Bulewirtyd

Lek przeciwwirusowy do stosowania ogólnoustrojowego, z grupy innych leków przeciwwirusowych; kod ATC J05AX28. Blokuje wnikanie wirusów HBV i HDV do hepatocytów przez przyłączanie się do NTCP – transportera soli kwasów żółciowych w komórkach wątroby, pełniącego funkcję receptora wejścia dla HBV/HDV – i jego inaktywację.

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu D (HDV): leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu D u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku ≥3 lat, o masie ciała ≥10 kg, z dodatnim wynikiem badania na obecność RNA HDV w osoczu lub surowicy i z wyrównaną chorobą wątroby.

Wyłącznie do podania podskórnego. Podawany raz na dobę (co 24 godziny ± 4 godziny) we wstrzyknięciu podskórnym, w monoterapii lub w skojarzeniu z analogiem nukleozydu/nukleotydu stosowanym w leczeniu podstawowego zakażenia HBV. Dorośli: 2 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież: dawka wyliczana na podstawie masy ciała; zalecana u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 10 kg, z wyrównaną chorobą wątroby. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych zaburzeniach (klasa A w skali Childa-Pugha-Turcotte'a) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Miejsce podania: górna część uda lub brzuch.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na bulewirtyd Ostrożnie: - niewyrównana marskość lub inna niewyrównana choroba wątroby, u której nie zaleca się stosowania - współistniejące zakażenie HBV wymagające równoczesnego leczenia zgodnie z wytycznymi - konieczność uważnego monitorowania stężenia DNA HBV - ryzyko reaktywacji HDV i HBV oraz ciężkich, ostrych zaostrzeń zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia, zwłaszcza przy marskości wątroby z możliwą progresją do dekompensacji - konieczność monitorowania czynności wątroby, aminotransferaz, miana DNA HBV i RNA HDV przez co najmniej 6 miesięcy po odstawieniu - brak danych u pacjentów jednocześnie zakażonych HIV lub HCV

Inhibitory kotransportera NTCP (celu molekularnego bulewirtydu): jednoczesne podawanie substancji hamujących NTCP nie jest zalecane – dotyczy m.in. sulfasalazyny, irbesartanu, ezetymibu, rytonawiru i cyklosporyny A. Substraty NTCP: wskazane ścisłe monitorowanie kliniczne przy łącznym stosowaniu substratów NTCP, m.in. siarczanu 3-estronu, fluwastatyny, atorwastatyny, pitawastatyny, prawastatyny, rozuwastatyny oraz hormonów tarczycy; w miarę możliwości należy unikać takiego skojarzenia. Substraty OATP1B1/3: bulewirtyd hamuje transportery OATP1B1/3 in vitro, lecz dopiero w stężeniach osiąganych po dużych dawkach podskórnych (10 mg), a znaczenie kliniczne tej obserwacji pozostaje nieznane. Mimo to zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne w razie równoczesnego podawania substratów OATP1B1/3 – m.in. atorwastatyny, bozentanu, docetakselu, feksofenadyny, glekaprewiru, gliburydu (glibenklamidu), grazoprewiru, nateglinidu, paklitakselu, parytaprewiru, pitawastatyny, prawastatyny, repaglinidu, rozuwastatyny, symeprewiru, symwastatyny, olmesartanu, telmisartanu, walsartanu, woksylaprewiru – a jeśli to możliwe, unikać takiego skojarzenia. Substraty CYP3A4: bulewirtyd nie hamuje CYP w stężeniach istotnych klinicznie in vitro, jednak w badaniu klinicznym stwierdzono ok. 40% wzrost częściowego AUC2–4 h midazolamu (substratu CYP3A4) przy skojarzeniu z dużą dawką bulewirtydu (10 mg) i tenofowirem, bez istotnego wpływu tenofowiru podawanego samodzielnie. W związku z tym wskazane jest ścisłe monitorowanie kliniczne przy jednoczesnym stosowaniu leków o wąskim indeksie terapeutycznym będących wrażliwymi substratami CYP3A4, m.in. cyklosporyny, karbamazepiny, symwastatyny, syrolimusu i takrolimusu. Tenofowir: u zdrowych osób jednoczesne podanie tenofowiru i bulewirtydu nie wpływało na farmakokinetykę tenofowiru.

Bardzo często: zwiększenie całkowitego stężenia soli kwasów żółciowych, ból głowy, świąd oraz reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Zwiększenie stężenia soli kwasów żółciowych zwykle bezobjawowe i przemijające, związane z mechanizmem działania, ustępujące po zakończeniu leczenia; z uwagi na wydalanie soli kwasów żółciowych przez nerki wzrost może być większy przy zaburzeniach czynności nerek. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują rumień, odczyn, ból, stwardnienie, obrzęk, wysypkę, krwiak, świąd oraz zapalenie skóry w miejscu wstrzyknięcia; ryzyko większe przy przypadkowym podaniu w nieodpowiednie miejsce lub błędnym wstrzyknięciu w tkanki miękkie. Często: eozynofilia; zawroty głowy; nudności; ból stawów; zmęczenie; objawy grypopodobne. Zwiększenie liczby eozynofili nie wiązało się z następstwami klinicznymi ani z nieprawidłowościami wątrobowymi. Niezbyt często: nadwrażliwość, w tym reakcja anafilaktyczna. Ciężkie: zaostrzenie zapalenia wątroby po odstawieniu bulewirtydu, prawdopodobnie związane z nawrotem wirusologicznym po przerwaniu leczenia.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone lub niedostępne; badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Zaleca się jednak, z ostrożności, unikanie stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Laktacja: nie wiadomo, czy bulewirtyd przenika do mleka ludzkiego, dlatego wymaga podjęcia decyzji o przerwaniu karmienia piersią albo leczenia, z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na kojarzenie oraz płodność samców i samic.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; w trakcie leczenia notowano zawroty głowy.

Wchłanianie: przy zwiększaniu dawki ekspozycja rośnie w sposób nieproporcjonalny, a pozorny klirens i pozorna objętość dystrybucji maleją wraz ze wzrostem dawki. Dystrybucja: objętość dystrybucji jest mniejsza od całkowitej objętości wody w organizmie. Wiązanie z białkami osocza wysokie, >99% in vitro. Metabolizm: peptyd liniowy zbudowany z L-aminokwasów, prawdopodobnie rozkładany do mniejszych peptydów i pojedynczych aminokwasów. Nie oczekuje się aktywnych metabolitów. In vitro brak hamowania CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4; bez działania indukującego CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji z większością transporterów wypływu (MDR1, BCRP, BSEP, MATE1, MATE2K) i wychwytu (OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2). In vitro swoista interakcja z OATP1B1 i OATP1B3, IC50 odpowiednio 0,5 i 8,7 µM. Eliminacja: u zdrowych ochotników nie wykryto wydalania z moczem. Za główną drogę eliminacji uważa się wiązanie z miejscem docelowym (NTCP). Parametry dystrybucji i eliminacji po podaniu wielokrotnym mniejsze niż po pierwszej dawce. Współczynniki kumulacji przy dawce 2 mg dla Cmax i AUC ok. dwukrotne. Stan stacjonarny osiągany w ciągu pierwszych tygodni podawania. Po osiągnięciu wartości maksymalnych stężenie w osoczu maleje z t1/2 4–7 godz. Zaburzenia czynności nerek: nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: nie przeprowadzono badań u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Osoby w podeszłym wieku: brak danych dla pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Dzieci i młodzież: farmakokinetyki nie badano w badaniach klinicznych. Zalecenia dawkowania u dzieci i młodzieży ≥3 lat, o masie ciała ≥10 kg, oparto na ekspozycji odpowiadającej stężeniu u dorosłych z zakażeniem HDV leczonych dawką 2 mg raz na dobę.