Ceftarolina

Cefalosporyna o działaniu przeciwbakteryjnym; substancją czynną jest ceftarolina, uwalniana z fosamilu ceftaroliny. Wykazuje bakteriobójcze działanie in vitro wobec bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych. Efekt bakteriobójczy wynika z wiązania z białkami wiążącymi penicylinę (PBP). Cechuje się dużym powinowactwem do PBP2a szczepów Staphylococcus aureus opornych na metycylinę (MRSA) oraz do PBP2x szczepów Streptococcus pneumoniae niewrażliwych na penicylinę (PNSP). Kluczowy parametr skuteczności: jak dla innych antybiotyków beta-laktamowych, najlepiej ze skutecznością koreluje odsetek odstępu między dawkami, w którym stężenie leku utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego wzrost patogenu (%T > MIC). Oporność: brak działania na szczepy Enterobacterales wytwarzające beta-laktamazy o szerokim spektrum substratowym (ESBL) z rodzin TEM, SHV lub CTX-M, karbapenemazy serynowe (np. KPC), metalo-beta-laktamazy grupy B oraz cefalosporynazy grupy C (AmpC). Oporność może też wynikać z nieprzepuszczalności błony komórkowej lub aktywnego usuwania leku przez pompy bakteryjne, a w jednym szczepie może współistnieć kilka mechanizmów oporności.

Powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich; pozaszpitalne zapalenie płuc – u noworodków, niemowląt, dzieci, młodzieży i dorosłych.

Podanie dożylne w infuzji. Podawany dożylnie we wlewie trwającym 5–60 min przy dawce standardowej lub 120 min przy dużej dawce (w leczeniu cSSTI wywołanych przez S. aureus, dla którego MIC ceftaroliny wynosi 2 lub 4 mg/l), w objętości 50 ml, 100 ml lub 250 ml. Stężenie roztworu do infuzji nie powinno przekraczać 12 mg/ml fosamilu ceftaroliny. Dorośli z CrCL > 50 ml/min: dawka standardowa 600 mg co 12 godzin (infuzja 5–60 min) w cSSTI oraz CAP; duża dawka w potwierdzonych lub podejrzewanych cSSTI wywołanych przez S. aureus o MIC ceftaroliny 2 mg/l lub 4 mg/l – infuzja 120 min co 8 godzin. Przy zakażeniach S. aureus o MIC ceftaroliny ≤ 1 mg/l zalecana jest dawka standardowa. Dorośli z zaburzeniami czynności nerek (CrCL ≤ 50 ml/min): dawka standardowa – > 30 do ≤ 50 ml/min: 400 mg; ≥ 15 do ≤ 30 ml/min: 300 mg; schyłkowa niewydolność nerek (ESRD), w tym hemodializy: 200 mg – infuzja 5–60 min co 12 godzin. Duża dawka: > 30 do ≤ 50 ml/min: 400 mg; ≥ 15 do ≤ 30 ml/min: 300 mg; ESRD, w tym hemodializy: 200 mg – infuzja 120 min co 8 godzin. Dawka zależy od CrCL; należy ściśle monitorować CrCL i dostosowywać dawkę do zmieniającej się czynności nerek. Ulega hemodializie, dlatego w dniu hemodializy podaje się po jej zakończeniu. Dzieci i młodzież z CrCL > 50 ml/min: dawka standardowa u dzieci w wieku od ≥ 2 lat do maksymalnie 400 mg – infuzja 5–60 min co 8 godzin (cSSTI, CAP); duża dawka w potwierdzonych lub podejrzewanych cSSTI wywołanych przez S. aureus o MIC ceftaroliny 2 mg/l lub 4 mg/l – do maksymalnie 600 mg, infuzja 120 min co 8 godzin. Dzieci i młodzież z zaburzeniami czynności nerek (CrCL ≤ 50 ml/min): dawka standardowa u młodzieży o masie ciała ≥ 33 kg: > 30 do ≤ 50 ml/min – 400 mg; ≥ 15 do ≤ 30 ml/min – 300 mg; ESRD, w tym hemodializy – 200 mg; duża dawka 10 mg/kg do maksymalnie 400 mg, infuzja 120 min co 8 godzin u dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 2 lat. Ulega hemodializie, dlatego w dniu hemodializy podaje się po jej zakończeniu. Czas leczenia: w cSSTI 5–14 dni, a w CAP 5–7 dni. Osoby w podeszłym wieku: z klirensem kreatyniny > 50 ml/min modyfikacja dawki nie jest konieczna. Zaburzenia czynności wątroby: modyfikacja dawki nie jest konieczna. Uwagi: reakcje związane z infuzją (np. zapalenie żył) można kontrolować przez wydłużenie czasu trwania infuzji. Objętości wlewu u dzieci i młodzieży różnią się zależnie od masy ciała.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na cefalosporyny - natychmiastowe i ciężkie reakcje nadwrażliwości (np. anafilaktyczne) na inne beta-laktamy, jak penicylina lub karbapenemy Ostrożnie: - nieciężkie reakcje nadwrażliwości na inne beta-laktamy (penicyliny, karbapenemy) w wywiadzie, z ryzykiem reakcji krzyżowych - ryzyko ciężkich, niekiedy prowadzących do zgonu reakcji nadwrażliwości - ryzyko ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCARs), w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz zespołu DRESS, mogących zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu - ryzyko ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP), związanej z antybiotykami beta-laktamowymi, w tym cefalosporynami - ryzyko zespołu Kounisa (alergiczny skurcz tętnic wieńcowych mogący prowadzić do zawału mięśnia sercowego) - ryzyko biegunki oraz rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy związanego z zakażeniem Clostridium difficile, o nasileniu od lekkiego do zagrażającego życiu - ryzyko nadkażenia drobnoustrojami niewrażliwymi w trakcie lub po zakończeniu leczenia - pacjenci z napadami drgawkowymi w wywiadzie, z uwagi na bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne - ryzyko dodatniego bezpośredniego testu antyglobulinowego (Coombsa), z częstością serokonwersji 11,2% przy podawaniu co 12 godzin i 32,3% przy podawaniu co 8 godzin - ryzyko niedokrwistości hemolitycznej podczas stosowania cefalosporyn - pozaszpitalne zapalenie płuc u chorych z zaburzoną odpornością, z ciężką posocznicą lub wstrząsem septycznym, z ciężką pierwotną chorobą płuc (np. mukowiscydoza), w klasie V skali PORT, wymagających wspomagania oddychania lub intensywnej opieki, oraz o etiologii MRSA - powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich u chorych z zaburzoną odpornością, z ciężką posocznicą lub wstrząsem septycznym, z martwiczym zapaleniem powięzi, ropniem okołoodbytniczym oraz z poparzeniami trzeciego stopnia lub rozległymi - ograniczone doświadczenie w leczeniu zakażonej stopy cukrzycowej

