Brynzolamid

Inhibitor anhydrazy węglanowej z grupy leków przeciwjaskrowych i zwężających źrenicę, chemicznie pochodna sulfonamidowa. Anhydraza węglanowa to enzym obecny w wielu tkankach organizmu, łącznie z okiem. Katalizuje odwracalną reakcję łączenia dwutlenku węgla z wodą i rozpadu kwasu węglowego. Zahamowanie enzymu w wyrostkach rzęskowych oka zmniejsza wydzielanie cieczy wodnistej, przypuszczalnie przez spowolnienie wytwarzania jonów wodorowęglanowych, a w następstwie zmniejszenie transportu sodu i płynów. Skutkiem jest obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego – głównego czynnika ryzyka w patogenezie uszkodzenia nerwu wzrokowego oraz utraty pola widzenia w jaskrze. Hamuje anhydrazę węglanową II (CA-II), izoenzym przeważający w oku; wartości IC50 i Ki wyznaczone in vitro wynoszą odpowiednio 3,2 nM i 0,13 nM. Mimo miejscowego podania do oka wchłania się układowo. Metabolizowany przez izoenzymy cytochromu P-450: CYP3A4 (główny), CYP2A6, CYP2C8 i CYP2C9. Główną drogą eliminacji jest wydalanie nerkowe; nie jest inhibitorem izoenzymów cytochromu P-450.

Obniżanie podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego w nadciśnieniu ocznym oraz jaskrze z otwartym kątem przesączania. W monoterapii u dorosłych niereagujących na leczenie beta-adrenolitykami lub u których beta-adrenolityki są przeciwwskazane; oraz w leczeniu skojarzonym z beta-adrenolitykami lub analogami prostaglandyn.

Do worka spojówkowego chorego oka, dwa razy na dobę po jednej kropli – w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym. U części pacjentów lepszą reakcję uzyskuje się przy podawaniu trzech razy na dobę po jednej kropli. Nie przekraczać jednej kropli do chorego oka trzy razy na dobę. Podeszły wiek: nie jest konieczne dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności wątroby: nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, dlatego stosowanie w tej grupie nie jest zalecane. Zaburzenia czynności nerek: nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) ani z kwasicą hiperchloremiczną; ponieważ brynzolamid i jego główny metabolit wydalane są głównie przez nerki, stosowanie w tej grupie jest przeciwwskazane. Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności u niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat. Sposób podania: podanie do oka. Po zakropleniu zaleca się uciśnięcie okolicy kanału nosowo-łzowego lub delikatne zamknięcie powiek, co może zmniejszyć wchłanianie ogólnoustrojowe i ograniczyć działania niepożądane. Przy stosowaniu więcej niż jednego leku okulistycznego podawanego miejscowo należy zachować co najmniej 5-minutową przerwę między nimi, a maści do oczu stosować na końcu. Zamiana leczenia: przy przejściu z innego leku przeciwjaskrowego podawanego do oczu należy przerwać jego stosowanie i rozpocząć podawanie brynzolamidu od następnego dnia. Pominięcie dawki: leczenie kontynuuje się, podając kolejną dawkę zgodnie ze schematem.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na sulfonamidy - ciężkie zaburzenia czynności nerek - kwasica hiperchloremiczna Ostrożnie: - ryzyko zaburzeń czynności nerek ze względu na możliwe ryzyko kwasicy metabolicznej - wcześniaki (wiek ciążowy poniżej 36 tygodni) oraz noworodki poniżej 1. tygodnia życia, a także istotna niedojrzałość lub nieprawidłowości kanalików nerkowych, wyłącznie po starannym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka z uwagi na możliwe niebezpieczeństwo kwasicy metabolicznej - jednoczesne stosowanie z doustnymi inhibitorami anhydrazy węglanowej niezalecane ze względu na możliwy efekt addycyjny działań układowych - jaskra torebkowa lub barwnikowa, ograniczone doświadczenie, wymaga ścisłego monitorowania ciśnienia wewnątrzgałkowego - jaskra wąskiego kąta, stosowanie niezalecane - uszkodzenie rogówki, w tym mała liczba komórek śródbłonka oraz noszenie soczewek kontaktowych - cukrzyca lub zwyrodnienie rogówki - zespół suchego oka lub uszkodzenie rogówki przy częstym lub długotrwałym stosowaniu - upośledzenie zdolności do prac wymagających zwiększonej uwagi i koordynacji ruchowej po wchłonięciu ogólnoustrojowym - niemowlęta, dzieci i młodzież w wieku od 0 do 17 lat, stosowanie niezalecane

