Dakomitynib

Lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów kinaz białkowych (kod ATC L01EB07). Inhibitor ludzkich receptorów naskórkowego czynnika wzrostu (HER) – EGFR/HER1, HER2 i HER4 – aktywny wobec zmienionego molekularnie genu EGFR z delecjami w eksonie 19 lub substytucją L858R w eksonie 21. Wiąże się z docelowymi białkami z rodziny HER wybiórczo i nieodwracalnie, co powoduje długotrwałe zahamowanie ich aktywności.

W monoterapii, w pierwszej linii leczenia dorosłych z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z mutacjami aktywującymi w genie kodującym receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR).

Dorośli: 45 mg doustnie raz na dobę, do progresji choroby lub wystąpienia nietolerowanej toksyczności; codziennie mniej więcej o tej samej porze. Tabletki popijane wodą, przyjmowane z posiłkiem lub bez. W razie wymiotów lub pominięcia dawki – bez dawki dodatkowej; kolejną przepisaną dawkę o zwykłej porze następnego dnia. Warunek wstępny: przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć status mutacji genu EGFR. Modyfikacje dawki (redukcje kolejne): pierwsze zmniejszenie do 30 mg raz na dobę; drugie zmniejszenie do 15 mg raz na dobę. Postępowanie wg działań niepożądanych: Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc – wstrzymanie podczas diagnostyki; przy potwierdzeniu rozpoznania całkowite odstawienie. Biegunka – stopień 1.: bez modyfikacji dawki, leczenie przeciwbiegunkowe (np. loperamid) i doustne nawadnianie; stopień 2.: jeśli w ciągu 24 h leczenia przeciwbiegunkowego i nawadniania nie ustąpi do ≤1. stopnia – wstrzymanie, po złagodzeniu do ≤1. stopnia wznowienie w tej samej dawce lub redukcja o 1 poziom; stopień ≥3.: wstrzymanie, leczenie przeciwbiegunkowe oraz nawadnianie doustne lub dożylne płynów/elektrolitów, po złagodzeniu do ≤1. stopnia wznowienie w dawce zmniejszonej o 1 poziom. Skóra – wysypka, zmiany rumieniowe lub złuszczające stopnia 1. i 2.: bez modyfikacji dawki, odpowiednie leczenie; przy utrzymywaniu się zmian 2. stopnia przez 72 h mimo leczenia – wstrzymanie, po zmniejszeniu do ≤1. stopnia wznowienie w tej samej dawce lub redukcja o 1 poziom; przy nasileniu ≥3. stopnia – wstrzymanie, po zmniejszeniu do ≤1. stopnia wznowienie w dawce zmniejszonej o 1 poziom. Inne działania toksyczne – stopień 1. i 2.: bez modyfikacji dawki; stopień ≥3.: wstrzymanie do zmniejszenia do ≤2. stopnia, następnie wznowienie w dawce zmniejszonej o 1 poziom. Zaburzenia czynności wątroby: łagodne (Child-Pugh A) i umiarkowane (Child-Pugh B) – bez dostosowania dawki początkowej. Ciężkie (Child-Pugh C) – dawka początkowa zmniejszona do 30 mg raz na dobę; możliwe zwiększenie do 45 mg raz na dobę po co najmniej 4 tygodniach, zależnie od tolerancji. Zaburzenia czynności nerek: łagodne i umiarkowane (CrCl ≥30 ml/min) – bez dostosowania dawki początkowej.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak istotnych klinicznie przeciwwskazań poza nadwrażliwością Ostrożnie: - ryzyko śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc, w tym przypadków śmiertelnych; brak danych u chorych z ILD w wywiadzie - biegunka, także ciężka, mogąca prowadzić do odwodnienia z zaburzeniami czynności nerek i zgonem - zmiany skórne: wysypka, zmiany rumieniowe i złuszczające - nasilenie zmian skórnych w obszarach eksponowanych na słońce - hepatotoksyczność i zwiększona aktywność aminotransferaz, z pojedynczymi przypadkami niewydolności wątroby zakończonej zgonem - jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych głównie przez CYP2D6, którego należy unikać - jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej, którego należy unikać

Rozpuszczalność dakomitynibu zależy od pH i wzrasta w środowisku kwaśnym, dlatego leki podwyższające pH żołądka zmniejszają jego wchłanianie. Rabeprazol (IPP) 40 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszał Cmax dakomitynibu o ok. 51%, AUC0–96 h o ok. 39% i AUCinf o ok. 29%; w trakcie leczenia należy unikać inhibitorów pompy protonowej. Nie wykazano natomiast istotnego wpływu miejscowo działających leków zobojętniających na Cmax i AUCinf ani wpływu antagonistów receptora histaminowego H2 na stężenie w stanie stacjonarnym przed kolejną dawką. Leki zobojętniające i antagoniści receptora H2 mogą być stosowane w razie potrzeby, przy czym dakomitynib należy podawać 2 godziny przed lub co najmniej 10 godzin po przyjęciu antagonisty H2. Substraty CYP2D6: jednorazowa dawka 45 mg zwiększała ekspozycję na dekstrometorfan (modelowy substrat CYP2D6) – AUClast o 855% i Cmax o 874%. Dakomitynib może zwiększać ekspozycję na inne leki metabolizowane głównie przez CYP2D6 lub zmniejszać ekspozycję na ich czynne metabolity, dlatego należy unikać ich jednoczesnego stosowania. Transportery: w stężeniach istotnych klinicznie dakomitynib może hamować glikoproteinę P (w przewodzie pokarmowym), białko oporności raka piersi BCRP (ogólnoustrojowo i w przewodzie pokarmowym) oraz transporter kationów organicznych OCT1.

Bardzo często: biegunka, będąca najczęstszym działaniem niepożądanym; wysypka, zapalenie jamy ustnej, choroby paznokci, suchość skóry, zmniejszone łaknienie, zapalenie spojówek, zmniejszenie masy ciała, łysienie, świąd, zwiększona aktywność aminotransferaz i nudności. Ponadto bardzo często: hipokaliemia, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, szczelinowate pęknięcia skóry, zmęczenie, osłabienie. Często: odwodnienie, zaburzenia smaku, zapalenie rogówki, śródmiąższowa choroba płuc, wymioty, złuszczanie skóry, nadmierne owłosienie. Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc – zgłaszane u 2,7% pacjentów, z czego o nasileniu ≥ 3. stopnia u 0,8%, w tym jeden przypadek zakończony zgonem (0,4%); mediana czasu do pierwszego epizodu wynosiła 16 tygodni, mediana czasu trwania epizodu o dowolnym stopniu nasilenia 13 tygodni, a o nasileniu ≥ 3. stopnia 1,5 tygodnia. Biegunka – najczęstsze działanie niepożądane (88,6%), przy czym o nasileniu ≥ 3. stopnia u 9,4%; opisano jeden przypadek (0,4%) zakończony zgonem. Mediana czasu do pierwszego epizodu wynosiła 1 tydzień, mediana czasu trwania epizodu o dowolnym stopniu nasilenia 20 tygodni, a o nasileniu ≥ 3. stopnia 1 tydzień. Zmiany skórne – wysypkę i zmiany rumieniowe skóry zgłaszano u 79,2%, a zmiany złuszczające u 5,5% pacjentów; nasilenie od 1. do 3. stopnia. Wysypka i zmiany rumieniowe o nasileniu 3. stopnia były najczęstszym działaniem 3. stopnia (25,5%), a zmiany złuszczające 3. stopnia dotyczyły 0,8% pacjentów. Zwiększona aktywność aminotransferaz – wszystkie przypadki o nasileniu od 1. do 3. stopnia, zgłaszane u 22,0% pacjentów, w większości (18,4%) o nasileniu 1. stopnia. Ciężkie działania niepożądane – u 6,7% pacjentów; najczęściej biegunka (2,0%), śródmiąższowa choroba płuc (1,2%), wysypka (1,2%) i zmniejszone łaknienie (1,2%). Zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych u 52,2%, najczęściej z powodu wysypki (32,2%), chorób paznokci (16,5%) i biegunki (7,5%). Całkowite odstawienie u 6,7%, najczęściej z powodu wysypki (2,4%), śródmiąższowej choroby płuc (2,0%) i biegunki (0,8%).

