Cefepim

Cefalosporyna IV generacji; antybiotyk beta-laktamowy do stosowania pozajelitowego. Działanie polega na hamowaniu syntezy ściany komórkowej bakterii w fazie wzrostu poprzez blokowanie białek wiążących penicyliny (PBP), np. transpeptydaz; efektem jest działanie bakteriobójcze. Spektrum: aktywny wobec szerokiego zakresu tlenowych bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych. Wobec ziarniaków Gram-dodatnich obejmuje gronkowce (z wyjątkiem szczepów Staphylococcus aureus opornych na metycylinę) oraz paciorkowce. Wobec Enterobacteriaceae ma szersze spektrum niż inne cefalosporyny, w tym aktywność wobec drobnoustrojów wytwarzających beta-laktamazy kodowane chromosomalnie, takich jak Enterobacter spp. i Proteus vulgaris. Wobec Pseudomonas aeruginosa aktywność podobna lub nieco mniejsza niż ceftazydymu, choć może działać na niektóre szczepy oporne na ceftazydym. Cechy farmakodynamiczne: niewielkie powinowactwo do kodowanych chromosomowo beta-laktamaz i znaczna oporność na hydrolizę przez większość beta-laktamaz. Skuteczność zależy przede wszystkim od długości okresu, w którym stężenie substancji czynnej utrzymuje się powyżej wartości MIC dla danego drobnoustroju. Mechanizmy oporności: hydroliza przez niektóre beta-laktamazy, zwłaszcza o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL), wytwarzane np. przez szczepy Escherichia coli czy Klebsiella pneumoniae; obniżone powinowactwo PBP (nabyta oporność pneumokoków i innych paciorkowców wskutek modyfikacji PBP w wyniku mutacji, natomiast u gronkowców opornych na metycylinę wskutek wytwarzania dodatkowych PBP o obniżonym powinowactwie); niewystarczająca penetracja przez zewnętrzną błonę komórkową bakterii Gram-ujemnych; aktywne usuwanie z komórki przez pompy wypływowe. Stwierdza się częściową lub całkowitą oporność krzyżową z innymi cefalosporynami i penicylinami.

Cefepim – cefalosporyna do leczenia ciężkich zakażeń wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe na cefepim. Dorośli i młodzież (>12 lat, ≥40 kg): ciężkie zapalenie płuc; powikłane zakażenia układu moczowego (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek); powikłane zakażenia jamy brzusznej; zapalenie otrzewnej związane z dializą u pacjentów poddawanych ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (CAPD); sepsa; zakażenia jamy brzusznej, w tym zapalenie otrzewnej, w skojarzeniu z innym antybiotykiem, jeśli występuje taka konieczność; zakażenia pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych. Dorośli: ostre infekcje dróg żółciowych. Dzieci (od 2. mies. do 12 lat, ≤40 kg): zapalenie płuc; powikłane zakażenia dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek); bakteryjne zapalenie opon mózgowych; sepsa; bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Bakteriemia: leczenie pacjentów z bakteriemią występującą w związku z którymkolwiek z wyżej wymienionych zakażeń lub podejrzewaną o taki związek. Gorączka neutropeniczna: empiryczne leczenie dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 miesięcy do 12 lat z gorączką neutropeniczną, jeśli podejrzewa się, że gorączka spowodowana jest zakażeniem bakteryjnym; dotyczy neutropenii umiarkowanej (liczba neutrofili ≤1000/mm3) lub ciężkiej (liczba neutrofili ≤500/mm3). U pacjentów narażonych na duże ryzyko ciężkich zakażeń (np. niedawno poddanych przeszczepieniu szpiku kostnego, z niedociśnieniem tętniczym, z chorobami rozrostowymi układu krwiotwórczego oraz z ciężką lub długotrwałą neutropenią) monoterapia może być niewłaściwa; zalecane skojarzenie antybiotyku aminoglikozydowego z antybiotykiem glikopeptydowym, z uwzględnieniem indywidualnego profilu ryzyka. Uwagi ogólne: stosowany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwbakteryjnymi zawsze, gdy rodzaj bakterii wywołujących zakażenie mógłby wykraczać poza zakres działania cefepimu.

