Bendamustyna

Lek przeciwnowotworowy z grupy cytostatyków alkilujących (kod ATC L01AA09). Bendamustyna jest przeciwnowotworowym lekiem alkilującym. Wykazuje wyjątkowe działanie w obrębie tej klasy. Działanie przeciwnowotworowe i cytobójcze wynika przede wszystkim z tworzenia wiązań krzyżowych pojedynczej i podwójnej nici DNA w drodze alkilacji, w rezultacie czego dochodzi do zaburzenia czynności macierzy DNA, syntezy i naprawy DNA. Profil odrębny od innych alkilatorów: w badaniach na liniach ludzkich komórek nowotworowych charakteryzowała się działaniem odmiennym od działania innych leków alkilujących. Nie stwierdzono lub stwierdzono jedynie niewielką oporność krzyżową na ten związek w ludzkich liniach komórek nowotworowych wykazujących różne mechanizmy oporności, co najmniej częściowo z powodu względnie długotrwałej interakcji z DNA. W badaniach klinicznych wykazano brak pełnej oporności krzyżowej pomiędzy bendamustyną a antracyklinami, związkami alkilującymi lub rytuksymabem, jednak liczba ocenianych pacjentów była niewielka.

Przewlekła białaczka limfocytowa (stadium choroby B lub C wg klasyfikacji Bineta) – leczenie pierwszego rzutu u pacjentów, u których nie jest zalecana chemioterapia skojarzona z fludarabiną. Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu – w monoterapii u chorych z progresją w trakcie lub przed upływem 6 miesięcy od zakończenia leczenia rytuksymabem lub schematem zawierającym rytuksymab. Szpiczak mnogi (stadium II z progresją lub stadium III wg klasyfikacji Durie-Salmona) – leczenie pierwszego rzutu w skojarzeniu z prednizonem u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, którzy nie kwalifikują się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych oraz którzy w momencie rozpoznania mają objawy istotnej klinicznie neuropatii, uniemożliwiającej zastosowanie leczenia talidomidem lub bortezomibem.

Droga podania: wyłącznie dożylnie, we wlewie trwającym 30–60 minut. Podanie musi odbywać się pod nadzorem lekarza przeszkolonego i doświadczonego w stosowaniu leków cytostatycznych. Przewlekła białaczka limfocytowa (monoterapia): 100 mg/m² pc. w dniach 1. i 2. cyklu, co 4 tygodnie, do 6 razy. Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu oporne na rytuksymab (monoterapia): 120 mg/m² pc. w dniach 1. i 2., co 3 tygodnie, co najmniej 6 razy. Szpiczak mnogi: 120–150 mg/m² pc. w dniach 1. i 2. w skojarzeniu z prednizonem 60 mg/m² pc. dożylnie lub doustnie w dniach 1.–4., co 4 tygodnie, co najmniej 3 razy. Modyfikacja dawki – toksyczność hematologiczna: zaburzenie czynności szpiku może powodować zwiększoną toksyczność hematologiczną chemioterapii; leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli liczba leukocytów i (lub) płytek krwi jest mniejsza niż odpowiednio 3000/µl lub 75 000/µl. Leczenie należy przerwać lub odroczyć, jeżeli liczba leukocytów i (lub) płytek krwi zmniejszy się odpowiednio poniżej 3000/µl lub 75 000/µl; leczenie można wznowić, gdy liczba leukocytów zwiększy się powyżej 4000/µl, a płytek krwi powyżej 100 000/µl. Najmniejszą liczbę leukocytów i płytek krwi obserwuje się po 14–20 dniach, a regeneracja następuje po 3–5 tygodniach; zaleca się dokładne kontrolowanie morfologii krwi w trakcie przerw między kolejnymi podaniami. Modyfikacja dawki – toksyczność niehematologiczna: dawkę zmniejsza się na podstawie najwyższego zaobserwowanego stopnia toksyczności wg klasyfikacji CTC w poprzedzającym cyklu leczenia. Przy toksyczności trzeciego stopnia zaleca się zmniejszenie dawki o 50%, a przy toksyczności czwartego stopnia zalecane jest przerwanie leczenia. Obliczoną indywidualnie, zredukowaną dawkę należy zastosować zarówno w 1., jak i 2. dniu modyfikowanego cyklu. Zaburzenia czynności wątroby: nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby niewielkiego stopnia (stężenie bilirubiny w surowicy ≤3,0 mg/dl). Zaburzenia czynności nerek: nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny >10 ml/min; doświadczenie u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek jest ograniczone. Dzieci i młodzież: bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały jeszcze ustalone, a dostępne dane nie wystarczają do wydania zalecenia dotyczącego dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku: brak danych wskazujących na konieczność dostosowania dawkowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - okres karmienia piersią - ciężka niewydolność wątroby (bilirubina w surowicy > 3,0 mg/dl) - żółtaczka - ciężkie zahamowanie czynności szpiku z głęboką mielosupresją (leukocyty < 3000/μl i (lub) płytki krwi < 75 000/μl) - rozległy zabieg chirurgiczny wykonany w okresie krótszym niż 30 dni przed rozpoczęciem leczenia - zakażenia, zwłaszcza przebiegające z leukocytopenią - szczepienie przeciw żółtej febrze Ostrożnie: - ryzyko mielosupresji z koniecznością cotygodniowej kontroli liczby leukocytów, płytek krwi, neutrofili i stężenia hemoglobiny - konieczność osiągnięcia zalecanej liczby leukocytów > 4000/μl i płytek krwi > 100 000/μl przed kolejnym cyklem - ryzyko ciężkich i śmiertelnych zakażeń bakteryjnych (posocznica, zapalenie płuc) oraz oportunistycznych (PJP, VZV, CMV) - ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii, głównie w skojarzeniu z rytuksymabem lub obinutuzumabem - reaktywacja przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B u nosicieli, mogąca prowadzić do ostrej niewydolności wątroby lub zgonu - możliwość wywołania przedłużonej limfopenii - ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i DRESS, niekiedy śmiertelne - zwiększone ryzyko nieczerniakowych raków skóry (rak podstawnokomórkowy i rak kolczystokomórkowy) - współistniejące lub przebyte choroby serca, wymagające ścisłego monitorowania - konieczność monitorowania stężenia potasu u pacjentów z zaburzeniami pracy serca i suplementacji przy wartości poniżej 3,5 mEq/l - ryzyko śmiertelnego zawału i niewydolności serca - zespół rozpadu guza w ciągu 48 godzin od pierwszej dawki, mogący prowadzić do ostrej niewydolności nerek i zgonu - jednoczesne stosowanie allopurynolu, w powiązaniu z przypadkami zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka - reakcje związane z wlewem, zwykle łagodne (gorączka, dreszcze, świąd, wysypka), rzadko ciężkie reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne - działanie teratogenne i mutagenne, z zakazem zajścia w ciążę w trakcie leczenia - ryzyko nieodwracalnej bezpłodności u mężczyzn - ryzyko wynaczynienia przy podaniu pozanaczyniowym

Metabolizm zależny od CYP1A2: bendamustyna jest metabolizowana z udziałem izoenzymu CYP1A2, wobec czego możliwa jest interakcja z inhibitorami CYP1A2, takimi jak fluwoksamina, cyprofloksacyna, acyklowir i cymetydyna (zwiększenie ekspozycji na bendamustynę). Induktory CYP1A2, np. omeprazol, mogą zmniejszać ekspozycję na bendamustynę; palenie tytoniu również może zwiększać ekspozycję. Leki mielosupresyjne: w skojarzeniu z lekami o działaniu mielosupresyjnym może dojść do nasilenia działania bendamustyny i (lub) jednocześnie stosowanych leków na szpik kostny. Każdy rodzaj leczenia pogarszającego stan ogólny pacjenta lub hamującego czynność szpiku może nasilać toksyczność bendamustyny. Leki immunosupresyjne: jednoczesne stosowanie z cyklosporyną lub takrolimusem może spowodować nadmierne działanie immunosupresyjne z ryzykiem wystąpienia zespołu limfoproliferacyjnego. Szczepionki żywe: leki cytostatyczne mogą zmniejszać zdolność wytwarzania przeciwciał po podaniu szczepionek zawierających żywy materiał wirusowy i zwiększać ryzyko zakażeń prowadzących do śmierci; ryzyko jest większe u pacjentów z zaburzoną czynnością układu odpornościowego związaną z chorobą podstawową.

Profil dominuje mielosupresja: bendamustyna często wywołuje mielosupresję, co może wymagać zmniejszenia dawki i naraża pacjentów na zakażenia. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: bardzo często zakażenia nieokreślone, w tym oportunistyczne (np. wirusem półpaśca, cytomegalii, wirusem zapalenia wątroby typu B); niezbyt często zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci; rzadko posocznica; bardzo rzadko pierwotne atypowe zapalenie płuc. Nowotwory: często zespół rozpadu guza; niezbyt często zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa. U pacjentów otrzymujących leki alkilujące (w tym bendamustynę) obserwuje się zwiększone ryzyko rozwoju zespołu mielodysplastycznego i ostrej białaczki szpikowej; do rozwoju wtórnego nowotworu może dojść nawet kilka lat po zakończeniu chemioterapii. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: bardzo często leukopenia, trombocytopenia, limfopenia; często krwotok, niedokrwistość, neutropenia; niezbyt często pancytopenia; rzadko zaburzenia czynności szpiku kostnego; bardzo rzadko hemoliza. Zaburzenia układu immunologicznego: często reakcje nadwrażliwości; rzadko reakcja anafilaktyczna i reakcja rzekomoanafilaktyczna; bardzo rzadko wstrząs anafilaktyczny. Reakcje infuzyjne są częste; obejmują gorączkę, dreszcze, świąd i wysypkę. Rzadko opisywano reakcje anafilaktyczne, zwłaszcza w drugim i kolejnych cyklach leczenia. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często ból głowy; często bezsenność, zawroty głowy; rzadko senność, bezgłos; bardzo rzadko zaburzenia smaku, parestezje, obwodowa neuropatia czuciowa, zespół antycholinergiczny, zaburzenia neurologiczne, ataksja, zapalenie mózgu. Zaburzenia serca: często zaburzenia czynności serca, takie jak kołatanie, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu; niezbyt często wysięk do osierdzia, zawał serca, niewydolność serca; bardzo rzadko tachykardia; częstość nieznana migotanie przedsionków. Zaburzenia naczyniowe: często niedociśnienie i nadciśnienie tętnicze; rzadko ostra niewydolność krążenia; bardzo rzadko zapalenie żył. Odnotowano nasilenie nadciśnienia, w tym przełom nadciśnieniowy. Zaburzenia układu oddechowego: często zaburzenia czynności płuc; bardzo rzadko włóknienie płuc; częstość nieznana zapalenie płuc, krwotok do pęcherzyków płucnych. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często nudności, wymioty; często biegunka, zaparcia, zapalenie jamy ustnej; bardzo rzadko krwotoczne zapalenie przełyku, krwawienie z przewodu pokarmowego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często łysienie, zaburzenia skórne, pokrzywka; rzadko rumień, zapalenie skóry, świąd, wysypka plamisto-grudkowa, nadmierna potliwość; częstość nieznana zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS; w leczeniu skojarzonym z rytuksymabem). Możliwe są reakcje skórne, np. wykwit pęcherzowy, wymagające czasem przerwania lub zaprzestania leczenia. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: często zanik miesiączki; bardzo rzadko bezpłodność. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: częstość nieznana niewydolność wątroby. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: częstość nieznana niewydolność nerek, nerkowa moczówka prosta. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: bardzo często zapalenie błon śluzowych, zmęczenie, gorączka; często ból, dreszcze, odwodnienie, brak łaknienia; bardzo rzadko niewydolność wielonarządowa. Badania diagnostyczne: bardzo często zmniejszone stężenie hemoglobiny, zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika; często zwiększenie aktywności AspAT/AlAT, fosfatazy zasadowej, zwiększenie stężenia bilirubiny, hipokaliemia. Inne: pojedyncze doniesienia o martwicy po przypadkowym podaniu pozanaczyniowym oraz o zespole rozpadu guza i anafilaksji. Zespół rozpadu guza opisywano zwykle w pierwszym cyklu leczenia, mogący prowadzić do ostrej niewydolności nerek i zgonu.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. W badaniach nieklinicznych chlorowodorek bendamustyny wykazywał działanie embrio-/fetoletalne, teratogenne i genotoksyczne. Nie powinna być stosowana w ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne; matkę należy poinformować o ryzyku dla płodu. Gdy leczenie jest konieczne w czasie ciąży lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie terapii, wymagana ścisła opieka lekarska. Należy rozważyć konsultację genetyczną. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu; mężczyznom mającym partnerki w wieku rozrodczym zaleca się skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność: badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na płodność. Zaleca się pobranie i przechowanie nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość wywołania nieodwracalnej bezpłodności. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy bendamustyna przenika do mleka ludzkiego, dlatego jest przeciwwskazana podczas karmienia piersią. Karmienie piersią musi być przerwane na czas leczenia.

