Belzutifan

Lek przeciwnowotworowy; inne leki przeciwnowotworowe; kod ATC L01XX74. Inhibitor czynnika transkrypcyjnego indukowanego niedotlenieniem 2 alfa (HIF-2α). W warunkach prawidłowego utlenowania HIF-2α podlega degradacji z udziałem białka VHL; zaburzenie funkcji VHL prowadzi do akumulacji HIF-2α, który przemieszcza się do jądra komórkowego i reguluje ekspresję genów odpowiedzialnych za proliferację komórek, angiogenezę i wzrost guza. Belzutyfan wiąże się z HIF-2α i w warunkach niedotlenienia lub upośledzenia funkcji VHL blokuje interakcję HIF-2α z HIF-1β, ograniczając transkrypcję i ekspresję genów docelowych HIF-2α. Działanie farmakodynamiczne: stężenie krążącej w osoczu erytropoetyny (EPO) służy jako farmakodynamiczny marker inhibicji HIF-2α. Redukcja stężenia EPO zależy od dawki/ekspozycji, z efektem plateau przy ekspozycjach osiąganych powyżej dawki 120 mg raz na dobę. Maksymalna supresja EPO występuje po dwóch tygodniach regularnego podawania (średni spadek względem wartości wyjściowej ok. 60%). Średnie stężenia EPO stopniowo wracają do wartości wyjściowych po 12 tygodniach leczenia. W dawce 120 mg raz na dobę nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na odstęp QTc.

Monoterapia u dorosłych. Rak nerkowokomórkowy: zaawansowany jasnokomórkowy rak nerkowokomórkowy po progresji choroby po dwóch lub więcej liniach leczenia zawierających inhibitor PD-(L)1 oraz co najmniej dwóch terapiach ukierunkowanych na naczyniowy śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF). Choroba von Hippel-Lindau: leczenie choroby von Hippel-Lindau u pacjentów wymagających leczenia z powodu związanego z tą chorobą miejscowego raka nerkowokomórkowego, naczyniaków krwionośnych zarodkowych ośrodkowego układu nerwowego lub nowotworów neuroendokrynnych trzustki, u których zabiegi miejscowe są nieodpowiednie.

Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza specjalistę z doświadczeniem w leczeniu nowotworów. Zalecana dawka doustna to 120 mg belzutyfanu raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia. Terapię kontynuuje się do progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Sposób podania: doustnie. Tabletki połyka się w całości, niezależnie od posiłków; nie dzieli się ich, nie kruszy ani nie żuje, ponieważ nie wiadomo, czy ma to wpływ na wchłanianie belzutyfanu. Pominięcie dawki: przyjmuje się ją jak najszybciej tego samego dnia, a następnego dnia wraca do ustalonego schematu; nie przyjmuje się dodatkowych tabletek w celu uzupełnienia pominiętej dawki. W razie wymiotów po przyjęciu dawki nie przyjmuje się kolejnej dawki – następną przyjmuje się kolejnego dnia. Modyfikacje dawki wg działań niepożądanych (stopnie wg kryteriów NCI CTCAE, wersja 5.0): Niedokrwistość – stopień 3. (hemoglobina <8 g/dl; <4,9 mmol/l; <80 g/l; wskazana transfuzja): wstrzymać do ustąpienia do ≤ stopnia 2., wznowić w tej samej lub zmniejszonej o 40 mg dawce, rozważyć zakończenie w zależności od nasilenia i utrzymywania się niedokrwistości. Stopień 4. (powikłania zagrażające życiu lub konieczność pilnej interwencji): wstrzymać do ustąpienia do ≤ stopnia 2., wznowić w dawce zmniejszonej o 40 mg lub zakończyć w razie nawrotu stopnia 4. Niedotlenienie – stopień 3. bez objawów (zmniejszona saturacja tlenem w spoczynku, np. pulsoksymetria <88% lub PaO₂ ≤55 mm Hg): można kontynuować lub wstrzymać do ustąpienia do ≤ stopnia 2., następnie wznowić w dawce zmniejszonej o 40 mg lub zakończyć w zależności od nasilenia i utrzymywania się. Stopień 3. z objawami: wstrzymać do ustąpienia do ≤ stopnia 2., wznowić w dawce zmniejszonej o 40 mg lub zakończyć w zależności od nasilenia i utrzymywania się. Stopień 4. (zagrażające życiu upośledzenie czynności dróg oddechowych, konieczna pilna interwencja, np. tracheotomia lub intubacja): zakończyć leczenie. Inne działania niepożądane – stopień 3.: wstrzymać do ustąpienia do ≤ stopnia 2., rozważyć wznowienie w dawce zmniejszonej o 40 mg w zależności od nasilenia i utrzymywania się objawów, zakończyć w razie nawrotu stopnia 3. Stopień 4.: zakończyć leczenie. Szczególne grupy: u osób w podeszłym wieku nie zaleca się dostosowywania dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym w krańcowym stadium choroby nerek, dostosowanie dawki nie jest zalecane. Nie zaleca się dostosowania dawki w łagodnych (bilirubina całkowita ≤ GGN i AspAT > GGN lub bilirubina całkowita > 1 do 1,5 × GGN i dowolna wartość AspAT) oraz umiarkowanych (bilirubina całkowita > 1,5 × GGN i ≤ 3 × GGN i dowolna wartość AspAT lub stopień B wg Child-Pugh) zaburzeniach czynności wątroby. Nie prowadzono badań z belzutyfanem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci poniżej 18 lat nie ustalono; dane nie są dostępne.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża u pacjentek z nowotworami związanymi z chorobą VHL Ostrożnie: - niedokrwistość, z monitorowaniem przed leczeniem i okresowo w jego trakcie - niedotlenienie, z monitorowaniem nasycenia krwi tętniczej tlenem przed leczeniem i okresowo w jego trakcie - u kobiet w wieku rozrodczym ze względu na ryzyko uszkodzenia zarodka i płodu, w tym utraty płodu - ryzyko krwotoku do OUN u pacjentów z chorobą VHL związaną z naczyniakami krwionośnymi zarodkowymi OUN

Metabolizm i profil enzymatyczny: metabolizowany głównie przez UGT2B17 i CYP2C19; jednocześnie zależnie od stężenia indukuje CYP3A4. Wpływ na inne substancje: jako induktor CYP3A4 obniża stężenia substratów tego izoenzymu, w tym hormonalnych środków antykoncepcyjnych, co może osłabić ich skuteczność. Efekt ten może być silniej wyrażony u osób słabo metabolizujących zarówno przez UGT2B17, jak i CYP2C19. Należy unikać łączenia z wrażliwymi substratami CYP3A4, dla których nawet niewielki spadek stężenia grozi niepowodzeniem leczenia; gdy takiego skojarzenia nie da się uniknąć, dawkę wrażliwego substratu zwiększa się zgodnie z jego charakterystyką. W badaniu klinicznym dawka 120 mg/dobę zmniejszała AUC midazolamu o 40%, co odpowiada działaniu słabego induktora CYP3A4; u pacjentów z większą ekspozycją osoczową indukcja CYP3A4 może być umiarkowana. Antykoncepcja hormonalna: skojarzenie z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi grozi nieskutecznością antykoncepcji lub nasileniem krwawień międzymiesiączkowych; w trakcie leczenia zaleca się alternatywną, niehormonalną metodę antykoncepcji lub stosowanie prezerwatywy przez partnera. Inne izoenzymy i transportery: jest induktorem CYP2B6 i CYP2C8 in vitro (bez badań in vivo), co może klinicznie istotnie zmniejszać stężenia osoczowe wrażliwych substratów tych izoenzymów. Na podstawie danych in vitro oczekuje się zahamowania MATE2-K przy istotnych klinicznie ekspozycjach, a zahamowania MATE1 nie można wykluczyć. Wpływ innych substancji: inhibitory UGT2B17 lub CYP2C19 zwiększają ekspozycję osoczową na belzutyfan, co może nasilać częstość i ciężkość działań niepożądanych. Wymagane jest monitorowanie w kierunku niedokrwistości i niedotlenienia oraz zmniejszenie dawki zgodnie z zaleceniami.

Bardzo często: niedokrwistość (84,2%), zmęczenie (42,7%), nudności (24,1%), duszność (21,4%), zawroty głowy (17,9%) oraz niedotlenienie (16,3%). Najczęstsze działania niepożądane stopnia 3. lub 4. to niedokrwistość (28,8%) i niedotlenienie (12,2%). Niedokrwistość obejmuje samą niedokrwistość i zmniejszenie stężenia hemoglobiny. Częstość wg klasyfikacji układów i narządów: niedokrwistość – bardzo często (wszystkie stopnie), bardzo często w stopniu 3.–4.; zawroty głowy – bardzo często; duszność – bardzo często, w stopniu 3.–4. często; niedotlenienie – bardzo często, w stopniu 3.–4. bardzo często; nudności – bardzo często, w stopniu 3.–4. niezbyt często; zmęczenie – bardzo często, w stopniu 3.–4. często; zwiększenie masy ciała – często (wszystkie stopnie i stopień 3.–4.). Krwotok – bardzo często we wszystkich stopniach, często w stopniu 3.–4.. Obejmuje różne zdarzenia krwawienia z różnych miejsc; krwawienia zgłaszane u co najmniej 5 pacjentów to krwiomocz, krwioplucie, stłuczenie i krwawienie z nosa (dowolny stopień) oraz krwiomocz (stopień 3.–4.). Uwzględnia krwotok do OUN (zaobserwowano przypadek śmiertelny). Niedokrwistość: u pacjentów z zaawansowanym RCC wystąpiła u 83%, w stopniu 3. u 32%, w stopniu 4. u 0,5%. Mediana czasu do wystąpienia niedokrwistości wynosiła 29 dni (zakres: od 1 dnia do 27 miesięcy). U pacjentów z nowotworami związanymi z chorobą VHL niedokrwistość wystąpiła u 90,2%, w stopniu 3. u 11,5%; mediana czasu do wystąpienia wszystkich stopni wynosiła 30 dni (zakres: od 1 dnia do 8 miesięcy). Częstość niedokrwistości stopnia 3. zwiększała się przy wyższej ekspozycji na belzutyfan u pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny ˂ 12 g/dl. Niedotlenienie: u pacjentów z zaawansowanym RCC wystąpiło u 15%, w stopniu 3. u 10%, w stopniu 4. u 0,3%; 70% pacjentów było leczonych tlenoterapią; mediana czasu do wystąpienia wynosiła 31 dni (zakres: od 1 dnia do 21 miesięcy). Niedotlenienie stopnia 3. zgłoszono u 1,6% pacjentów z nowotworami związanymi z chorobą VHL; czas do wystąpienia wynosił 56 dni. Ciężkie działania niepożądane: najczęściej niedotlenienie (7,1%), niedokrwistość (4,7%) oraz duszność (1,2%). Do przerwania dawkowania najczęściej prowadziły niedokrwistość (7,1%), niedotlenienie (5,4%), zmęczenie (2,6%), nudności (2,4%), duszność (1,7%) oraz zawroty głowy (1,6%). Do zmniejszenia dawki najczęściej prowadziły niedotlenienie (6,3%), niedokrwistość (3,8%) oraz zmęczenie (1,7%), a do zakończenia leczenia – niedotlenienie (1,4%).

