Brymonidyna

Grupa: sympatykomimetyki stosowane w okulistyce (w leczeniu jaskry oraz jako leki obkurczające naczynia); agonista receptora α2-adrenergicznego, ok. 1000 razy bardziej selektywny wobec receptora α2 niż α1. Dzięki tej selektywności nie rozszerza źrenicy ani nie wywołuje skurczu naczyń włosowatych. Receptory α2-adrenergiczne występują zarówno presynaptycznie, jak i postsynaptycznie w tkankach naczyniowych. Presynaptyczne α2-adrenoceptory pośredniczą w ujemnym sprzężeniu zwrotnym – ich pobudzenie hamuje uwalnianie noradrenaliny. Pobudzenie postsynaptycznych α2-adrenoceptorów zmniejsza wewnątrzkomórkowe stężenie cAMP, co wywołuje efekty tkankowo swoiste, w tym wazoaktywne. Obniżanie ciśnienia śródgałkowego: brymonidyna działa na presynaptyczne i postsynaptyczne α2-adrenoceptory ciała rzęskowego. Pobudzenie α2-adrenoceptorów w oku reguluje ciśnienie wewnątrzgałkowe poprzez wpływ na uwalnianie neuroprzekaźników oraz zwężenie naczyń w ciele rzęskowym i zwiększenie odpływu naczyniówkowo-twardówkowego. Mechanizm jest podwójny (badania fluorofotometryczne u zwierząt i ludzi): obniżenie ciśnienia śródgałkowego przez zmniejszenie wytwarzania cieczy wodnistej i zwiększenie odpływu naczyniówkowo-twardówkowego. Podanie do worka spojówkowego zmniejsza ciśnienie śródgałkowe w minimalnym stopniu wpływając na czynność układu sercowo-naczyniowego i oddechowego. Obkurczanie naczyń spojówki: działanie na nerwy współczulne powoduje zwężenie naczyń krwionośnych. Skurcz naczyń wywołany pobudzeniem α2-adrenoceptorów występuje głównie po stronie żylnej łożyska naczyniowego. Receptory α2 zidentyfikowano w bioptatach ludzkiej spojówki – ich pobudzenie zwęża naczynia i zmniejsza przekrwienie spojówki.

Obniżenie podwyższonego ciśnienia śródgałkowego u pacjentów z jaskrą z otwartym kątem przesączania lub nadciśnieniem ocznym: w monoterapii, u pacjentów, u których miejscowe stosowanie β-adrenolityków jest przeciwwskazane; w leczeniu skojarzonym z innymi lekami obniżającymi CŚG, jeżeli redukcja ciśnienia z użyciem tych leków jest niewystarczająca. Miejscowo w oku: krótkotrwałe, objawowe leczenie izolowanego przekrwienia spojówek spowodowanego nieznacznym, niezakaźnym podrażnieniem oka u osób dorosłych.

Podanie do oka. Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku): jedna kropla do chorego oka (oczu) dwa razy na dobę, w odstępie około 12-godzinnym; u pacjentów w podeszłym wieku zmiana dawkowania nie jest konieczna. W postaci łagodzącej przekrwienie/podrażnienie oczu: jedna kropla do podrażnionego oka (oczu) co 6–8 godzin, nie więcej niż cztery razy na dobę. Zmniejszenie przekrwienia oka następuje w ciągu 5–15 minut. Przy nasilaniu się lub utrzymywaniu zaczerwienienia dłużej niż 72 godziny należy przerwać stosowanie i skierować pacjenta do okulisty na ponowne badanie. Zaburzenia czynności nerek i wątroby: brymonidyna nie była badana u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Dzieci i młodzież: przeciwwskazana u noworodków, niemowląt i dzieci w wieku poniżej 2 lat; nie zalecana u dzieci poniżej 12 lat. Nie przeprowadzono badań klinicznych u dzieci i młodzieży w wieku 12–17 lat. U noworodków mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność u dzieci nie zostały ustalone. Ograniczenie wchłaniania układowego: bezpośrednio po zakropleniu zaleca się uciśnięcie przez jedną minutę woreczka łzowego w okolicy kąta przyśrodkowego oka; ewentualnie zamknięcie powiek na przynajmniej 1 minutę, co zmniejsza ogólnoustrojowe działania niepożądane i nasila działanie miejscowe. Jednoczesne stosowanie innych leków ocznych: odstęp co najmniej 5–15 minut między podaniem poszczególnych produktów; maści do oczu stosuje się na końcu.

Bezwzględne przeciwwskazania: - wiek poniżej 2 lat, w tym noworodki i niemowlęta - jednoczesne stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) - jednoczesne stosowanie leków przeciwdepresyjnych wpływających na przewodnictwo noradrenergiczne (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i mianseryna) Ostrożnie: - u dzieci w wieku 2–7 lat i (lub) o masie ciała ≤20 kg, ze względu na wysoką częstość i duże nasilenie senności - ciężka lub niestabilna i niekontrolowana choroba sercowo-naczyniowa - niewydolność krążenia mózgowego lub wieńcowego - zespół Raynauda - hipotonia ortostatyczna - zakrzepowo-zarostowe zapalenie naczyń - depresja - ryzyko osłabienia funkcji OUN po wchłonięciu układowym u pacjentów z zaostrzeniem objawów chorobowych - niewydolność wątroby lub nerek - zespół suchego oka lub uszkodzenia rogówki

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji brymonidyny z innymi lekami. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) oraz leków przeciwdepresyjnych wpływających na przekaźnictwo noradrenergiczne, tj. trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych i mianseryny. Inhibitory MAO teoretycznie mogą wpływać na metabolizm brymonidyny, co może potencjalnie skutkować zwiększoną częstością występowania układowych działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie. Ze względu na możliwość wystąpienia działania addycyjnego lub nasilenia działania należy uwzględnić skojarzenie z lekami hamującymi czynność OUN, tj. alkoholem, barbituranami, opioidowymi lekami przeciwbólowymi, lekami uspokajającymi i znieczulającymi. Jako klasa leków alfa-agoniści mogą obniżać tętno oraz ciśnienie krwi; u niektórych pacjentów obserwowano klinicznie nieistotne obniżenie ciśnienia tętniczego. Zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leków beta-adrenolitycznych (okulistycznych i do stosowania ogólnego), leków przeciwnadciśnieniowych oraz glikozydów nasercowych. Wskazana jest ostrożność na początku leczenia lub przy zmianie dawki leków stosowanych ogólnie (bez względu na postać farmaceutyczną), które mogą wchodzić w interakcję z α-adrenergicznymi agonistami lub zmieniać ich aktywność, np. agonistów lub antagonistów receptorów adrenergicznych (izoprenalina, prazosyna). Z uwagi na wpływ na metabolizm i wychwyt z krążenia amin zaleca się ostrożność u pacjentów stosujących chloropromazynę, metylfenidat, rezerpinę. Krótkoterminowe badania z kroplami do oczu z brymonidyną w leczeniu podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego sugerują klinicznie istotny efekt addytywny w połączeniu z analogami prostaglandyn, takimi jak trawoprost i latanoprost. Wchłanianie systemowe brymonidyny po zastosowaniu miejscowym w oku jest ograniczone i jest mało prawdopodobne, że taka ilość leku może wpływać na działanie innych leków stosowanych ogólnoustrojowo.

