Cefiderokol

Antybiotyk β-laktamowy; należy do innych antybiotyków β-laktamowych, kod ATC J01DI04. Cefiderokol jest cefalosporyną sideroforową. Mechanizm wnikania: poza bierną dyfuzją przez kanały porynowe błony zewnętrznej wiąże się z pozakomórkowym wolnym żelazem dzięki sideroforowemu łańcuchowi bocznemu, co umożliwia aktywny transport do przestrzeni peryplazmatycznej bakterii Gram-ujemnych za pośrednictwem układów wychwytu sideroforów. Mechanizm bakteriobójczy: wiąże się z białkami wiążącymi penicylinę (PBP), hamując syntezę peptydoglikanowej ściany komórkowej bakterii, co prowadzi do lizy i śmierci komórki. Spektrum: nie wykazuje aktywności lub wykazuje niewielką aktywność względem bakterii Gram-dodatnich i beztlenowych z uwagi na ich wrodzoną oporność. Stabilność wobec β-laktamaz: in vitro na aktywność wobec zwykle wrażliwych gatunków nie wpływa większość beta-laktamaz, w tym metaloenzymy. Ze względu na sideroforowy mechanizm wnikania aktywność in vitro jest zasadniczo mniej wrażliwa na utratę poryn lub oporność związaną z aktywnym usuwaniem leku niż w przypadku wielu innych antybiotyków beta-laktamowych. Zależność PK/PD: ze skutecznością najlepiej koreluje czas, w którym stężenie niezwiązanego cefiderokolu w osoczu przekracza minimalne stężenie hamujące (%fT>MIC) właściwe dla drobnoustroju wywołującego zakażenie.

Zakażenia wywołane przez tlenowe bakterie Gram-ujemne u dorosłych, u których możliwości leczenia są ograniczone.

Zalecany u pacjentów o ograniczonych możliwościach leczenia, wyłącznie po konsultacji z lekarzem doświadczonym w leczeniu chorób zakaźnych. Stosowany w skojarzeniu z lekami przeciwbakteryjnymi działającymi na bakterie beztlenowe i (lub) Gram-dodatnie, jeśli wiadomo lub istnieje podejrzenie, że drobnoustroje te współuczestniczą w procesie zakaźnym. Podanie dożylne, w infuzji trwającej 3 godziny. Dorośli, prawidłowa czynność nerek: przy CrCl ≥90 ml/min dawka 2 g co 8 godzin. Zaburzenia czynności nerek: w łagodnych zaburzeniach (CrCl od ≥60 ml/min) 2 g co 8 godzin. Klirens kreatyniny obliczany wg wzoru Cockcrofta-Gaulta. Czas leczenia zależny od miejsca zakażenia: w powikłanych zakażeniach układu moczowego, w tym w odmiedniczkowym zapaleniu nerek, oraz w powikłanych zakażeniach w obrębie jamy brzusznej – od 5 do 10 dni; w szpitalnym zapaleniu płuc, w tym respiratorowym zapaleniu płuc – od 7 do 14 dni. Może być wymagane leczenie przez okres do 21 dni. Jeśli nie można uniknąć leczenia skojarzonego innym lekiem, nie podaje się go tą samą strzykawką ani w tym samym roztworze do infuzji. Zaleca się przepłukanie linii dożylnej pomiędzy podaniem różnych leków.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na jakikolwiek antybiotyk z grupy cefalosporyn - ciężka nadwrażliwość (np. reakcja anafilaktyczna, ciężka reakcja skórna) na inne antybiotyki beta-laktamowe, w tym penicyliny, monobaktamy lub karbapenemy Ostrożnie: - wywiad nadwrażliwości na karbapenemy, penicyliny lub inne antybiotyki beta-laktamowe z uwagi na możliwą reakcję krzyżową - rozpoznane zaburzenia drgawkowe, z uwagi na związek cefalosporyn z wyzwalaniem napadów drgawkowych - biegunka związana z Clostridioides difficile, o nasileniu od łagodnego po zapalenie jelita grubego prowadzące do zgonu - zaburzenia czynności nerek wymagające regularnego monitorowania i dostosowania dawki - zakażenia z udziałem bakterii Gram-dodatnich lub beztlenowych, wobec których aktywność jest niewielka lub żadna, wymagające dodatkowego leczenia przeciwbakteryjnego - zakażenia wywołane przez bakterie Gram-ujemne oporne na karbapenemy, z uwagi na obserwowany wyższy wskaźnik umieralności ogólnej u krytycznie chorych - związek umieralności z zakażeniem bakteriami z rodzaju Acinetobacter spp. - ryzyko nadmiernego wzrostu drobnoustrojów niewrażliwych

Na podstawie badań in vitro oraz dwóch badań klinicznych fazy I nie oczekuje się istotnych interakcji między cefiderokolem a substratami, inhibitorami ani induktorami enzymów cytochromu P450 (CYP) oraz transporterami.

Najczęściej obserwowane: biegunka, wymioty, nudności oraz kaszel. Często: biegunka, nudności, wymioty; kaszel; wysypka, w tym plamista, plamisto-grudkowa, rumieniowata oraz wykwit polekowy. Często również reakcje w miejscu infuzji – ból w miejscu infuzji, ból w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu infuzji oraz zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia. Często zmiany w badaniach – zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, gamma-glutamylotransferazy, aminotransferazy asparaginowej, nieprawidłowa czynność wątroby oraz zwiększone stężenie kreatyniny we krwi. Niezbyt często: kandydoza – kandydoza jamy ustnej, sromu i pochwy, kandyduria oraz zakażenia drożdżami z rodzaju Candida; zapalenie jelita grubego wywołane przez Clostridioides difficile, w tym rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego. Niezbyt często również nadwrażliwość, w tym reakcje skórne i świąd, oraz zwiększone stężenie mocznika we krwi. Z częstością nieznaną: neutropenia oraz chromaturia.

Dane dotyczące stosowania w ciąży ograniczone lub niedostępne (mniej niż 300 kobiet w ciąży). W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję; z ostrożności zaleca się unikanie stosowania w ciąży. Laktacja: ograniczone – nie ustalono, czy cefiderokol i jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub odstawieniu leku podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: wpływu na płodność u ludzi nie badano; dane przedkliniczne (ekspozycja subkliniczna) nie wskazują na wpływ na płodność mężczyzn ani kobiet.

Brak wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wiązanie z białkami osocza, głównie albuminami, wynosi 40–60%. Objętość dystrybucji w fazie końcowej po dożylnej dawce 2 g wynosi ok. 18 l, co odpowiada objętości płynu pozakomórkowego. Metabolizm minimalny – związek macierzysty odpowiada za 92,3% AUC całkowitej radioaktywności w osoczu. Główny metabolit, chlorobenzamid pirolidyny (PCBA), będący produktem rozkładu, odpowiada za 4,7% AUC. Eliminacja: okres półtrwania w końcowej fazie u zdrowych osób wynosi 2–3 godziny. Średni klirens ok. 5,18 l/h. Wydalanie głównie przez nerki. Po podaniu dawki znakowanej izotopem z moczem wydala się 98,6% dawki, a ze stolcem 2,8%; w postaci niezmienionej z moczem – 90,6% dawki. Farmakokinetyka liniowa w zakresie dawek 100–4000 mg; wiek, płeć i rasa nie wpływają istotnie klinicznie na farmakokinetykę. Po podaniu wielokrotnym co 8 godzin u zdrowych osób z prawidłową czynnością nerek nie dochodzi do kumulacji. Zaburzenia czynności nerek: farmakokinetykę oceniano m.in. u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 60). Zaburzenia czynności wątroby: nie oczekuje się wpływu na eliminację, ponieważ metabolizm/wydalanie wątrobowe stanowi drugorzędną drogę eliminacji. Brak badań farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat.