Cipaglukozydaza alfa

Enzym; grupa: inne produkty mające wpływ na przewód pokarmowy i metabolizm – enzymy; kod ATC A16AB23. Rekombinowana kwaśna alfa-glukozydaza (GAA) do enzymatycznej terapii zastępczej choroby Pompego. Choroba Pompego jest spowodowana niedoborem kwaśnej alfa-glukozydazy (GAA), która rozkłada glikogen do glukozy w lizosomie. Cypaglukozydaza alfa zastępuje nieobecny lub uszkodzony enzym endogenny. Cząsteczka: hydrolityczny enzym swoisty dla glikogenu, wzbogacony N-glikanami bis-M6P dla uzyskania wiązania receptora mannozo-6-fosforanu (CI-MPR) o wysokim powinowactwie; stabilizowany przez miglustat, co minimalizuje utratę aktywności we krwi podczas infuzji. Po związaniu z receptorem: internalizacja w lizosomie, gdzie ulega rozszczepieniu proteolitycznemu i przycięciu N-glikanów, wymaganemu do uzyskania najbardziej dojrzałej i aktywnej postaci enzymu GAA. Efekt enzymatyczny: rozszczepianie glikogenu, obniżanie stężenia glikogenu w mięśniach oraz zmniejszanie uszkodzeń tkanki.

Długotrwała enzymatyczna terapia zastępcza w skojarzeniu z miglustatem jako stabilizatorem enzymu; u dorosłych z późną postacią choroby Pompego (niedobór kwaśnej α-glukozydazy).

Leczenie prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w terapii choroby Pompego lub innych wrodzonych chorób metabolicznych bądź nerwowo-mięśniowych. Leczenie powinno być nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z chorobą Pompego lub innymi wrodzonymi chorobami metabolicznymi lub nerwowo-mięśniowymi. Stosowana wyłącznie w skojarzeniu z doustnym miglustatem 65 mg; liczbę kapsułek (na podstawie masy ciała), czas podania dawki i wymagany okres na czczo określa się wg charakterystyki miglustatu 65 mg. Dawka i częstość: zalecana dawka 20 mg/kg mc. co drugi tydzień. Kolejność podania: infuzję rozpoczyna się 1 godzinę po przyjęciu kapsułek miglustatu, a w razie opóźnienia – nie później niż 3 godziny od przyjęcia miglustatu. Pominięcie dawki: jeśli nie można rozpocząć infuzji w ciągu 3 godzin od doustnego podania miglustatu, termin leczenia obydwoma lekami przesuwa się na co najmniej 24 godziny po przyjęciu miglustatu. Przy pominięciu dawki zarówno cypaglukozydazy alfa, jak i miglustatu, leki podaje się możliwie jak najszybciej. Zmiana z innej ERT: leczenie można rozpocząć w kolejnym zaplanowanym terminie podania dawki, tj. po około 2 tygodniach od podania ostatniej dawki poprzedniej ERT. U takich pacjentów kontynuuje się dotychczasową premedykację ograniczającą reakcje związane z wlewem (IAR), którą można modyfikować w zależności od tolerancji. Sposób podania: wlew dożylny. Infuzję dawki 20 mg/kg mc. podaje się zwykle w ciągu 4 godzin, jeżeli jest dobrze tolerowana. Podawanie stopniowe: początkowa szybkość 1 mg/kg mc./godz., zwiększana o 2 mg/kg mc./godz. co około 30 minut przy braku oznak IAR, do maksymalnej szybkości 7 mg/kg mc./godz. Szybkość ustala się na podstawie wcześniejszych doświadczeń pacjenta podczas infuzji. Postępowanie przy reakcjach: przy łagodnych lub umiarkowanych IAR można zmniejszyć szybkość infuzji lub tymczasowo ją przerwać. W razie ciężkiej reakcji alergicznej, anafilaksji, poważnych lub ciężkich IAR podawanie należy natychmiast przerwać i wdrożyć odpowiednie leczenie. Odpowiedź na leczenie oceniana rutynowo na podstawie kompleksowej oceny objawów; przy niewystarczającej odpowiedzi lub niedopuszczalnym ryzyku dla bezpieczeństwa rozważa się odstawienie – kontynuuje się lub przerywa oba leki jednocześnie. Pacjenci w podeszłym wieku: ograniczone doświadczenie powyżej 65 lat; dostosowanie dawki nie jest wymagane. Zaburzenia czynności nerek: nie jest wymagane dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności wątroby: z powodu braku oceny bezpieczeństwa i skuteczności nie można zalecić określonego schematu dawkowania. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa i skuteczności poniżej 18 lat; brak danych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - zagrażająca życiu nadwrażliwość na cypaglukozydazę alfa przy nieskuteczności ponownego podania - przeciwwskazany miglustat Ostrożnie: - ryzyko ciężkich reakcji anafilaktycznych i reakcji związanych z infuzją (IAR) w trakcie wlewu oraz po jego zakończeniu - ponowne podanie po przebytej anafilaksji lub ciężkiej reakcji alergicznej (rozważyć bilans ryzyka i korzyści, zapewnić środki resuscytacyjne) - pacjenci z ostrą chorobą układu oddechowego lub zaburzoną czynnością serca i (lub) układu oddechowego, u których w trakcie infuzji może dojść do zaostrzenia niewydolności krążeniowo-oddechowej - ryzyko reakcji związanych z kompleksem immunologicznym u pacjentów z wysokim mianem przeciwciał IgG, w tym ciężkich reakcji skórnych i zespołu nerczycowego (potencjalny efekt klasy)

Brak badań interakcji cypaglukozydazy alfa, także w skojarzeniu z miglustatem. Jako rekombinowane białko ludzkie mało prawdopodobne, aby podlegała interakcjom zależnym od cytochromu P450 lub glikoproteiny P.

Profil oparty na terapii skojarzonej z miglustatem; ocena na podstawie połączonej analizy bezpieczeństwa z 3 badań klinicznych, łączny średni czas ekspozycji 28,0 miesięcy. Najczęstsze reakcje przypisywane wyłącznie samej cypaglukozydazie alfa: zawroty głowy (2,6%), zaczerwienienie skóry z uczuciem gorąca (2,0%), senność (2,0%), dyskomfort w klatce piersiowej (1,3%), kaszel (1,3%), obrzęk w miejscu infuzji (1,3%) i ból (1,3%). Ciężkie reakcje przypisywane wyłącznie samej cypaglukozydazie alfa: obrzęk gardła (0,7%), stan przedomdleniowy (0,7%), gorączka (0,7%), dreszcze (4,0%), duszność (0,7%) i świszczący oddech (0,7%). Zaburzenia układu immunologicznego – często: reakcja anafilaktyczna; niezbyt często: nadwrażliwość. Zaburzenia układu nerwowego – bardzo często: bóle głowy; często: zawroty głowy, drżenie, senność, zaburzenia smaku, parestezja; niezbyt często: zaburzenia równowagi, uczucie pieczenia, migrena, stan przedomdleniowy. Zaburzenia serca – często: tachykardia. Zaburzenia naczyniowe – często: zaczerwienienie skóry z uczuciem gorąca, niedociśnienie; niezbyt często: bladość. Zaburzenia układu oddechowego – często: duszność, kaszel; niezbyt często: astma, dyskomfort w jamie ustnej i gardle, obrzęk gardła, świszczący oddech. Zaburzenia żołądka i jelit – często: biegunka, nudności, ból brzucha, wzdęcia z oddawaniem gazów, rozdęcie brzucha, wymioty; niezbyt często: dyspepsja, ból przełyku, skurcz przełyku, dyskomfort w jamie ustnej, ból w jamie ustnej, obrzęk języka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – często: pokrzywka, wysypka, świąd, nadmierna potliwość; niezbyt często: przebarwienie skóry, obrzęk skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe – często: skurcze mięśni, mialgia, ból stawów, osłabienie mięśni; niezbyt często: ból w okolicy lędźwiowej, zmęczenie mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania – często: zmęczenie, gorączka, dreszcze, dyskomfort w klatce piersiowej, obrzęk w miejscu infuzji, ból, obrzęk obwodowy; niezbyt często: astenia, ból twarzy, ból w miejscu infuzji, złe samopoczucie, ból w klatce piersiowej niezwiązany z sercem, obrzęk twarzy. Badania diagnostyczne – często: podwyższone ciśnienie krwi; niezbyt często: wahania temperatury ciała, zmniejszenie liczby limfocytów. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach – niezbyt często: otarcia skóry. Reakcje związane z wlewem (IAR): występujące w trakcie infuzji lub w ciągu 2 godzin po jej zakończeniu – rozdęcie brzucha, dreszcze, gorączka, zawroty głowy, zaburzenia smaku, duszność, świąd, wysypka i zaczerwienienie skóry z uczuciem gorąca. Większość IAR miała nasilenie łagodne lub umiarkowane i przejściowy charakter. U 0,7% pacjentów wystąpiła ciężka anafilaksja charakteryzująca się uogólnionym świądem, dusznością i