Nie prowadzono odrębnych badań interakcji brynzolamidu z innymi lekami. W badaniach klinicznych stosowano go jednocześnie z analogami prostaglandyn oraz okulistycznymi produktami tymololu bez oznak niepożądanych interakcji; nie badano natomiast związku z miotykami ani agonistami receptora adrenergicznego w leczeniu skojarzonym jaskry. Brynzolamid, mimo podawania miejscowego, wchłania się ogólnoustrojowo jako inhibitor anhydrazy węglanowej. Ponieważ podczas stosowania doustnych inhibitorów anhydrazy węglanowej opisywano zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej, należy uwzględnić możliwość wystąpienia takich interakcji. Metabolizm: w przemianach brynzolamidu uczestniczą izoenzymy cytochromu P-450 – CYP3A4 (główny), CYP2A6, CYP2C8 i CYP2C9. Inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol, itrakonazol, klotrymazol, rytonawir i troleandomycyna, mogą hamować metabolizm brynzolamidu zależny od CYP3A4, dlatego zaleca się ostrożność przy ich jednoczesnym stosowaniu. Kumulacja jest jednak mało prawdopodobna, gdyż główną drogą eliminacji jest wydalanie nerkowe. Sam brynzolamid nie hamuje izoenzymów cytochromu P-450.

Profil ogólny: brynzolamid to sulfonamidowy inhibitor anhydrazy węglanowej, który jest wchłaniany ogólnoustrojowo. Ze stosowaniem inhibitorów anhydrazy węglanowej o działaniu ogólnoustrojowym na ogół wiążą się działania niepożądane ze strony żołądka i jelit, układu nerwowego, układu krwiotwórczego, zaburzenia ze strony nerek i zaburzenia metaboliczne. Podczas miejscowego stosowania inhibitorów anhydrazy węglanowej mogą występować działania niepożądane tego samego rodzaju, jak dotyczące inhibitorów anhydrazy węglanowej przyjmowanych doustnie. Najczęstsze: najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi były zaburzenia smaku (6,0%) – smak gorzki lub nietypowy – i przejściowe niewyraźne widzenie (5,4%) po zakropleniu, trwające od kilku sekund do kilku minut. Zaburzenia smaku były najczęściej opisywanym ogólnoustrojowym zdarzeniem niepożądanym związanym ze stosowaniem brynzolamidu. Były one prawdopodobnie spowodowane przenikaniem kropli do oczu do nosogardzieli przez kanał nosowo-łzowy. Oko – często: niewyraźne widzenie, podrażnienie oka, ból oka, uczucie obecności ciała obcego w oku, przekrwienie oka; niezbyt często: nadżerki rogówki, zapalenie rogówki, punktowate zapalenie rogówki, uszkodzenie rogówki, złogi w oku, zabarwienie rogówki, uszkodzenie nabłonka rogówki, zaburzenia nabłonka rogówki, zapalenie powiek, świąd oka, zapalenie spojówek, obrzęk oka, zapalenie gruczołów tarczkowych, oślepienie, światłowstręt, suchość oka, alergiczne zapalenie spojówek, skrzydlik, zabarwienie twardówki, niedomoga widzenia, dyskomfort w oku, nieprawidłowe czucie w oku, suche zapalenie spojówki i rogówki, torbiel podspojówkowa, przekrwienie spojówek, świąd powiek, obecność wydzieliny w oku, strupy na brzegach powiek, zwiększone łzawienie; rzadko: obrzęk rogówki, podwójne widzenie, zmniejszenie ostrości widzenia, fotopsja, osłabione czucie w oku, obrzęk okołooczodołowy, zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowego, zwiększona proporcja wielkości zagłębienia do wielkości tarczy nerwu wzrokowego; częstość nieznana: choroba rogówki, zaburzenia widzenia, alergia oka, utrata rzęs, choroba powiek, obrzęk powiek. Żołądkowo-jelitowe – często: zaburzenia smaku; niezbyt często: zapalenie przełyku, biegunka, nudności, wymioty, niestrawność, ból w nadbrzuszu, dyskomfort w nadbrzuszu, dyskomfort w żołądku, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, częste ruchy jelita grubego, choroba żołądka i jelit, upośledzenie czucia w jamie ustnej, parestezje w jamie ustnej, suchość błony śluzowej jamy ustnej. Układ nerwowy – niezbyt często: dysfunkcja ruchowa, amnezja, zawroty głowy, parestezje, bóle głowy; rzadko: upośledzenie pamięci, senność; częstość nieznana: drżenie, upośledzenie czucia, brak smaku. Psychiczne – niezbyt często: apatia, depresja, nastrój depresyjny, osłabienie libido, koszmary senne, nerwowość; rzadko: bezsenność. Serce – niezbyt często: zapaść sercowo-oddechowa, bradykardia, kołatania serca; rzadko: dławica piersiowa, nieregularna akcja serca; częstość nieznana: zaburzenia rytmu, tachykardia, nadciśnienie, zwiększenie ciśnienia krwi, zmniejszenie ciśnienia krwi, zwiększenie częstości akcji serca. Układ oddechowy – niezbyt często: duszność, krwawienia z nosa, ból jamy ustnej i gardła, ból krtani i gardła, podrażnienie gardła, kaszel związany z górnymi drogami oddechowymi, katar, kichanie; rzadko: nadreaktywność oskrzeli, zastoiny w górnych drogach oddechowych, przekrwienie zatok, nieżyt nosa, kaszel, suchość nosa; częstość nieznana: astma. Zakażenia – niezbyt często: zapalenie nosa i gardła, zapalenie gardła, zapalenie zatok; częstość nieznana: nieżyt nosa. Krew i układ chłonny – niezbyt często: zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, zwiększenie stężenia chlorków we krwi. Układ immunologiczny – częstość nieznana: nadwrażliwość. Metabolizm – częstość nieznana: zmniejszenie łaknienia. Ucho i błędnik – rzadko: szum w uszach; częstość nieznana: zawroty głowy. Wątroba – częstość nieznana: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby. Skóra – niezbyt często: wysypka, wysypka plamkowo-grudkowata, uczucie obciskania skóry; rzadko: pokrzywka, łysienie, świąd uogólniony; częstość nieznana: zapalenie skóry, rumień, zespół Stevensa-Johnsona (SJS)/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN). Mięśniowo-szkieletowe – niezbyt często: ból pleców, skurcze mięśni, bóle mięśni; częstość nieznana: bóle stawów, bóle kończyn. Nerki i drogi moczowe – niezbyt często: ból nerek; częstość nieznana: częstomocz. Układ rozrodczy – niezbyt często: zaburzenia wzwodu. Ogólne – niezbyt często: ból, dyskomfort w klatce piersiowej, zmęczenie, nietypowe samopoczucie; rzadko: ból w klatce piersiowej, uczucie roztrzęsienia, osłabienie, drażliwość; częstość nieznana: obrzęki obwodowe, złe samopoczucie. Urazy i powikłania po zabiegach – niezbyt często: uczucie obecności ciała obcego w oku. Dzieci i młodzież: w krótkoterminowych badaniach klinicznych na niewielkiej grupie u około 12,5% pacjentów obserwowano działania niepożądane, z czego większość stanowiły miejscowe, nieciężkie działania niepożądane ze strony oka, takie jak przekrwienie spojówek, podrażnienie oka, wydzielina z oka, zwiększone łzawienie. Terapia skojarzona z trawoprostem: nie obserwowano żadnych niespodziewanych działań niepożądanych, a działania niepożądane obserwowane w takiej terapii skojarzonej były takie same jak podczas stosowania każdej z substancji czynnych osobno.

Ciąża: brak lub jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania do oka u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość po podaniu ogólnym. Niezalecany w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy brynzolamid lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego po podaniu miejscowym do oka. W badaniach na zwierzętach stwierdzono przenikanie minimalnych ilości do mleka po podaniu doustnym. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt. Decyzja o przerwaniu karmienia piersią lub odstawieniu leczenia po rozważeniu korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: w badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu na płodność. Brak badań oceniających wpływ miejscowego podania do oka na płodność u ludzi.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przemijające niewyraźne widzenie lub inne zaburzenia widzenia mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. W razie wystąpienia niewyraźnego widzenia po zakropleniu należy odczekać z prowadzeniem pojazdu lub obsługą maszyn do powrotu ostrości widzenia. Doustne inhibitory anhydrazy węglanowej mogą upośledzać zdolność wykonywania prac wymagających zwiększonej uwagi i (lub) koordynacji ruchowej.

Wchłanianie i dystrybucja: po podaniu miejscowym do oka brynzolamid wchłania się do krążenia ogólnoustrojowego; z uwagi na duże powinowactwo do CA-II w znacznym stopniu przenika do erytrocytów i wykazuje długi okres półtrwania we krwi pełnej – średnio około 24 tygodni. Wiązanie z białkami osocza nieznaczne, około 60%. Metabolizm: powstaje aktywny metabolit N-dezetylobrynzolamid, który również wiąże się z anhydrazą węglanową i gromadzi się w erytrocytach; w obecności brynzolamidu wiąże się głównie z CA-I. Stężenia brynzolamidu i N-dezetylobrynzolamidu w osoczu są niskie, na ogół poniżej granicy oznaczalności (<7,5 ng/mL). Eliminacja: wydalanie głównie nerkowe (około 60%); około 20% dawki wydalane z moczem w postaci metabolitów. Głównymi składnikami w moczu są brynzolamid i N-dezetylobrynzolamid, ze śladowymi ilościami metabolitów N-demetoksypropylowego i O-demetylowego (<1%). Zahamowanie ogólnoustrojowe CA: wysycenie CA-II w erytrocytach następuje w ciągu 4 tygodni (stężenia około 20 μM); N-dezetylobrynzolamid gromadzi się do stanu stacjonarnego w ciągu 20–28 tygodni (6–30 μM), a zahamowanie całkowitej aktywności CA w erytrocytach w stanie stacjonarnym wynosi około 70–75%. Po podaniu miejscowym do oka stężenia brynzolamidu w erytrocytach w stanie stacjonarnym były podobne jak po podaniu doustnym, jednak stężenia N-dezetylobrynzolamidu mniejsze; aktywność anhydrazy węglanowej wynosiła w przybliżeniu 40–70% wartości sprzed podania. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30–60 mL/min) stężenia brynzolamidu w erytrocytach w 4. tygodniu wynosiły około 20–40 μM, a w stanie stacjonarnym stężenia brynzolamidu i metabolitu odpowiednio 22,0–46,1 μM i 17,1–88,6 μM. Wraz ze zmniejszaniem klirensu kreatyniny zwiększały się stężenia N-dezetylobrynzolamidu i obniżała się całkowita aktywność CA w erytrocytach, natomiast stężenie brynzolamidu i aktywność CA-II pozostawały niezmienione. U pacjentów z najbardziej zaawansowanym zaburzeniem czynności nerek zahamowanie całkowitej aktywności CA było silniejsze, choć niższe niż 90% wartości w stanie stacjonarnym.