Chlorek metylotioniniowy

Barwnik tiazynowy. Stosowany w leczeniu methemoglobinemii; wykazuje ponadto działanie antyseptyczne oraz zastosowanie w procedurach diagnostycznych. Działanie na methemoglobinę: in vivo w niskich stężeniach przyspiesza przekształcanie methemoglobiny w hemoglobinę. W dawkach terapeutycznych obniża stężenie methemoglobiny w erytrocytach; aktywuje zwykle nieczynny układ enzymatyczny reduktazy, który redukuje chlorek metylotioniniowy do leukometylenowej postaci błękitu, a ta z kolei redukuje methemoglobinę do hemoglobiny. W dużych dawkach substancja może jednak sama wywołać methemoglobinemię, dlatego w trakcie leczenia konieczne jest ścisłe monitorowanie stężenia methemoglobiny. Zależność od G6PD: nieskuteczny w methemoglobinemii u osób z niedoborem G6PD, ponieważ mają one ograniczoną zdolność redukcji chlorku metylotioniniowego do postaci leukometylenowej; jest też potencjalnie szkodliwy, gdyż osoby z niedoborem G6PD są szczególnie podatne na wywoływaną przez tę substancję niedokrwistość hemolityczną. Właściwości barwiące: tzw. „istotny barwnik", tj. barwnik zdolny do penetracji żywych komórek lub tkanek bez wywoływania natychmiastowych widocznych zmian degeneracyjnych. Pobierany przez błonę komórkową do cytoplazmy komórek aktywnie wchłaniających, takich jak w jelicie cienkim i okrężnicy, barwiąc nabłonek tych narządów. Wzmacnia strukturę powierzchowną zmian dzięki różnym stopniom aktywnego wychwytu przez błonę śluzową, podkreślając kontrast i różnice między typami komórek. Obserwowano wybiórcze barwienie tkanek. Inne mechanizmy: inhibitor cyklazy guanylanowej – może blokować efekty tlenku azotu i podwyższać ciśnienie tętnicze w stanach związanych z nadmiernym wytwarzaniem tlenku azotu prowadzącym do rozszerzenia naczyń obwodowych. Postać MMX o przedłużonym uwalnianiu (doustnie, diagnostyka jelita grubego): tabletki pokryte powłoką dojelitową stabilną w kwaśnym pH żołądka, lecz rozpadającą się przy pH ≥7, zwykle osiąganym w końcowej części jelita krętego; po rozpuszczeniu powłoki układ MMX zapewnia powolne uwalnianie barwnika, co daje jednorodne i długotrwałe rozproszenie na powierzchni błony śluzowej jelita grubego.

Doraźne leczenie objawowe methemoglobinemii wywołanej produktami leczniczymi i chemicznymi. U dorosłych, dzieci i młodzieży (w wieku od 0 do 17 lat). Diagnostycznie w kolonoskopii: poprawa uwidocznienia zmian jelita grubego u dorosłych pacjentów poddawanych kolonoskopii w badaniach przesiewowych lub kontrolnych.

Droga podania zależna od wskazania. Postać doustna (diagnostyka – kolonoskopia): dawka całkowita 200 mg chlorku metylotioniniowego (osiem tabletek po 25 mg) u dorosłych, w tym osób w wieku ≥ 65 lat. Przyjmowanie kończy się wieczorem w dniu poprzedzającym kolonoskopię, aby tabletki dotarły do okrężnicy i miejscowo uwolniły barwnik przed zabiegiem. Schemat podzielony wraz z płynem oczyszczającym jelita na bazie glikolu polietylenowego: pierwsza dawka 3 tabletek po wypiciu co najmniej 1 l środka oczyszczającego jelita; druga dawka 3 tabletek 1 godzinę po pierwszej; ostatnia dawka 2 tabletek 1 godzinę po drugiej. Tabletki przyjmuje się doustnie wraz z płynem oczyszczającym jelita lub równoważną ilością wody, w trybie dawki pełnej lub podzielonej. Połyka się w całości, bez zgniatania, przełamywania ani żucia; powłoka dojelitowa odporna na soki żołądkowe umożliwia dostarczenie barwnika do okrężnicy, a jej naruszenie może spowodować przedwczesne uwolnienie barwnika w górnym odcinku przewodu pokarmowego i utratę skuteczności. Postać dożylna (methemoglobinemia) – podawana przez pracownika ochrony zdrowia. Dorośli: zwykle 1–2 mg/kg mc. (0,2–0,4 ml/kg) we wstrzyknięciu trwającym 5 minut. Dawkę można powtórzyć (1–2 mg/kg) po 1 godzinie, jeśli objawy utrzymują się lub nawracają albo stężenie methemoglobiny pozostaje znacznie podwyższone; leczenie zwykle nie trwa dłużej niż jeden dzień. Maksymalna łączna dawka w całym okresie leczenia wynosi 7 mg/kg i nie należy jej przekraczać, gdyż dawki wyższe od maksymalnej mogą u podatnych pacjentów wywołać methemoglobinemię. W methemoglobinemii wywołanej aniliną lub dapsonem maksymalna łączna dawka wynosi 4 mg/kg. Dane są zbyt ograniczone, aby ustalić dawkowanie w ciągłym wlewie dożylnym. Zaburzenia czynności nerek (postać dożylna): u niemowląt powyżej 3. miesiąca życia, dzieci, młodzieży i dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m²) dawka 1–2 mg/kg mc.; przy dawce 1 mg/kg powtórną dawkę 1 mg/kg można podać po godzinie w razie utrzymywania się lub nawrotu objawów lub znacznie podwyższonego stężenia methemoglobiny, przy maksymalnej dawce skumulowanej 2 mg/kg mc. W ciężkich zaburzeniach (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) – pojedyncza dawka 1 mg/kg mc., z maksymalną dawką skumulowaną 1 mg/kg mc. Sposób podania dożylnego: roztwór hipotoniczny; dla uniknięcia bólu w miejscu podania, zwłaszcza u dzieci, można go rozcieńczyć w 50 ml 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań. Wstrzykuje się bardzo powoli w ciągu 5 minut; nie podawać podskórnie ani dooponowo. Osoby w podeszłym wieku – nie jest wymagana korekta dawki. Zaburzenia czynności wątroby: przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach korekta dawki nie jest wymagana; brak danych w ciężkich zaburzeniach. Dzieci i młodzież (postać doustna): nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności poniżej 18 lat; dane niedostępne.

Bezwzględne przeciwwskazania: - niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD) z uwagi na ryzyko niedokrwistości hemolitycznej - ciąża i laktacja - nadwrażliwość na inne barwniki tiazynowe - methemoglobinemia wywołana azotynem podczas leczenia zatrucia cyjankiem - methemoglobinemia wywołana zatruciem chloranem - niedobór reduktazy NADPH - uczulenie na orzeszki ziemne lub soję Ostrożnie: - jednoczesne stosowanie z lekami serotoninergicznymi (SSRI, SNRI, inhibitory monoaminooksydazy, opioidy) z ryzykiem zespołu serotoninowego - methemoglobinemia wywołana dapsonem, z ryzykiem zaostrzenia niedokrwistości hemolitycznej - ryzyko powstawania ciałek Heinza i niedokrwistości hemolitycznej - hiperglikemia lub cukrzyca przy rozcieńczeniu w roztworze glukozy - noworodki i niemowlęta w wieku poniżej 3 miesięcy - ekspozycja na silne źródła światła z ryzykiem skórnej reakcji nadwrażliwości na światło - ryzyko niedociśnienia tętniczego i zaburzeń rytmu serca wymagające monitorowania EKG i ciśnienia krwi - methemoglobinemia wywołana aniliną, mogąca wymagać powtarzanych dawek

Leki serotoninergiczne: należy unikać skojarzenia z substancjami nasilającymi przekaźnictwo serotoninergiczne ze względu na ryzyko ciężkich reakcji ze strony OUN, w tym potencjalnie śmiertelnego zespołu serotoninowego; toksyczność OUN opisywano po podaniu dożylnym jako środka wizualizacyjnego przy operacjach tarczycy lub przytarczyc u pacjentów niedawno leczonych lekami serotoninergicznymi. Dotyczy to m.in. SSRI, bupropionu, buspironu, klomipraminy, mirtazapiny i wenlafaksyny, a także SNRI i inhibitorów monoaminooksydazy. Ryzyko zespołu serotoninowego zwiększają również opioidy, np. tramadol, fentanyl, petydyna i dekstrometorfan. Gdy nie można uniknąć podania dożylnego u pacjentów leczonych lekami serotoninergicznymi, stosuje się najniższą możliwą dawkę oraz ścisłą obserwację objawów ze strony OUN do 4 godzin po podaniu. Sama substancja jest silnym odwracalnym inhibitorem monoaminooksydazy. Ryzyko ogólnoustrojowych następstw, w tym zespołu serotoninowego, jest zależne od drogi podania – maksymalna ekspozycja ogólnoustrojowa była niższa przy podaniu doustnym niż dożylnym, co sugeruje niższe ryzyko skutków ogólnoustrojowych po podaniu doustnym. Leki metabolizowane przez cytochrom P450: in vitro substancja hamuje aktywność izoenzymów CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4/5. Interakcje mogą mieć znaczenie kliniczne w przypadku leków o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowanych przez te enzymy, np. warfaryny, fenytoiny, alfentanilu, cyklosporyny, dihydroergotaminy, ergotaminy, pimozydu, chinidyny, syrolimusu i takrolimusu. In vitro indukuje CYP1A2 i 2B6 w hodowli ludzkich hepatocytów, natomiast nie indukuje 3A4 w stężeniach do 40 μM; indukcja CYP1A2 nie jest uważana za klinicznie istotną, ponieważ leczenie zwykle nie trwa dłużej niż jeden dzień. W badaniu interakcji pojedyncza dawka dożylna 2 mg/kg mc. nie miała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę midazolamu (CYP3A4), kofeiny (CYP1A2), omeprazolu (CYP2C19), warfaryny (CYP2C9) i dekstrometorfanu (CYP2D6). Może być podawana łącznie z lekami znieczulającymi, przeciwbólowymi, uspokajającymi lub anksjolitycznymi stosowanymi podczas kolonoskopii, usuwanymi przez wątrobowe reakcje CYP, takimi jak midazolam, propofol, diazepam, difenhydramina, prometazyna, meperydyna i fentanyl, choć klinicznych skutków zmian ich stężeń w osoczu nie można wykluczyć. Interakcje z transporterami: substancja jest możliwym substratem P-gp, OCT2, MATE1, MATE2-K i OAT3, a leki hamujące te transportery mogą zmniejszać skuteczność jej wydalania. Jest ponadto silnym inhibitorem transporterów OCT2, MATE1 i MATE2-K, a możliwe następstwa kliniczne takiego działania hamującego są nieznane. Podanie może przejściowo zwiększyć ekspozycję na leki eliminowane głównie przez transport nerkowy szlakiem OCT2/MATE, w tym cymetydynę, metforminę i acyklowir. Oczekuje się jednak minimalnych skutków klinicznych ze względu na krótki czas podawania (około 3 godzin).

Po dużych dawkach dożylnych: nudności, wymioty, ból brzucha i klatki piersiowej, ból głowy, zawroty głowy, splątanie, obfite poty, duszność, nadciśnienie; możliwe methemoglobinemia i hemoliza. Sama substancja służy leczeniu methemoglobinemii, lecz w dużych dawkach może sama wywołać methemoglobinemię, dlatego w trakcie leczenia konieczne jest ścisłe monitorowanie stężenia methemoglobiny. Podanie doustne: zaburzenia żołądkowo-jelitowe i dyzuria. Miejscowe/drogowe: nie podawać podskórnie ze względu na pojedyncze przypadki martwiczych ropni. Nie stosować dokanałowo z uwagi na ryzyko uszkodzenia neuronów. Nadaje niebieskie zabarwienie ślinie, moczowi, kałowi i skórze, co może utrudniać rozpoznanie sinicy. Po podaniu dożylnym (postać wstrzykiwana): Bardzo często: zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku; nudności; zmiana zabarwienia skóry (na niebieskie), potliwość; chromaturia (niebieskozielone zabarwienie moczu); ból w obrębie kończyny. Często: ból głowy, stany lękowe; wymioty, bóle brzucha; ból w klatce piersiowej; ból w miejscu wstrzyknięcia. Częstość nieznana: reakcje anafilaktyczne; stan splątania, pobudzenie; drżenie mięśni, gorączka, afazja; zespół serotoninowy w razie jednoczesnego stosowania leków serotoninergicznych; rozszerzenie źrenic; zaburzenia rytmu serca, tachykardia; nadciśnienie, niedociśnienie; duszność, szybki oddech, niedotlenienie; zmiana zabarwienia kału (na niebieskozielone); pokrzywka, fototoksyczność/nadwrażliwość na światło; miejscowa martwica tkanek w miejscu wstrzyknięcia; obniżenie stężenia hemoglobiny. Ponadto: methemoglobinemia, hiperbilirubinemia, niedokrwistość hemolityczna. Podanie dożylne może niekiedy wywołać niedociśnienie i zaburzenia rytmu serca, a w rzadkich przypadkach zaburzenia te mogą prowadzić do zgonu. Po podaniu doustnym (postać do przygotowania jelita przed kolonoskopią): Bardzo często: zmiana zabarwienia moczu (32,4%) i kału (13,4%), stopniowo ustępująca w kolejnych dniach; zmiana zabarwienia kału; zawroty głowy, zaburzenia smaku, parestezje; zmiana zabarwienia skóry (na niebieskie), potliwość; ból w obrębie kończyny; zmiana zabarwienia moczu. Często: stany lękowe, ból głowy; ból brzucha, wymioty, nudności; ból klatki piersiowej. Niezbyt często: zapalenie jamy nosowo-gardłowej; migrena; hipotensja; kaszel, niedrożny nos, nieżyt nosa; krwawe wymioty, biegunka, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej; wybroczyny, potliwość nocna, świąd, wysypka, teleangiektazja; wielomocz, dyzuria; ból, dreszcze; nudności w trakcie trwania procedury. Częstość nieznana: reakcja anafilaktyczna; zespół serotoninowy w razie jednoczesnego stosowania produktów o działaniu serotoninergicznym; wrażliwość na światło. Postać ta wiąże się z przejściowymi nudnościami i wymiotami, przy czym nudności i wymioty częściej występowały, gdy przyjmowano produkt w połączeniu z produktem do przygotowywania jelit, niż przy stosowaniu samego środka do przygotowania jelit. Po wstrzyknięciu do jamy owodni: u noworodków opisywano niedokrwistość hemolityczną i hiperbilirubinemię.