Podanie pozajelitowe. Po rozpuszczeniu podawany dożylnie w powolnym wstrzyknięciu trwającym 3–5 minut albo w krótkotrwałym wlewie dożylnym trwającym około 30 minut. Postać 1 g może być podawana także w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym. Pojedynczej dawki 2 g nie należy podawać domięśniowo. Jeśli jako rozpuszczalnik zastosowano lidokainę, powstałego roztworu nie wolno podawać dożylnie. Dobór dawki zależy od wrażliwości drobnoustroju, nasilenia zakażenia, wydolności nerek i stanu ogólnego pacjenta. Dorośli i dzieci o masie ≥40 kg (ok. ≥12 lat), prawidłowa czynność nerek: w ciężkich zakażeniach (sepsa, zapalenie płuc, powikłane zakażenia układu moczowego, zakażenia pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych) 2,0 g i.v. co 12 h; w bardzo ciężkich zakażeniach (zakażenia wewnątrzbrzuszne, w tym zapalenie otrzewnej, empiryczne leczenie epizodów gorączkowych u pacjentów z neutropenią) 2,0 g i.v. co 8 h. Dawka nie powinna przekraczać dawki maksymalnej dla dorosłych – 2,0 g co 8 h. Dzieci od 2. miesiąca o masie ≤40 kg: w ciężkich zakażeniach (zapalenie płuc, powikłane zakażenia układu moczowego) 50 mg/kg mc. co 12 h, a w cięższych 50 mg/kg mc. co 8 h przez 10 dni; w bardzo ciężkich zakażeniach (sepsa, bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, empiryczne leczenie epizodów gorączkowych przy neutropenii) 50 mg/kg mc. co 8 h przez 7–10 dni. Niemowlęta od 1. do 2. miesiąca: w ciężkich zakażeniach 30 mg/kg mc. co 12 h, a w cięższych 30 mg/kg mc. co 8 h przez 10 dni; w bardzo ciężkich zakażeniach 30 mg/kg mc. co 8 h przez 7–10 dni. Dane u dzieci poniżej 2. miesiąca życia są ograniczone; dawka 30 mg/kg mc. co 12 lub 8 h uznawana jest za wystarczającą, przy konieczności ścisłego monitorowania. U dzieci o masie >40 kg stosuje się dawki jak u dorosłych. U dzieci powyżej 12 lat o masie poniżej 40 kg – dawki zalecane dla młodszych pacjentów o masie 40 kg. Czas trwania leczenia: zwykle 7–10 dni; nie krócej niż 7 dni ani dłużej niż 14 dni w jednym cyklu. W empirycznym leczeniu epizodów gorączkowych u pacjentów z neutropenią leczenie trwa 7 dni lub do ustąpienia neutropenii. Zaburzenia czynności nerek (dorośli i dzieci ≥40 kg): dawkę należy dostosować do wolniejszego wydalania nerkowego; dawka początkowa przy łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniu to 2,0 g, jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Dawki podtrzymujące wg klirensu kreatyniny (ml/min) – ciężkie / bardzo ciężkie zakażenia: >50: 2,0 g co 12 h / 2,0 g co 8 h (bez modyfikacji); 30–50: 2,0 g co 24 h / 2,0 g co 12 h; 11–29: 1,0 g co 24 h / 2,0 g co 24 h; ≤10: 0,5 g co 24 h / 1,0 g co 24 h. Dzieci ≤40 kg z zaburzeniami czynności nerek – wg klirensu kreatyniny (ml/min), ciężkie / bardzo ciężkie: dawka 50 mg/kg mc. (dzieci 2 mies.–12 lat) i 30 mg/kg mc. (niemowlęta 1–2 mies.) odpowiada 2,0 g u dorosłych, z analogicznymi zasadami redukcji. Dla dzieci od 2. miesiąca: >50: 50 mg/kg mc. co 12 h / co 8 h; 30–50: 50 mg/kg mc. co 24 h / co 12 h; 11–29: 25 mg/kg mc. co 24 h / 50 mg/kg mc. co 24 h; ≤10: 12,5 mg/kg mc. co 24 h / 25 mg/kg mc. co 24 h. Dla niemowląt 1–2 mies.: >50: 30 mg/kg mc. co 12 h / co 8 h; 30–50: 30 mg/kg mc. co 24 h / co 12 h; 11–29: 15 mg/kg mc. co 24 h / 30 mg/kg mc. co 24 h; ≤10: 7,5 mg/kg mc. co 24 h / 15 mg/kg mc. co 24 h. Hemodializa: w ciągu 3-godzinnej sesji usuwane jest ok. 68% podanej ilości cefepimu, dlatego dawkowanie wymaga zmniejszenia. 1 g w pierwszej dobie, następnie 0,5 g/dobę w kolejnych dobach we wszystkich zakażeniach z wyjątkiem gorączki neutropenicznej, gdzie dawka wynosi 1,0 g/dobę. W dniach dializy podanie po jej zakończeniu, w miarę możliwości o tej samej porze dnia. Dializa otrzewnowa: 1,0 g co 48 h w ciężkich zakażeniach (sepsa, zapalenie płuc, powikłane zakażenia układu moczowego, zakażenia pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych); 2,0 g co 48 h w bardzo ciężkich zakażeniach (zakażenia jamy brzusznej, w tym zapalenie otrzewnej, empiryczne leczenie gorączki neutropenicznej). Niewydolność wątroby: bez konieczności modyfikacji dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku: dawkę dobierać starannie z uwzględnieniem wydolności nerek ze względu na większe prawdopodobieństwo ich zaburzeń, z monitorowaniem czynności nerek i modyfikacją dawki, jeśli występują ich zaburzenia. Cefepimu nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi poza dozwolonymi roztworami. Jednoczesne podanie dożylne z innymi antybiotykami jest możliwe, jednak nie mogą być one podawane w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym razem z cefepimem ani przez ten sam zestaw do infuzji.

Bezwzględne przeciwwskazania: - przebyta natychmiastowa lub ciężka reakcja nadwrażliwości na penicylinę bądź jakikolwiek inny antybiotyk beta-laktamowy - wcześniejsze reakcje nadwrażliwości na inne cefalosporyny - reakcje nadwrażliwości na jakikolwiek inny antybiotyk beta-laktamowy (m.in. penicyliny, monobaktamy, karbapenemy) - nadwrażliwość na L-argininę oraz kwasica (postać zawierająca L-argininę) - hiperkaliemia (postać zawierająca L-argininę) Ostrożnie: - upośledzenie czynności nerek (klirens kreatyniny ≤50 ml/min) lub inne stany zaburzające czynność nerek, wymagające dostosowania dawki do wolniejszej eliminacji nerkowej - ryzyko odwracalnej encefalopatii, mioklonii, zaburzeń napadowych (w tym niedrgawkowego stanu padaczkowego) i (lub) niewydolności nerek, głównie u chorych z upośledzoną czynnością nerek otrzymujących dawki przekraczające zalecane - biegunka i zapalenie jelita grubego związane z zakażeniem Clostridioides difficile, o nasileniu od łagodnego do zakończonego zgonem - dodatni wywiad alergiczny, zwłaszcza w kierunku alergii polekowych - rozpoznana w przeszłości astma lub skłonność do alergii - ryzyko nadmiernego wzrostu drobnoustrojów niewrażliwych na cefepim (nadkażenie) - ciąża, wyłącznie przy wyraźnym wskazaniu - okres laktacji - jednoczesne stosowanie leków potencjalnie nefrotoksycznych (aminoglikozydy, silnie działające leki moczopędne) z kontrolą czynności nerek - podeszły wiek ze względu na większe prawdopodobieństwo zaburzeń czynności nerek i zwiększone ryzyko reakcji toksycznych

Cefalosporyny mogą nasilać działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych – pochodnych kumaryny. Jednoczesne stosowanie antybiotyków o działaniu bakteriostatycznym może wpływać na działanie antybiotyków beta-laktamowych. Wpływ na wyniki badań diagnostycznych: opisywano dodatnie wyniki testu Coombsa bez hemolizy. nieenzymatyczne metody oznaczania glukozy w moczu mogą dawać wyniki fałszywie dodatnie, dlatego zaleca się metody enzymatyczne.

Bardzo często: dodatni wynik testu Coombsa. Często: wydłużenie czasu protrombinowego, wydłużenie czasu kaolinowo-kefalinowego, niedokrwistość, eozynofilia; biegunka; zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi; wysypka; zapalenie żyły w miejscu podania; reakcja w miejscu podania wlewu, ból w miejscu wstrzyknięcia, reakcja zapalna w miejscu wstrzyknięcia; zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej. Niezbyt często: kandydoza jamy ustnej, zapalenie pochwy; małopłytkowość, leukopenia, neutropenia; ból głowy; rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita grubego, nudności, wymioty; rumień, pokrzywka, świąd; zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; gorączka, reakcja zapalna w miejscu podania wlewu. Rzadko: kandydoza; reakcje anafilaktyczne; obrzęk naczynioruchowy; drgawki, parestezje, zaburzenia smaku, zawroty głowy; rozkurcz naczyń; szumy uszne; duszność; ból brzucha, zaparcia; obrzęk; bóle stawowe; świąd narządów płciowych; dreszcze. Częstość nieznana: niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna, agranulocytoza; wstrząs anafilaktyczny; fałszywie dodatni wynik oznaczenia glukozy w moczu; splątanie, omamy; śpiączka, stupor, encefalopatia, zaburzenia świadomości, mioklonie; krwotok; zaburzenia żołądkowo-jelitowe; toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy; niewydolność nerek, nefropatia toksyczna. Neurotoksyczność, niekiedy pod postacią niedrgawkowego stanu padaczkowego, opisywano szczególnie, choć nie wyłącznie, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W metaanalizie sugerowano, że stosowanie cefepimu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zgonu z jakiejkolwiek przyczyny w porównaniu z innymi beta-laktamami. Profil bezpieczeństwa u niemowląt i dzieci jest podobny do obserwowanego u dorosłych; w badaniach klinicznych najczęściej występującą reakcją niepożądaną podejrzewaną o związek przyczynowy było wysypka. W badaniach klinicznych obejmujących liczną populację najczęściej występowały objawy żołądkowo-jelitowe oraz reakcje nadwrażliwości.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania cefepimu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Cefepim przenika przez barierę łożyskową. Wobec braku odpowiedniego doświadczenia klinicznego stosowanie dopuszczalne tylko po starannej ocenie stosunku korzyści do zagrożeń, szczególnie w pierwszych 3 miesiącach ciąży. Laktacja: ograniczone – cefepim przenika do mleka kobiecego, dlatego w okresie karmienia piersią stosowanie tylko po skrupulatnej ocenie stosunku korzyści do zagrożeń, z uwzględnieniem potencjalnie negatywnego wpływu na karmione niemowlę – wpływ na florę jelitową z możliwym nadmiernym namnożeniem flory drożdżakowej oraz uczuleniem na antybiotyki z grupy cefalosporyn. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu na płodność.

Nie prowadzono badań nad wpływem cefepimu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe działania niepożądane, takie jak zmieniony stan świadomości, zawroty głowy, splątanie lub omamy, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zaleca się ostrzeżenie pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn.

Wchłanianie: całkowite i szybkie po podaniu domięśniowym. Po dożylnym wlewie 2 g trwającym 30 min szczytowe stężenia w osoczu wynosiły 126–193 μg/ml. Po iniekcji domięśniowej średnie szczytowe stężenia w osoczu ok. 14 i 30 µg/ml osiągane ok. 1,5 h po dawkach 500 mg i 1 g; po analogicznych dawkach dożylnych w ciągu 30 min stężenia szczytowe ok. 40 i 80 µg/ml. Dystrybucja: szeroka do tkanek i płynów ustrojowych; wysokie stężenia w żółci; małe stężenia wykrywano w mleku kobiecym. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 18 l. Wiązanie z białkami osocza ok. 20%. Przenikanie do płynu mózgowo-rdzeniowego: stosunek PMR/osocze u niemowląt i dzieci rośnie w czasie, osiągając ok. 1,0 po 8 h. Metabolizm: niewielki. Cefepim jest metabolizowany do N-metylopirolidyny, która szybko ulega przekształceniu w N-tlenek N-metylopirolidyny. Głównym produktem przemiany w moczu jest N-tlenek N-metylopirolidyny, wydalany w ilości ok. 7% dawki. Niecały 1% dawki stwierdzany w moczu jako N-metylopirolidyna, 6,8% jako N-tlenek, a 2,55% jako epimer cefepimu. Eliminacja: niemal w całości nerkowa, głównie drogą przesączania kłębuszkowego; odzysk niezmienionego leku z moczu ok. 85% dawki, co skutkuje dużymi stężeniami w moczu. Średni klirens całkowity 120 ml/min, klirens nerkowy 110 ml/min. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 2 h, stały w zakresie dawek 250 mg–2,0 g; nie wykazano kumulacji u zdrowych osób otrzymujących dożylnie do 2,0 g co 8 h przez 9 dni. Po dożylnej dawce 500 mg lek nie był wykrywalny w osoczu po 12 h, a w moczu po 16 h. Zaburzenia czynności nerek: znaczne wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. Liniowa zależność pomiędzy indywidualną całkowitą szybkością wydalania a klirensem kreatyniny. Okres półtrwania w ciężkiej niewydolności nerek: 13 h u pacjentów poddawanych hemodializie i 19 h u pacjentów poddawanych ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej. Konieczna modyfikacja dawkowania w zależności od klirensu kreatyniny; po prawidłowej dawce początkowej dawkę podtrzymującą dostosowuje się do klirensu kreatyniny i ciężkości zakażenia: CC 30–60 ml/min: 0,5–2 g co 24 h (2 g co 12 h w gorączce neutropenicznej); CC 11–29 ml/min: 0,5–1 g co 24 h (2 g co 24 h w gorączce neutropenicznej); CC ≤10 ml/min: 250–500 mg co 24 h (1 g co 24 h w gorączce neutropenicznej). U pacjentów poddawanych hemodializie dawka 1 g w pierwszej dobie, następnie 500 mg/dobę, podawane po hemodializie w dni dializy; w gorączce neutropenicznej 1 g/dobę. W ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej dawki zalecane w normalnej wielkości w odstępach 48 h; w gorączce neutropenicznej 2 g co 48 h. Cefepim jest w znacznym stopniu usuwany podczas hemodializy. Zaburzenia czynności wątroby: podanie pojedynczej dawki 1 g nie wpływało na parametry farmakokinetyczne u pacjentów z mukowiscydozą oraz zaburzeniami czynności wątroby, dlatego modyfikacja dawki nie jest konieczna. Pacjenci w podeszłym wieku: u osób >65 lat obserwowano niewielkie wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji i niższe wartości klirensu nerkowego; bezpieczeństwo i skuteczność porównywalne do młodszych dorosłych. W przypadku zaburzenia czynności nerek wymagane dostosowanie dawkowania. Dzieci: po jednorazowym podaniu dożylnym 50 mg/kg średni klirens całkowity 3,3 ml/min/kg, objętość dystrybucji 0,3 l/kg, całkowity średni okres półtrwania 1,7 h; odzysk niezmienionego leku z moczu 60,4% dawki, klirens nerkowy jako główna droga eliminacji ok. 2,0 ml/min/kg. Stężenia po dawce początkowej zbliżone do stężeń w stanie stacjonarnym, niewielka kumulacja po dawkach dodatkowych. Nie stwierdzono różnic parametrów farmakokinetycznych zależnych od wieku ani płci.