Znacznie upośledza zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia odnotowano ataksję, neuropatię obwodową oraz senność. Przy wystąpieniu tych objawów należy unikać czynności potencjalnie ryzykownych, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługa maszyn.

Wiązanie z białkami osocza ponad 95%, głównie z albuminami; t1/2β w fazie eliminacji po 30-minutowym wlewie dożylnym dawki 120 mg/m² pc. wynosił 28,2 minuty, centralna objętość dystrybucji 19,3 l, a w stanie stacjonarnym po podaniu w bolusie 15,8–20,5 l. Główną drogą metabolizmu jest hydroliza do monohydroksy- i dihydroksybendamustyny. N-demetylobendamustyna i gamma-hydroksybendamustyna powstają w wyniku metabolizmu wątrobowego z udziałem izoenzymu CYP1A2. Inną główną drogą metabolizmu jest sprzęganie z glutationem. In vitro nie hamuje CYP1A4, CYP2C9/10, CYP2D6, CYP2E1 ani CYP3A4. Eliminacja: średni całkowity klirens po 30-minutowym wlewie dożylnym dawki 120 mg/m² pc. wynosił 639,4 ml/min. W ciągu 24 godzin ok. 20% dawki wydalane jest z moczem. Kolejność metabolitów wg ilości wydalanej z moczem: monohydroksybendamustyna > bendamustyna > dihydroksybendamustyna > metabolit utleniony > N-demetylobendamustyna. Z żółcią wydalane są głównie metabolity polarne. Przy dawkach dożylnych podawanych w dniach 1. i 2. cyklu 28-dniowego nie oczekuje się istotnej kumulacji w osoczu; około 90% dawki jest eliminowane, głównie z kałem. Niewydolność nerek: u pacjentów z klirensem kreatyniny >10 ml/min, w tym dializowanych, nie stwierdzono istotnych różnic Cmax, tmax, AUC, t1/2β, objętości dystrybucji ani klirensu w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Dane są ograniczone, dlatego zalecana jest ostrożność u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie należy stosować przy klirensie kreatyniny poniżej 40 ml/min z powodu braku danych. Niewydolność wątroby: w łagodnej niewydolności wątroby nie obserwowano istotnego wpływu na farmakokinetykę, jednak dane są ograniczone, więc wymagana jest ostrożność. Nie należy stosować w umiarkowanej lub ciężkiej niewydolności wątroby z powodu braku danych. Podeszły wiek: w badaniach farmakokinetycznych uczestniczyli pacjenci w wieku do 84 lat; podeszły wiek nie wpływa na farmakokinetykę bendamustyny.