Ciąża: dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży brak lub są niewystarczające. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające; badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Istnieją dowody na przenikanie przez łożysko. Zależnie od wskazania: przy stosowaniu jako środek poprawiający uwidocznienie w kolonoskopii – przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży, ze względu na potencjalne działanie szkodliwe na rozrodczość oraz możliwość przeprowadzenia kolonoskopii bez stosowania środka poprawiającego uwidocznienie; natomiast w leczeniu methemoglobinemii – nie stosować w okresie ciąży z wyjątkiem sytuacji, kiedy jest to wyraźnie konieczne, np. w przypadku methemoglobinemii zagrażającej życiu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Laktacja: przeciwwskazany – brak wystarczających danych dotyczących przenikania do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały możliwość wydalania substancji i jej metabolitów podczas karmienia piersią (wg innych danych przenikania do mleka nie badano na zwierzętach). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt, dzieci karmionych piersią. Przy zastosowaniu w kolonoskopii – karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem stosowania oraz po jego zakończeniu. Jeśli podanie zostanie uznane za konieczne, należy przerwać karmienie piersią, a odciągany pokarm wyrzucić. Wznowienie karmienia zwykle zaleca się 8 dni po podaniu, przy założeniu okresu półtrwania 15 ± 5 godzin. Płodność: brak danych na temat wpływu na płodność człowieka. Badania na zwierzętach i badania in vitro wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. W badaniu in vitro zmniejsza ruchliwość nasienia ludzkiego w sposób zależny od dawki oraz hamuje wzrost hodowanych dwukomórkowych zarodków myszy.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; możliwe upośledzenie prowadzenia pojazdów wskutek splątania, zawrotów głowy oraz zaburzeń widzenia. Substancje z klasy metylotioniniowej mogą wywoływać migrenę, zawroty głowy, zaburzenia równowagi, senność, dezorientację i zaburzenia widzenia. W razie wystąpienia działań niepożądanych mogących wpływać na bezpieczne prowadzenie pojazdów lub obsługę maszyn należy powstrzymać się od tych czynności do czasu ich ustąpienia. Ryzyko jest ograniczone, ponieważ podanie jest doraźne, wyłącznie w nagłych stanach, w warunkach szpitalnych.

Wchłanianie i biodostępność: dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego wchłania się z przewodu pokarmowego; po podaniu dożylnym szybko wychwytywany przez tkanki, dobrze wchłania się także po podaniu doustnym. Po doustnej dawce 200 mg (postać o przedłużonym uwalnianiu) u zdrowych Cmax 1,15 ± 0,26 mcg/ml, mediana Tmax 16 godz. (10–24 godz.); bezwzględna dostępność biologiczna ok. 100%. Metabolizm: w tkankach redukowany do leukometylotioniny (chlorku leukometylotioniniowego), wydalanego powoli, głównie z moczem, częściowo w postaci niezmienionej. In vitro hamuje szereg izoenzymów CYP: 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4/5 oraz indukuje CYP 1A2 i 2B6 (nie 3A4) w hodowli ludzkich hepatocytów. Transportery: substrat i słaby inhibitor P-gp oraz substrat OAT-3, OCT2, MATE1 i MATE2-K; nie jest substratem BCRP ani OCT2, nie jest też inhibitorem BCRP, OAT1 ani OAT3. Eliminacja: większość dawki wydalana z moczem, zazwyczaj w postaci chlorku leukometylotioniniowego; po 60 godz. skumulowane wydalanie niezmienionej substancji ok. 39 ± 16% dawki. Okres półtrwania: po podaniu doustnym ok. 15 godz., natomiast po podaniu dożylnym średnio 24,7 (7,2) godz. Zaburzenia czynności nerek: w łagodnym zaburzeniu czynności nerek nie są wymagane ostrzeżenia ani korekty dawek; brak danych w umiarkowanym i ciężkim zaburzeniu, dlatego należy zachować ostrożność. Po dawce dożylnej 1 mg/kg mc. AUC0-96h zwiększyło się o 52%, 116% i 192% u pacjentów z, odpowiednio, łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m2), umiarkowanymi (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m2) i ciężkimi (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m2) zaburzeniami czynności nerek; Cmax zwiększyło się o 42%, 34% i 15%, odpowiednio. Okres półtrwania: niezmieniony w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach, wydłużony do ok. 33 godz. w ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnym i umiarkowanym zaburzeniu czynności wątroby nie są wymagane ostrzeżenia ani korekty dawek; brak danych w ciężkim zaburzeniu czynności wątroby. Po dawce 1 mg/kg mc. AUC0-96h wzrosło o +81%, +35% i +35% u osób z, odpowiednio, łagodnymi (Child-Pugh 5–6), umiarkowanymi (7–9) i ciężkimi (10–15) zaburzeniami czynności wątroby; Cmax wzrosło o +24% i +22% w łagodnych i umiarkowanych oraz zmniejszyło się o −13% w ciężkich zaburzeniach. Okresy półtrwania podobne u osób zdrowych oraz z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby; całość dowodów nie potwierdza wyraźnego i spójnego wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę.