Cemiplimab

Lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego PD-1/PD-L1. W pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne klasy IgG4, wiążące się z receptorem programowanej śmierci (PD-1) i blokujące jego oddziaływanie z ligandami PD-L1 i PD-L2. Połączenie PD-1 z ligandami PD-L1 i PD-L2, które ulegają ekspresji w komórkach prezentujących antygen oraz mogą ulegać ekspresji w komórkach nowotworowych i (lub) innych komórkach mikrośrodowiska guza, prowadzi do zahamowania funkcji limfocytów T, takich jak proliferacja, wydzielanie cytokin i działanie cytotoksyczne. Zablokowanie tego wiązania odwraca supresję limfocytów T: nasila odpowiedzi ze strony limfocytów T, w tym odpowiedzi przeciwnowotworowe, poprzez zablokowanie wiązania PD-1 z ligandami PD-L1 i PD-L2.

Rak kolczystokomórkowy (płaskonabłonkowy) skóry: w monoterapii u dorosłych z postacią przerzutową lub miejscowo zaawansowaną, u pacjentów niekwalifikujących się do radykalnego leczenia chirurgicznego lub radykalnej radioterapii; w monoterapii w leczeniu adjuwantowym u dorosłych z wysokim ryzykiem nawrotu po zabiegu chirurgicznym i radioterapii. Rak podstawnokomórkowy skóry: w monoterapii u dorosłych z postacią miejscowo zaawansowaną lub przerzutową, u których stwierdzono progresję choroby lub którzy wykazują nietolerancję na inhibitor szlaku Hedgehog. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP): w monoterapii u dorosłych w leczeniu pierwszego rzutu, z ekspresją PD-L1 na ≥50% komórek guza, bez aberracji genów EGFR, ALK i ROS1 – w postaci miejscowo zaawansowanej u niekwalifikujących się do radykalnej chemioradioterapii lub w postaci przerzutowej; w skojarzeniu z chemioterapią opartą na związkach platyny u dorosłych w leczeniu pierwszego rzutu, z ekspresją PD-L1 na ≥1% komórek guza, bez aberracji genów EGFR, ALK i ROS1 – w postaci miejscowo zaawansowanej u niekwalifikujących się do radykalnej chemioradioterapii lub w postaci przerzutowej. Rak szyjki macicy: w monoterapii u dorosłych z postacią nawrotową lub przerzutową i progresją choroby w trakcie lub po chemioterapii opartej na związkach platyny.

Leczenie musi być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy doświadczonych w terapii nowotworów złośliwych. Leczenie musi być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu nowotworów złośliwych. W NDRP pacjentów należy ocenić pod kątem leczenia w oparciu o ekspresję PD-L1 w obrębie nowotworu potwierdzoną zwalidowanym testem. Droga podania: dożylnie. Przeznaczony do podawania dożylnego, we wlewie trwającym 30 minut za pomocą zestawu do infuzji dożylnych zawierającego jałowy, niepirogenny filtr o małej zdolności wiązania białka o wielkości porów od 0,2 do 5 mikronów. Nie należy podawać równocześnie innych produktów leczniczych przez ten sam zestaw infuzyjny. Miejscowo zaawansowany lub przerzutowy CSCC, NDRP, BCC oraz nawrotowy lub przerzutowy rak szyjki macicy: zalecana dawka cemiplimabu to 350 mg co 3 tygodnie we wlewie dożylnym przez 30 minut. Leczenie można kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Leczenie adjuwantowe CSCC wysokiego ryzyka: 350 mg co 3 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie 700 mg co 6 tygodni, lub 350 mg co 3 tygodnie. Leczenie można kontynuować do wystąpienia nawrotu choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub do osiągnięcia 48 tygodni całkowitego leczenia. Modyfikacje dawki: redukcja dawki nie jest zalecana; może być konieczne opóźnienie podania dawki lub odstawienie leku w zależności od bezpieczeństwa i tolerancji w indywidualnych przypadkach. Postępowanie przy działaniach niepożądanych o podłożu immunologicznym: Nieinfekcyjne zapalenie płuc – stopnia 2.: wstrzymanie podawania oraz prednizon 1–2 mg/kg mc./dobę lub równoważnik z następczą stopniową redukcją; wznowienie po ustąpieniu do stopnia 0–1 przy dawce prednizonu ≤10 mg/dobę. Stopnia 3. lub 4. albo nawrotowe stopnia 2.: trwałe odstawienie oraz prednizon 2–4 mg/kg mc./dobę z następczą redukcją. Zapalenie okrężnicy – stopnia 2. lub 3.: wstrzymanie podawania oraz prednizon 1–2 mg/kg mc./dobę; wznowienie po ustąpieniu do stopnia 0–1 przy prednizonie ≤10 mg/dobę. Stopnia 4. lub nawrotowe stopnia 3.: trwałe odstawienie oraz prednizon 1–2 mg/kg mc./dobę. Zapalenie wątroby – stopnia 2. ze wzrostem AspAT lub AlAT >3 i ≤5×GGN lub bilirubiny całkowitej >1,5 i ≤3×GGN: wstrzymanie podawania oraz prednizon 1–2 mg/kg mc./dobę. Stopnia ≥3. ze wzrostem AspAT lub AlAT >5×GGN lub bilirubiny całkowitej >3×GGN: trwałe odstawienie oraz prednizon 1–2 mg/kg mc./dobę. Niedoczynność tarczycy – stopnia 3. lub 4.: wstrzymanie podawania i leczenie zastępcze hormonami tarczycy według wskazań klinicznych. Nadczynność tarczycy – stopnia 3. lub 4.: wstrzymanie podawania i leczenie objawowe. Zapalenie tarczycy – stopnia 3.–4.: wstrzymanie podawania i leczenie objawowe. Zapalenie przysadki mózgowej – stopnia 2.–4.: wstrzymanie podawania oraz prednizon 1–2 mg/kg mc./dobę z następczą redukcją i zastępcze leczenie hormonalne według wskazań. Niedoczynność nadnerczy – stopnia 2.–4.: wstrzymanie podawania oraz prednizon 1–2 mg/kg mc./dobę i terapia hormonalna zgodnie ze wskazaniami. Cukrzyca typu 1 (hiperglikemia) – stopnia 3. lub 4.: wstrzymanie podawania i leczenie lekami hipoglikemizującymi według wskazań klinicznych. Skórne działania niepożądane – stopnia 2. utrzymujące się dłużej niż tydzień, stopnia 3. lub podejrzenie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) lub martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN): wstrzymanie podawania oraz prednizon 1–2 mg/kg mc./dobę. Stopnia 4. lub potwierdzony SJS lub TEN: trwałe odstawienie oraz prednizon 1–2 mg/kg mc./dobę. Reakcje skórne lub inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym u pacjentów leczonych wcześniej idelalizybem – stopnia 2.: wstrzymanie podawania i natychmiastowe leczenie, w tym prednizon 1–2 mg/kg mc./dobę. Stopnia 3. lub 4. (z wyłączeniem endokrynopatii) lub nawrotowe stopnia 2.: trwałe odstawienie i natychmiastowe leczenie, w tym prednizon 1–2 mg/kg mc./dobę. Zapalenie nerek z zaburzeniami czynności nerek – podwyższone stężenie kreatyniny stopnia 2.: wstrzymanie podawania oraz prednizon 1–2 mg/kg mc./dobę. Podwyższone stężenie kreatyniny stopnia 3. lub 4.: trwałe odstawienie oraz prednizon 1–2 mg/kg mc./dobę. Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym – stopnia 2. lub 3. w zależności od rodzaju reakcji: wstrzymanie podawania oraz prednizon 1–2 mg/kg mc./dobę. Trwałe odstawienie m.in. przy: stopniu 4. (z wyjątkiem endokrynopatii), toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4., zapaleniu mięśnia sercowego lub osierdzia stopnia 3. lub 4., potwierdzonej limfohistiocytozie hemofagocytarnej, nawrotowym działaniu stopnia 3., utrzymującym się działaniu stopnia 2. lub 3. trwającym 12 tygodni lub dłużej (z wyjątkiem endokrynopatii) oraz przy braku możliwości zmniejszenia dawki prednizonu do ≤10 mg/dobę w ciągu 12 tygodni; wraz z prednizonem 1–2 mg/kg mc./dobę. Reakcje związane z wlewem dożylnym – stopnia 1. lub 2.: przerwanie wlewu lub zwolnienie tempa jego podawania i leczenie objawowe. Stopnia 3. lub 4.: trwałe odstawienie. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat – brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku: dostosowanie dawki nie jest zalecane; ekspozycja jest zbliżona we wszystkich grupach wiekowych, a dane dotyczące monoterapii u pacjentów w wieku ≥75 lat są ograniczone. Zaburzenia czynności nerek: dostosowanie dawki nie jest zalecane; ograniczone dane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 15–29 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby: dostosowanie dawki nie jest zalecane w zaburzeniach łagodnych lub umiarkowanych; stosowanie w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby nie było badane i brak wystarczających danych do opracowania zaleceń dotyczących dawkowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na cemiplimab Ostrożnie: - wcześniej występująca choroba autoimmunologiczna z uwagi na możliwe zwiększenie ryzyka reakcji o podłożu immunologicznym - czynne zakażenia - obniżona odporność - stan sprawności ≥2 według ECOG - choroba śródmiąższowa płuc w wywiadzie - biorcy przeszczepu narządu miąższowego z uwagi na ryzyko jego odrzucenia - wcześniejsze stosowanie idelalizybu lub antybiotyków sulfonamidowych z uwagi na ryzyko ciężkich reakcji skórnych - hiperprolinemia typu I lub typu II

Nie prowadzono badań farmakokinetycznych oceniających interakcje z innymi lekami. Przed rozpoczęciem leczenia należy unikać kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym oraz innych leków immunosupresyjnych – poza fizjologicznymi dawkami kortykosteroidów (≤10 mg/dobę prednizonu lub dawki równoważnej) – ze względu na możliwe osłabienie farmakodynamicznego działania i skuteczności cemiplimabu. Po rozpoczęciu leczenia kortykosteroidy ogólnoustrojowe lub inne leki immunosupresyjne dopuszcza się natomiast w terapii działań niepożądanych o podłożu immunologicznym.

Charakter immunologiczny: podczas stosowania mogą wystąpić działania niepożądane o podłożu immunologicznym; większość z nich, w tym ciężkie reakcje, ustępowała po rozpoczęciu właściwego leczenia lub odstawieniu. W monoterapii występowały u 21% pacjentów – stopnia 5. (0,3%), stopnia 4. (0,6%), stopnia 3. (5,7%) i stopnia 2. (11,2%) – i prowadziły do trwałego odstawienia cemiplimabu u 4,6% pacjentów. Najczęstsze immunologiczne: niedoczynność tarczycy (6,8%), nadczynność tarczycy (3,0%), zapalenie płuc o podłożu immunologicznym (2,6%), zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym (2,4%), zapalenie okrężnicy o podłożu immunologicznym (2,0%) oraz skórne działania niepożądane o podłożu immunologicznym (1,9%). Ponadto zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (TEN). Monoterapia – bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych (10,9%); niedokrwistość (15,0%); wysypka (21,4%); świąd (12,7%); bóle mięśniowo-szkieletowe (28,3%); zmęczenie (29,9%). Często: zakażenie układu moczowego (8,4%); reakcja związana z wlewem dożylnym; niedoczynność tarczycy (6,8%); zapalenie wątroby (2,7%); rogowacenie słoneczne (3,7%); gorączka (8,7%); obrzęk (7,9%); zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (4,6%); zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (4,4%); zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (1,9%); zwiększone stężenie kreatyniny we krwi (1,6%). Niezbyt często: zapalenie błony śluzowej żołądka (0,2%); zapalenie trzustki (0,2%); zapalenie stawów (0,9%); zapalenie mięśni (0,3%); zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego we krwi (0,8%); zwiększone stężenie transaminaz we krwi (0,4%). Częstość nieznana: limfohistiocytoza hemofagocytarna. W skojarzeniu z chemioterapią opartą na związkach platyny – bardzo często: niedokrwistość (43,6%); neutropenia (15,4%); małopłytkowość (13,1%); bezsenność (10,9%); łysienie (36,9%); wysypka (12,5%); bóle mięśniowo-szkieletowe (26,9%); zmęczenie (23,4%); zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (16,3%); zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (14,7%). Często: świąd (3,5%); zapalenie stawów (1,0%); zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (4,5%); zwiększone stężenie kreatyniny we krwi (8,7%); zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego we krwi (4,2%). Najczęstsze immunologiczne w skojarzeniu z chemioterapią: niedoczynność tarczycy (7,7%), nadczynność tarczycy (5,1%), zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego we krwi (4,2%), reakcja skórna o podłożu immunologicznym (1,9%), zapalenie płuc o podłożu immunologicznym (1,9%) i zmniejszone stężenie hormonu tyreotropowego we krwi (1,6%). Charakterystyka wybranych powikłań immunologicznych (monoterapia, n=1281): zapalenie płuc o podłożu immunologicznym – u 33 (2,6%) pacjentów, w tym u 4 (0,3%) stopnia 4. i u 8 (0,6%) stopnia 3.; mediana czasu do wystąpienia 2,7 miesiąca (zakres: od 7 dni do 22,2 miesiąca), mediana czasu trwania 1,1 miesiąca. Biegunka lub zapalenie okrężnicy o podłożu immunologicznym – u 25 (2,0%) pacjentów, w tym u 10 (0,8%) stopnia 3.; mediana czasu do wystąpienia 3,8 miesiąca, mediana czasu trwania 2,1 miesiąca. Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym – u 31 (2,4%) pacjentów. Reakcje związane z wlewem dożylnym – u 94 (7,3%) pacjentów, w tym u 2 (0,2%) stopnia 3. lub 4. Immunogenność: u 2,1% pacjentów w trakcie leczenia pojawiły się przeciwciała, w tym u około 0,3% odpowiedź w postaci wytwarzania przeciwciał utrzymywała się; nie obserwowano wytwarzania przeciwciał neutralizujących.

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; nie przeprowadzono badań na zwierzętach nad wpływem na reprodukcję, brak też danych u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach hamowanie szlaku PD-1/PD-L1 może zwiększać ryzyko odrzucenia rozwijającego się płodu przez układ immunologiczny, prowadząc do jego obumarcia. Jako przeciwciało klasy IgG4 przenika przez barierę łożyskową i może być przekazywany od matki do płodu. Niezalecany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji, chyba że korzyści kliniczne przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Kobiety w wieku rozrodczym: skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego. Przeciwciała (w tym klasy IgG4) przenikają do mleka; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/niemowlęcia karmionego piersią. W razie decyzji o leczeniu – nie karmić piersią w trakcie terapii i przez co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce. Płodność: brak danych klinicznych o możliwym wpływie na płodność. W 3-miesięcznym badaniu po wielokrotnym podaniu u dojrzałych płciowo małp cynomolgus nie obserwowano wpływu na parametry płodności ani na męskie i żeńskie narządy rozrodcze.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe zmęczenie po podaniu.

Podawany dożylnie, wykazuje całkowitą biodostępność. Dystrybucja przede wszystkim w układzie naczyniowym; objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 5,9 l. Mediana Tmax na koniec 30-minutowej infuzji. Metabolizm: jako białko nie był przedmiotem szczegółowych badań; ulega rozkładowi na niewielkie peptydy i pojedyncze aminokwasy. Eliminacja: klirens liniowy w zakresie dawek od 1 mg/kg mc. do 10 mg/kg mc. co dwa tygodnie. Klirens po pierwszej dawce ok. 0,25 l/dobę. Klirens całkowity zmniejsza się z czasem o ok. 11% do wartości w stanie stacjonarnym 0,22 l/dobę; zmniejszenie nieistotne klinicznie. Okres półtrwania w stanie stacjonarnym 22 dni. Ekspozycję w stanie stacjonarnym osiąga się po ok. 4 miesiącach leczenia. Czynniki bez istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję: wiek, płeć, masa ciała, rasa, rodzaj nowotworu, stężenie albumin oraz zaburzenia czynności nerek i wątroby o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Zaburzenia czynności nerek: oceniano w zakresie łagodnym (CLcr 60–89 ml/min), umiarkowanym (CLcr 30–59 ml/min) i ciężkim (CLcr 15–29 ml/min). Brak istotnych klinicznie różnic ekspozycji względem prawidłowej czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: oceniano łagodne (bilirubina całkowita 1,0–1,5×GGN, dowolna AspAT) i umiarkowane (bilirubina >1,5–3,0×GGN, dowolna AST) – bez istotnych klinicznie różnic ekspozycji względem prawidłowej czynności wątroby. Nie badano w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby; brak wystarczających danych do opracowania zaleceń dotyczących dawkowania.