Najczęstsze objawy dotyczą oka i błony śluzowej jamy ustnej. Suchość w ustach, przekrwienie spojówek oraz uczucie pieczenia i kłucia obserwowano u 25,9%–31,2% pacjentów; objawy te są zwykle przemijające i niezbyt często z powodu ich nasilenia konieczne jest przerwanie stosowania. Reakcje alergiczne oka: objawy reakcji alergicznej dotyczącej oczu obserwowano u 12,7% pacjentów (co było przyczyną przerwania leczenia u 11,5% badanych), występujące u większości pacjentów pomiędzy 3. a 9. miesiącem leczenia. Zaburzenia oka. Bardzo często: alergiczne zapalenie powiek i spojówek; alergiczne zapalenie powiek; pieczenie; grudki spojówkowe; alergiczne zapalenie spojówek; reakcja alergiczna w obrębie oka; świąd oka; uczucie ciała obcego w oku; przekrwienie oka; kłucie; niewyraźne widzenie. Często: zapalenie powiek; obecność wydzieliny w worku spojówkowym; obrzęk spojówki; zblednięcie spojówek; nadżerka rogówki; zespół suchego oka; rumień powieki; obrzęk powiek; ból oka; nasilone łzawienie; światłowstręt; upośledzenie wzroku. Bardzo rzadko: zapalenie tęczówki; zwężenie źrenicy. Częstość nieznana: świąd powiek; zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego. Często również obecność zabarwienia rogówki barwnikiem przyżyciowym. Po niższym stężeniu substancji zgłaszano dodatkowo niezbyt często: suchość oka, światłowstręt, wydzielina z oka, podrażnienie gałki ocznej, ból oka, uczucie obecności ciała obcego. Zakażenia. Bardzo często: grudkowe zapalenie spojówek; często: zapalenie spojówek. Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: ból głowy; senność; często: zawroty głowy; zaburzenia smaku; bardzo rzadko: omdlenie. Zaburzenia psychiczne. Niezbyt często: depresja; bardzo rzadko: bezsenność. Zaburzenia układu immunologicznego. Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości. Zaburzenia serca. Niezbyt często: kołatanie serca/arytmia (w tym bradykardia i tachykardia). Zaburzenia naczyniowe. Bardzo rzadko: nadciśnienie tętnicze; niedociśnienie tętnicze; częstość nieznana: rozszerzenie naczyń. Zaburzenia układu oddechowego. Często: objawy ze strony układu oddechowego; niezbyt często: suchość błony śluzowej nosa; rzadko: duszność. Zaburzenia żołądka i jelit. Bardzo często: suchość w jamie ustnej; często: objawy żołądkowo-jelitowe. Zaburzenia skóry. Częstość nieznana: rumień; świąd; wysypka; reakcja skórna. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania. Bardzo często: zmęczenie; często: astenia; częstość nieznana: obrzęk twarzy. Dla niższego stężenia w miejscu podania często: ból w miejscu podania; niezbyt często: pieczenie w miejscu podania, podrażnienie w miejscu podania, świąd w miejscu podania. Zaburzenia krwi i układu chłonnego (dla niższego stężenia). Niezbyt często: limfocytoza, monocytoza. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe (dla niższego stężenia). Niezbyt często: drżenie mięśni. Zaburzenia nosa (dla niższego stężenia). Niezbyt często: dyskomfort w nosie. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano dodatkowo (częstość nieznana): zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego (zapalenie przedniego odcinka błony naczyniowej oka), mioza, nadwrażliwość, reakcja skórna obejmująca rumień, obrzęk twarzy, świąd, wysypkę i rozszerzenie naczyń krwionośnych, a także omdlenia. Dzieci. U noworodków i niemowląt, którym podawano brymonidynę w leczeniu jaskry wrodzonej, zgłaszano objawy przedawkowania, takie jak utrata świadomości, letarg, senność, obniżenie ciśnienia tętniczego, obniżenie napięcia mięśni, bradykardia, hipotermia, sinica, bladość, zahamowanie oddechu i bezdech. W trzymiesięcznym badaniu trzeciej fazy z udziałem dzieci w wieku od 2 do 7 lat, u których pomimo podawania beta-blokerów kontrola jaskry nie była pełna, stosowaniu brymonidyny jako leczenia uzupełniającego towarzyszyła wysoka częstość senności (55%); u 8% dzieci nasilenie było znaczne, a u 13% pacjentów leczenie przerwano. Częstość senności zmniejszała się wraz z wiekiem, najmniejsza w grupie siedmiolatków (25%); większy wpływ miała masa ciała – objaw stwierdzano częściej u dzieci z masą ciała ≤20 kg (63%) niż >20 kg (25%).

Ciąża: brak lub jedynie ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u kobiet ciężarnych; nie ustalono bezpieczeństwa stosowania brymonidyny podczas ciąży u ludzi. W badaniach na zwierzętach brymonidyna nie wykazywała działania teratogennego. U królików, przy stężeniach w osoczu większych niż osiągane w terapii u ludzi, brymonidyny winian powodował zwiększoną liczbę wczesnych poronień oraz zmniejszenie masy urodzeniowej. W stężeniach w osoczu większych niż obserwowane podczas leczenia u ludzi, u królików obserwowano zwiększenie odsetka strat przedimplantacyjnych oraz zahamowanie wzrostu potomstwa po urodzeniu. Stosowanie w ciąży dopuszczalne wyłącznie, jeżeli korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy brymonidyna przenika do mleka matki. Badania na zwierzętach wykazały, że brymonidyna i jej metabolity są wydzielane do mleka. Ryzyko dla noworodków i niemowląt nie może zostać wykluczone. Nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność: brak jest danych wskazujących na wpływ brymonidyny winianu podawanego miejscowo na płodność u ludzi.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Może powodować znużenie i (lub) senność, co osłabia zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe także zamazane i (lub) zaburzone widzenie, zwłaszcza w nocy lub przy słabym oświetleniu. Do czasu ustąpienia tych objawów należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie: po podaniu do oka wchłanianie wewnątrzgałkowe jest szybkie; u królików mierzalne poziomy w tkankach oka (spojówka, rogówka, ciecz wodnista, tęczówka, ciało rzęskowe i soczewka) obserwowano już po 10 minutach od podania. Po podaniu doustnym u ludzi jest dobrze wchłaniana. Ekspozycja układowa niska: po miejscowym podaniu 0,2% roztworu dwa razy na dobę przez 10 dni stężenie w osoczu było małe (średnie Cmax 0,06 ng/ml); odnotowano niewielkiego stopnia kumulację we krwi, a AUC0-12h w stanie stacjonarnym wynosiło 0,31 ng·h/ml wobec 0,23 ng·h/ml po podaniu pierwszej dawki. W tkankach oka: po podaniu do oka u królików brymonidyna jest dystrybuowana do wszystkich tkanek oka; u ludzi średnie stężenia w cieczy wodnistej ok. 1 godz. po podaniu pojedynczej kropli 30 μl 0,1% lub 0,15% wynosiły odpowiednio 59,4 ng/ml i 95,5 ng/ml. Wiązanie z melaniną: in vitro i in vivo brymonidyna wiąże się odwracalnie z melaniną w tkankach oka; po 2 tygodniach miejscowego stosowania stężenia w tęczówce, ciele rzęskowym i naczyniówce-siatkówce były 3 do 17 razy wyższe niż po dawce pojedynczej, a przy braku melaniny kumulacji nie stwierdzono. Znaczenie wiązania z melaniną u ludzi nie zostało wyjaśnione, jednak nie stwierdzono istotnych działań niepożądanych ze strony narządu wzroku w badaniach biomikroskopowych oczu pacjentów leczonych do 1 roku. Wiązanie z białkami osocza: po podaniu miejscowym u ludzi wynosi około 29%. Okres półtrwania: średni pozorny okres półtrwania w krążeniu układowym po podaniu do gałki ocznej u ludzi wynosił około 3 godziny. Metabolizm: badania in vitro z użyciem tkanki wątrobowej zwierząt i ludzi wskazują, że przemiany metaboliczne zachodzą głównie przy udziale oksydazy aldehydowej i cytochromu P450, dlatego główną drogą eliminacji jest metabolizm wątrobowy. Eliminacja: po podaniu doustnym u ludzi brymonidyna ulega szybkiemu wchłanianiu, a następnie szybkiej eliminacji z organizmu; około 75% dawki wydalane jest w ciągu 5 dni z moczem w postaci metabolitów, bez obecności niezmienionej brymonidyny w moczu. Liniowość: nie stwierdzono dużych odstępstw od proporcjonalnej zależności między dawką a wartościami Cmax i AUC w osoczu po jednorazowym podaniu w stężeniu 0,08%, 0,2% i 0,5%. Podeszły wiek: Cmax, AUC i pozorny okres półtrwania po jednorazowym podaniu są podobne u osób w wieku 65 lat lub więcej i u młodych dorosłych, co wskazuje na brak zależności między wiekiem a wchłanianiem do krążenia ogólnego i eliminacją; w 3-miesięcznych badaniach klinicznych układowa ekspozycja na brymonidynę była bardzo mała.