Brak lub ograniczone dane u kobiet w ciąży; w badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję. Podany kobiecie ciężarnej może wywołać uszkodzenie zarodka i płodu, w tym utratę płodu. Bezpieczeństwo zależne od wskazania: w raku nerkowokomórkowym belzutyfanu nie należy stosować w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety tego wymaga; natomiast w nowotworach związanych z chorobą von Hippla-Lindaua (VHL) jest w ciąży przeciwwskazany. W razie zajścia w ciążę w trakcie leczenia należy je przerwać. Przed rozpoczęciem: u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po podaniu ostatniej dawki. Może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego zalecana jest alternatywna metoda niehormonalna lub prezerwatywa u partnera. Laktacja: brak danych o przenikaniu belzutyfanu lub jego metabolitów do mleka kobiecego, o wpływie na dziecko karmione ani na wytwarzanie mleka. Z uwagi na ryzyko ciężkich działań niepożądanych u niemowląt zaleca się niekarmienie piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po ostatniej dawce. Płodność: na podstawie badań na zwierzętach może upośledzać płodność u mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym; nie wiadomo, czy wpływ ten jest odwracalny.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; możliwe zawroty głowy i zmęczenie.

Farmakokinetyka zbliżona u zdrowych osób i pacjentów z guzami litymi, w tym zaawansowanym RCC; stan stacjonarny osiągany po ok. 3 dniach. Ekspozycja (Cmax, AUC) rośnie proporcjonalnie w zakresie dawek 40–120 mg. Wchłanianie: po podaniu doustnym mediana Tmax wynosi 1–2 h. Wysokotłuszczowy, wysokokaloryczny posiłek opóźnia Tmax o ok. 2 h bez wpływu na AUC, z umiarkowanym, nieistotnym klinicznie zmniejszeniem Cmax o 24%; można przyjmować niezależnie od posiłku. Dystrybucja: objętość dystrybucji ok. 120 l; wiązanie z białkami osocza 45%; stosunek stężenia we krwi do osocza 0,88. Metabolizm: głównie przez UGT2B17 i CYP2C19, w mniejszym stopniu CYP3A4; substrat UGT2B17, CYP2C19 i CYP3A4. Transport aktywny nie determinuje istotnie dyspozycji. Nie hamuje CYP, UGT ani transporterów, z wyjątkiem MATE2-K i potencjalnie MATE1. Nie indukuje CYP1A2; indukuje CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4 w sposób zależny od stężenia. Eliminacja: klirens ok. 5,89 l/h, okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 14 h. Ok. 49,6% dawki wydalane z moczem, 51,7% z kałem (głównie nieaktywne metabolity); ok. 6% odzyskiwane w moczu jako lek macierzysty. Polimorfizmy metaboliczne: u pacjentów słabo metabolizujących zarówno przez UGT2B17, jak i CYP2C19 ekspozycja jest większa, co może zwiększać częstość i ciężkość działań niepożądanych i wymaga ścisłego monitorowania. U takich pacjentów główną drogą eliminacji może być CYP3A4. Przewidywana ekspozycja (AUC0–24h w stanie stacjonarnym) odpowiednio 1,3-, 2,7- lub 3,3-krotnie większa u słabo metabolizujących przez CYP2C19, UGT2B17 lub oba enzymy w porównaniu z pacjentem referencyjnym. Mimo to nie zaleca się dostosowywania dawki pod kątem skuteczności ani bezpieczeństwa. Zaburzenia czynności nerek: brak klinicznie istotnych różnic ekspozycji między prawidłową czynnością nerek a łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami (wg eGFR). W krańcowym stadium choroby nerek ekspozycja (AUC0-INF) zmniejszyła się o 6% przed hemodializą i zwiększyła o 14% po hemodializie. Zaburzenia czynności wątroby: brak klinicznie istotnych różnic ekspozycji między prawidłową czynnością wątroby a łagodnym zaburzeniem. Przy umiarkowanym zaburzeniu (Child-Pugh B) ekspozycja (AUC0-INF) zwiększona o 52%. Nie badano ciężkiego zaburzenia czynności wątroby. Wiek (19–90 lat), płeć, grupa etniczna, rasa i masa ciała (42,1–166 kg) nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę.