenie trójglicerydów lub toksycznych dla trzustki) - depresja w wywiadzie, z uwagi na ryzyko wystąpienia lub nasilenia depresji, lęku i zmian nastroju w trakcie leczenia - jednoczesne stosowanie insuliny, leków wzmagających wydzielanie insuliny (pochodne sulfonylomocznika) lub zwiększających wrażliwość na insulinę (tiazolidynodiony), z uwagi na ryzyko hipoglikemii - ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie lamp, z uwagi na potencjalne działanie fotouczulające - możliwość powstawania lub nasilenia zmętnień soczewki oraz zaburzeń wzroku wymagających badania okulistycznego - dzieci i młodzież poniżej 18 lat - rzadkie dziedziczne zaburzenia związane z nietolerancją fruktozy

Metabolizm oksydacyjny beksarotenu zachodzi z udziałem CYP3A4, dlatego jednoczesne podanie innych substratów CYP3A4 – ketokonazolu, itrakonazolu, inhibitorów proteaz, klarytromycyny, erytromycyny – może teoretycznie zwiększać stężenie beksarotenu w osoczu. Odwrotnie, induktory CYP3A4, takie jak ryfampicyna, fenytoina, deksametazon lub fenobarbital, mogą teoretycznie obniżać jego stężenie w osoczu. Sok grejpfrutowy również może teoretycznie zwiększać stężenie beksarotenu. Zaleca się ostrożność przy skojarzeniu z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, tj. lekami immunosupresyjnymi (cyklosporyna, takrolimus, sirolimus) oraz lekami cytotoksycznymi metabolizowanymi przez CYP3A4 (cyklofosfamid, etopozyd, finasteryd, ifosfamid, tamoksyfen, alkaloidy barwinka różowatego). Gemfibrozyl: jego jednoczesne podanie znacznie zwiększa stężenie beksarotenu w osoczu, przy nieznanym mechanizmie tej interakcji; hamowanie klirensu beksarotenu prowadzi do skrajnie wysokich stężeń triglicerydów i zapalenia trzustki. Skojarzenie gemfibrozylu z beksarotenem nie jest zalecane. Dla porównania atorwastatyna ani lewotyroksyna w analogicznych warunkach nie zmieniały stężenia beksarotenu. Wpływ na inne substancje: beksaroten może indukować CYP3A4, powodując autoindukcję własnego metabolizmu oraz – zwłaszcza po dawkach powyżej 300 mg/m2 pc./dobę – przyspieszać metabolizm i zmniejszać osoczowe stężenie innych związków metabolizowanych przez CYP3A4, np. tamoksyfenu. Może osłabiać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Może nasilać działanie insuliny, leków zwiększających jej wydzielanie (pochodne sulfonylomocznika) oraz leków uwrażliwiających na insulinę (tiazolidynodiony), co grozi hipoglikemią. Interakcje z badaniami laboratoryjnymi: u pacjentek z rakiem jajnika może dojść do zawyżenia wyniku oznaczenia CA125. Żywność: po posiłku tłuszczowym AUC i Cmax beksarotenu w osoczu są znacząco wyższe niż po roztworze glukozy, dlatego zaleca się przyjmowanie kapsułek z posiłkiem.

Profil bezpieczeństwa oceniano przy dawce początkowej 300 mg/m² pc./dobę. Bardzo często (najczęstsze) występują: hiperlipidemia – głównie zwiększenie triglicerydów – u 74%, niedoczynność tarczycy 29%, hipercholesterolemia 28%, bóle głowy 27%, leukopenia 20%, świąd 20%, astenia 19%, wysypka 16%, złuszczające zapalenie skóry 15% oraz ból 12%. Zaburzenia krwi i układu chłonnego. Bardzo często: leukopenia; często: reakcja przypominająca chłoniaka, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, niedokrwistość niedobarwliwa; niezbyt często: zaburzenia składu krwi, plamica, zaburzenia układu krzepnięcia, przedłużony czas krzepnięcia, niedokrwistość, trombocytopenia, trombocytoza, eozynofilia, leukocytoza, limfocytoza. Zaburzenia endokrynologiczne. Bardzo często: niedoczynność tarczycy; często: zaburzenia tarczycy; niezbyt często: nadczynność tarczycy. Niedoczynność tarczycy zwykle pojawia się po 4–8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia; może przebiegać bezobjawowo, reaguje na leczenie tyroksyną i ustępuje po odstawieniu. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Bardzo często: hiperlipidemia, hipercholesterolemia; często: zwiększenie masy ciała, zwiększenie AspAT, zwiększenie AlAT, zwiększenie dehydrogenazy mleczanowej, zwiększenie kreatyniny, hipoproteinemia; niezbyt często: dna moczanowa, bilirubinemia, zwiększenie azotu mocznika we krwi, zmniejszenie lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL). Zaburzenia układu nerwowego. Często: zawroty głowy, zmniejszenie czucia dotyku, bezsenność; niezbyt często: ataksja, neuropatia, pobudzenie, przeczulica, depresja, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego. Zaburzenia oka. Często: suchość oczu, zaburzenia widzenia; niezbyt często: szczególny rodzaj zaćmy, niedowidzenie, ubytki pola widzenia, uszkodzenie rogówki, zaburzenia wzroku, zapalenie powiek, zapalenie spojówek. Zaburzenia ucha i błędnika. Często: głuchota; niezbyt często: zaburzenia słuchu. Zaburzenia serca i naczyniowe. Niezbyt często: tachykardia; często: obrzęki obwodowe; niezbyt często: krwotok, nadciśnienie, obrzęk, rozszerzenie naczyń, żylaki. Zaburzenia żołądka i jelit. Często: wymioty, biegunka, nudności, anoreksja, nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby, zapalenie warg, suchość ust, zaparcia, wzdęcia; niezbyt często: zapalenie trzustki, niewydolność wątroby, zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: złuszczające zapalenie skóry, świąd, wysypka; często: owrzodzenia skóry, łysienie, przerost skóry, guzki skórne, trądzik, pocenie się, suchość skóry, zaburzenia skóry; niezbyt często: surowiczy wysięk, wysypka krostkowa, zmiany zapalne skóry, odbarwienia skóry, zaburzenia włosów, zaburzenia paznokci. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe. Często: bóle kości, bóle stawów, bóle mięśni; niezbyt często: miastenia. Zaburzenia nerek i dróg moczowych. Niezbyt często: albuminuria, zaburzenia czynności nerek. Zaburzenia ogólne. Bardzo często: ból, ból głowy, osłabienie; często: odczyny alergiczne, zakażenie, dreszcze, ból brzucha, zaburzenia stężenia hormonów; niezbyt często: nowotwór, gorączka, cellulitis, zarażenie pasożytami, zaburzenia błon śluzowych, bóle pleców, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych. Ciężkie i śmiertelne. Wśród wszystkich 810 badanych chorych wystąpiły trzy poważne działania niepożądane zakończone zgonem: ostre zapalenie trzustki, krwiak podtwardówkowy i niewydolność wątroby; spośród nich tylko niewydolność wątroby wystąpiła u pacjenta z CTCL i uznano ją później za niezwiązaną z beksarotenem. Ostre zapalenie trzustki wiązano z hipertriglicerydemią, dlatego zasadniczo nie należy stosować beksarotenu u osób z czynnikami ryzyka zapalenia trzustki. Zależność od dawki i przebieg. Większość działań niepożądanych odnotowywano z większą częstością przy dawkach powyżej 300 mg/m² pc./dobę; na ogół ustępowały bez następstw po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu. Charakter klasowy. Zakres działań niepożądanych beksarotenu różni się od innych doustnych retinoidów nieselektywnych; wskutek wiązania głównie z receptorem RXR mniej prawdopodobna jest toksyczność wobec błon śluzowych, skóry, włosów i paznokci oraz bóle stawów i mięśni, typowe dla substancji wiążących receptor kwasu retynowego (RAR).

Bezwzględnie przeciwwskazany w ciąży. Brak odpowiednich danych o stosowaniu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję; porównanie ekspozycji zwierząt i ludzi nie wykazało marginesu bezpieczeństwa dla działania teratogennego u ludzi. W razie nieumyślnego podania w ciąży lub zajścia w ciążę podczas terapii – konieczne poinformowanie o potencjalnym ryzyku dla płodu. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję. Wysokoczuły test ciążowy (np. beta-HCG w surowicy) z wynikiem ujemnym na tydzień przed rozpoczęciem; skuteczna antykoncepcja od uzyskania ujemnego wyniku, przez cały okres terapii i co najmniej miesiąc po jej zakończeniu. Gdy wymagana antykoncepcja – zalecane równoczesne stosowanie dwóch skutecznych metod. Możliwa indukcja enzymów metabolicznych i teoretyczne obniżenie skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny i progesteron, dlatego zalecana skuteczna metoda niehormonalna. Mężczyźni, których partnerka jest w ciąży lub może zajść w ciążę, muszą stosować prezerwatywę podczas stosunku w okresie leczenia i co najmniej miesiąc po ostatniej dawce. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego; przeciwwskazany u matek karmiących. Płodność: brak danych u ludzi; niektóre efekty udokumentowano u samców psa; nie można wykluczyć wpływu na płodność.

Nie prowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. W trakcie terapii obserwowano zawroty głowy i zaburzenia widzenia. Przy ich wystąpieniu przeciwwskazane jest prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn.

Farmakokinetyka o charakterze liniowym do dawki 650 mg/m2 pc. Końcowy okres półtrwania eliminacji zwykle wynosi od jednej do trzech godzin. Przy powtarzanym podaniu dawek ≥ 230 mg/m2 pc. wartości Cmax i AUC u niektórych pacjentów były mniejsze niż przy podaniu jednorazowym, bez oznak wydłużonej kumulacji. Przy zalecanej dawce początkowej 300 mg/m2 pc. parametry farmakokinetyczne po podaniu jednorazowym i powtarzanym są podobne. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza w znacznym stopniu (>99%). Metabolizm: metabolity osoczowe to 6- i 7-hydroksy-beksaroten oraz 6- i 7-okso-beksaroten. Badania in vitro wskazują na glukuronizację oraz na CYP3A4 jako główny izoenzym cytochromu P450 odpowiedzialny za tworzenie utlenowanych metabolitów. Na podstawie zdolności wiązania in vitro, profilu aktywacji receptora retynoidowego oraz względnej zawartości w osoczu ocenia się, że metabolity mają mały wpływ na profil farmakologiczny aktywacji receptora retynoidowego. Eliminacja: beksaroten ani jego metabolity nie są wydalane z moczem w znaczących ilościach; szacunkowy klirens nerkowy <1 ml/min. Droga nerkowa nie stanowi istotnego szlaku eliminacji. Grupy specjalne: wiek nie ma statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę (pacjenci w wieku ≥ 65 lat oraz < 65 lat). Pozorny klirens wzrasta wraz ze zwiększającą się masą ciała. Płeć nie ma statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę. Farmakokinetyka podobna u osób rasy czarnej i kaukaskiej.