Nie oceniano interakcji ceftaroliny z innymi lekami w badaniach klinicznych. Ryzyko interakcji z lekami metabolizowanymi przez cytochrom P450 jest małe, gdyż ceftarolina i jej fosamil nie są in vitro ani inhibitorami, ani induktorami enzymów CYP450. Same również nie są metabolizowane przez CYP450 in vitro, wobec czego induktory lub inhibitory tego układu prawdopodobnie nie zmieniają farmakokinetyki ceftaroliny. Ceftarolina nie jest in vitro substratem ani inhibitorem nerkowych transporterów wychwytu (OCT2, OAT1, OAT3), dlatego nie przewiduje się interakcji z lekami będącymi ich substratami lub inhibitorami, np. probenecydem. U dzieci i młodzieży, podobnie jak u dorosłych, prawdopodobieństwo interakcji jest niewielkie.

Najczęstsze, zwykle o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu: biegunka, ból głowy, nudności i świąd. Często: wysypka, pokrzywka; reakcje anafilaktyczne oraz reakcje nadwrażliwości (np. pokrzywka, obrzęk warg, twarzy); ból głowy, zawroty głowy; zapalenie naczyń; biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha; zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych; gorączka, reakcje w miejscu podania (rumień, zapalenie naczyń, ból). Niezbyt często: zapalenie jelit wywołane Clostridium difficile; niedokrwistość, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia, wydłużenie czasu protrombinowego (PT), wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), zwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR); encefalopatia; zwiększone stężenie kreatyniny we krwi. Ryzyko encefalopatii jest większe u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u których nie zmniejszono odpowiednio dawki ceftaroliny. Rzadko: agranulocytoza, eozynofilia. Bardzo często: pozytywny wynik bezpośredniego testu Coombsa. Częstość nieznana: eozynofilowe zapalenie płuc; zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS). Ponadto opisywano choroby związane z Clostridium difficile (CDAD) oraz ciężkie reakcje nadwrażliwości. Podczas stosowania innych antybiotyków beta-laktamowych zgłaszano przypadki ostrego zespołu wieńcowego związanego z reakcją alergiczną (zespół Kounisa). Wysypka: obserwowana często zarówno w badaniach III fazy w powikłanych zakażeniach skóry i tkanek miękkich przy podaniu co 12 godzin, jak i przy podaniu co 8 godzin; w podgrupie pacjentów z Azji przy podawaniu co 8 godzin występowała bardzo często (18,5%).

Dane kliniczne dotyczące stosowania w ciąży ograniczone lub niedostępne. W badaniach na szczurach i królikach nie wykazano szkodliwego wpływu na toksyczność reprodukcyjną przy ekspozycji zbliżonej do dawek terapeutycznych. Podawanie samicom szczurów przez cały okres ciąży i laktacji nie wpływało na masę urodzeniową ani rozwój potomstwa; przy podawaniu w okresie organogenezy obserwowano niewielkie zmiany masy płodu i opóźnienie kostnienia kości międzyciemieniowej. Z ostrożności zaleca się unikanie stosowania w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia antybiotykiem o takim działaniu przeciwbakteryjnym. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy ceftarolina ani jej fosamil przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Decyzję o przerwaniu karmienia lub leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: wpływu na płodność u ludzi nie badano. W badaniach na zwierzętach nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność.

Możliwe zawroty głowy, które mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Prolek fosamil ceftaroliny hydrolizowany w osoczu do czynnej ceftaroliny przez enzymy o aktywności fosfatazy; stężenie proleku mierzalne w osoczu głównie podczas infuzji dożylnych. Ceftarolina ulega hydrolizie pierścienia beta-laktamowego do mikrobiologicznie nieczynnego metabolitu z otwartym pierścieniem – M-1; średnie stężenia M-1 w osoczu w odniesieniu do AUC ceftaroliny stanowią ok. 20–30%. Znikoma przemiana w mikrosomach wątroby ludzkiej – nie jest metabolizowana przez enzymy CYP450. Wiązanie z białkami osocza niewielkie (ok. 20%); nie przenika do erytrocytów. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ok. 20,3 l, zbliżona do objętości płynu pozakomórkowego. Cmax i AUC rosną w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki (50–1000 mg); brak kumulacji po wielokrotnych infuzjach 600 mg co 8 lub 12 h u osób z CrCL >50 ml/min. Eliminacja: głównie nerkowa; klirens nerkowy w przybliżeniu równy lub nieco mniejszy od GFR, bez udziału aktywnego wydzielania kanalikowego. Końcowy okres półtrwania ok. 2,5 h. Po dawce dożylnej ok. 88% odzyskiwane w moczu, 6% w kale. Nerki: modyfikacja dawkowania konieczna u dorosłych, młodzieży i dzieci z CrCL ≤50 ml/min. Wątroba: farmakokinetyki w niewydolności wątroby nie określono; wobec braku istotnego metabolizmu wątrobowego nie oczekuje się znaczącego wpływu na klirens ogólnoustrojowy – dostosowanie dawki nie jest konieczne. Podeszły wiek: farmakokinetyka u osób ≥65 lat podobna jak u młodych dorosłych; wzrost AUC0–∞ o 33%, głównie w związku z wiekowym pogorszeniem czynności nerek. Modyfikacja dawkowania niepotrzebna przy klirensie kreatyniny powyżej 50 ml/min. Mukowiscydoza: badanie farmakokinetyki populacyjnej nie wykazało klinicznie istotnych różnic parametrów u pacjentów z mukowiscydozą (w wieku 6 lat i powyżej); klirens podobny jak u chorych z CAP lub cSSTI, a objętość dystrybucji kompartmentu centralnego zbliżona do osób zdrowych.