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano ograniczony szkodliwy wpływ na rozrodczość: mniejszy przyrost masy ciała i spożycia pożywienia u samic szczurów i królików oraz mniejszą masę płodu i częstsze występowanie nieskostniałych kości śródstopia u szczurów. Z uwagi na mechanizm działania możliwe uszkodzenie płodu przy podaniu kobiecie ciężarnej. Nie stosować w ciąży. Kobiety przyjmujące lek w ciąży lub zachodzące w ciążę w trakcie terapii należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Antykoncepcja: kobietom w wieku rozrodczym zaleca się unikanie ciąży w trakcie leczenia. Konieczna skuteczna antykoncepcja podczas terapii i przez co najmniej 17 dni (pięciokrotność okresu półtrwania) po jej zakończeniu. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy dakomitynib i jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Ze względu na ryzyko ciężkich działań niepożądanych u karmionego piersią niemowlęcia odradza się karmienie piersią w trakcie terapii. Płodność: nie badano wpływu na płodność. W badaniach nieklinicznych stwierdzono odwracalny zanik nabłonka szyjki macicy i pochwy u samic szczura.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Zalecana ostrożność u osób, u których w trakcie leczenia dakomitynibem wystąpi zmęczenie lub zaburzenia dotyczące narządu wzroku.

Wchłanianie: biodostępność po podaniu doustnym ok. 80% (zakres 65–100%) w porównaniu z podaniem dożylnym; Cmax osiągane w ciągu 5–6 h od podania doustnego. Stan stacjonarny osiągany w ciągu 14 dni przy dawkowaniu 45 mg/dobę. Pokarm nie wpływa na biodostępność w stopniu klinicznie istotnym. Substrat P-gp i BCRP, jednak wobec 80% biodostępności doustnej wpływ tych transporterów na wchłanianie jest mało prawdopodobny. Dystrybucja: szeroka; średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ok. 27 l/kg mc. W osoczu wiąże się z albuminami i α1-kwaśną glikoproteiną; frakcja niezwiązana ok. 2%. Metabolizm: główne szlaki to utlenianie i sprzęganie z glutationem. Głównym metabolitem krążącym jest O-demetylodakomitynib, wykazujący in vitro aktywność farmakologiczną podobną do związku macierzystego. W jego powstawaniu główną rolę odgrywa CYP2D6, a CYP3A4 uczestniczy w tworzeniu mniej istotnych metabolitów utleniania. O-demetylodakomitynib odpowiada za 16% radioaktywności w osoczu; w jego tworzeniu mniejszą rolę odgrywa CYP2C9. Zahamowanie CYP2D6 zmniejsza ekspozycję na ten metabolit o ok. 90% i zwiększa ekspozycję na dakomitynib o ok. 37%. Potencjał interakcyjny: in vitro niski potencjał hamowania CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5 w stężeniach klinicznych; niski potencjał indukcji CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Wobec transporterów: niski potencjał hamowania P-gp (ogólnoustrojowo), OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 i OATP1B3, natomiast może hamować P-gp w przewodzie pokarmowym, BCRP (ogólnoustrojowo i w przewodzie pokarmowym) oraz OCT1 w stężeniach klinicznych. Niski potencjał hamowania UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 i UGT2B15. Eliminacja: okres półtrwania w osoczu 54–80 h. Klirens ok. 20,0 l/h. Wydalanie głównie z kałem (79% dawki), ok. 3% z moczem. Szczególne grupy: wiek, rasa, płeć i masa ciała bez istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję w stanie stacjonarnym. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami (klasa A Childa-Pugh) ekspozycja taka sama jak przy prawidłowej czynności, a przy umiarkowanych (klasa B) zmniejszona odpowiednio o 15% i 20%. Przy ciężkich zaburzeniach (klasa C) AUCinf bez zmian, a Cmax zwiększone o 31%. Łagodne zaburzenia wg kryteriów NCI nie wpływają na farmakokinetykę; w małej grupie z umiarkowanymi zaburzeniami również nie stwierdzono zmian. Zaburzenia czynności nerek: nie prowadzono badań klinicznych w tej populacji. Łagodne (60 ≤ CrCl < 90 ml/min) i umiarkowane (30 ≤ CrCl < 60 ml/min) zaburzenia nie wpływały na farmakokinetykę. Dane przy ciężkich zaburzeniach (CrCl < 30 ml/min) są ograniczone. Nie badano u pacjentów wymagających hemodializ.