niedociśnieniem. U 1,3% pacjentów IAR (anafilaksja i dreszcze) doprowadziły do przerwania leczenia. Immunogenność: u wcześniej nieleczonych ERT odsetek pacjentów z dodatnim wynikiem swoistych przeciwciał anty-rhGAA wzrósł z 0% w punkcie wyjściowym do 87,5% podczas ostatniej wizyty, natomiast u wcześniej leczonych ERT pozostał stabilny (od 83,1% do 74,1%). U większości pacjentów stwierdzono obecność przeciwciał neutralizujących, a częstość ich występowania była podobna jak przy alglukozydazie alfa. Nie stwierdzono wyraźnego związku między immunogennością a bezpieczeństwem, farmakokinetyką lub farmakodynamiką, jednak konieczne jest monitorowanie pod kątem ogólnoustrojowych reakcji związanych z kompleksem immunologicznym.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania cypaglukozydazy alfa (w skojarzeniu z miglustatem) w ciąży. W badaniach na zwierzętach – zarówno cypaglukozydazy alfa w skojarzeniu z miglustatem, jak i miglustatu w monoterapii – obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję. Stosowanie w ciąży nie jest zalecane. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 4 tygodnie po jego zakończeniu. U kobiet zdolnych do posiadania potomstwa niestosujących skutecznej antykoncepcji stosowanie nie jest zalecane. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy miglustat i cypaglukozydaza alfa przenikają do mleka kobiecego. Dane farmakodynamiczne/toksykologiczne u zwierząt wskazują na przenikanie obu substancji do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych klinicznych dotyczących wpływu cypaglukozydazy alfa w monoterapii lub w skojarzeniu z miglustatem na płodność. U samców szczurów nie stwierdzono wpływu na spermatogenezę. U samic szczurów obserwowano zwiększenie częstości obumarcia zarodka przed implantacją podczas stosowania miglustatu w monoterapii lub w skojarzeniu z cypaglukozydazą alfa.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, związany ze zgłaszanymi zawrotami głowy, niedociśnieniem i sennością. Zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów oraz obsługi narzędzi i maszyn po podaniu.

Po podaniu dożylnym najwyższe stężenie osiągane pod koniec 4-godzinnego wlewu, następnie dwufazowy spadek stężenia w ciągu 24 h od rozpoczęcia wlewu. Dystrybucja: nie przewiduje się wiązania z białkami osocza. Średnia objętość dystrybucji 2,0–4,7 l; okres półtrwania fazy dystrybucji wydłuża się o 48% w skojarzeniu z miglustatem, a klirens osoczowy zmniejsza się o 27%. Nie przenika przez barierę krew–mózg. Eliminacja: głównie wątrobowa, w drodze hydrolizy proteolitycznej. Średni końcowy okres półtrwania 1,6–2,6 h. Szczególne grupy: płeć, wiek (18–74 lat) oraz pochodzenie rasowe/etniczne nie wpływają w sposób klinicznie istotny na ekspozycję (w skojarzeniu z miglustatem). Zaburzenia czynności wątroby: farmakokinetyki w skojarzeniu z miglustatem nie oceniano. Zaburzenia czynności nerek: badań w skojarzeniu z miglustatem nie przeprowadzono; nie przewiduje się wpływu niewydolności nerek na właściwości cząsteczki.