Dapagliflozyna

Inhibitor kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), lek przeciwcukrzycowy; bardzo silny (Ki 0,55 nM), wybiórczy i odwracalny inhibitor SGLT2. Selektywność: SGLT2 ulega selektywnej ekspresji w nerkach; dapagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy istotnych dla transportu do tkanek obwodowych i jest >1400-krotnie bardziej wybiórcza wobec SGLT2 niż SGLT1 – głównego transportera odpowiedzialnego za wchłanianie glukozy w jelitach. Działanie nerkowe: zahamowanie SGLT2 zmniejsza wchłanianie zwrotne glukozy z przesączu kłębuszkowego w kanaliku proksymalnym przy jednoczesnym zmniejszeniu reabsorpcji sodu, co prowadzi do wydalania glukozy z moczem i osmozy diuretycznej. Zwiększone dostarczanie sodu do kanalika dystalnego nasila cewkowo-kłębuszkowe sprzężenie zwrotne i obniża ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe. Efekty hemodynamiczne i narządowe: mechanizm ten w połączeniu z osmozą diuretyczną prowadzi do zmniejszenia hiperwolemii, obniżenia ciśnienia krwi oraz redukcji obciążenia wstępnego i następczego, co może korzystnie wpływać na przebudowę serca, czynność rozkurczową i zachowanie czynności nerek. Korzystny wpływ na serce i nerki nie zależy wyłącznie od działania obniżającego glikemię i nie ogranicza się do pacjentów z cukrzycą (badania DAPA-HF, DELIVER, DAPA-CKD). Do innych efektów należą zwiększenie hematokrytu oraz zmniejszenie masy ciała. Kontrola glikemii: poprawia stężenie glukozy w osoczu na czczo i po posiłku przez zmniejszenie nerkowej reabsorpcji glukozy i jej wydalanie z moczem. Ilość glukozy usuwanej przez nerki zależy od stężenia glukozy we krwi i wielkości filtracji kłębuszkowej (GFR), dlatego u osób z prawidłową glikemią skłonność do wywoływania hipoglikemii jest mniejsza. Nie zaburza prawidłowego endogennego wytwarzania glukozy w odpowiedzi na hipoglikemię i działa niezależnie od wydzielania oraz działania insuliny.

Cukrzyca typu 2: u dorosłych oraz dzieci w wieku 10 lat i starszych, w leczeniu niewystarczająco kontrolowanej cukrzycy typu 2, jako uzupełnienie diety i wysiłku fizycznego; w monoterapii, gdy metformina jest nieodpowiednia z powodu nietolerancji; w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi w cukrzycy typu 2. Niewydolność serca: u dorosłych w leczeniu objawowej przewlekłej niewydolności serca. Przewlekła choroba nerek: u dorosłych w leczeniu przewlekłej choroby nerek.

Dorośli: w cukrzycy typu 2 zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę. W niewydolności serca zalecana dawka to 10 mg raz na dobę. W przewlekłej chorobie nerek zalecana dawka to 10 mg raz na dobę. Skojarzenie z innymi lekami przeciwcukrzycowymi: przy stosowaniu razem z insuliną lub lekami zwiększającymi wydzielanie insuliny, takimi jak pochodna sulfonylomocznika, należy rozważyć zmniejszenie dawki tych leków w celu ograniczenia ryzyka hipoglikemii. Zaburzenia czynności nerek: nie ma konieczności zmiany dawki w związku z zaburzeniami czynności nerek. Sposób podania: doustnie, raz na dobę, o dowolnej porze dnia, w trakcie lub między posiłkami. Tabletki połyka się w całości; nie można ich podzielić na równe dawki.

Bezwzględne przeciwwskazania: - cukrzyca typu 1 Ostrożnie: - ciężka niewydolność wątroby (zwiększona ekspozycja na dapagliflozynę) - stany, w których obniżenie ciśnienia tętniczego może stanowić ryzyko – nadciśnienie tętnicze, hipotensja w wywiadzie, podeszły wiek - współistniejące schorzenia mogące prowadzić do niedoboru płynów, np. choroby przewodu pokarmowego - niska rezerwa czynnościowa komórek beta – mały poziom peptydu C, cukrzyca typu LADA, zapalenie trzustki w wywiadzie, stany ograniczające spożycie pokarmów lub ciężkie odwodnienie, redukcja dawki insuliny, zwiększone zapotrzebowanie na insulinę przy ostrej chorobie, operacji lub nadużywaniu alkoholu (ryzyko kwasicy ketonowej) - wcześniejszy epizod DKA podczas leczenia inhibitorem SGLT2 (nie zaleca się wznawiania bez usunięcia innej przyczyny) - hospitalizacja z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób (przerwać leczenie) - odmiedniczkowe zapalenie nerek lub ogólne zakażenie wywodzące się z dróg moczowych (rozważyć przerwanie) - podeszły wiek – większe ryzyko niedoboru płynów, zwłaszcza przy leczeniu diuretykami - niewydolność serca klasy IV wg NYHA (ograniczone doświadczenie) - kardiomiopatia w przebiegu chorób naciekowych (brak badań) - przewlekła choroba nerek u pacjentów bez cukrzycy i bez albuminurii (brak doświadczenia) - zwiększona wartość hematokrytu (obserwacja pod kątem choroby hematologicznej) - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Diuretyki: nasilenie działania moczopędnego tiazydów i diuretyków pętlowych ze zwiększeniem ryzyka odwodnienia i hipotensji. Insulina i leki zwiększające wydzielanie insuliny (m.in. pochodne sulfonylomocznika): insulina i substancje zwiększające jej wydzielanie powodują hipoglikemię, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu z dapagliflozyną może być konieczne zmniejszenie ich dawki w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii. Lit: możliwe zwiększenie wydalania litu przez nerki i obniżenie jego stężenia we krwi. Po rozpoczęciu leczenia oraz po zmianach dawki wskazane częstsze oznaczanie stężenia litu w surowicy, pod nadzorem lekarza przepisującego lit. Induktory transporterów i enzymów: przy skojarzeniu z ryfampicyną obserwowano 22% zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) dapagliflozyny, bez klinicznie znaczącego wpływu na wydalanie glukozy z moczem w ciągu 24 godzin. Nie zaleca się modyfikacji dawki. Nie przewiduje się klinicznego znaczenia skojarzenia z innymi induktorami, takimi jak karbamazepina, fenytoina czy fenobarbital. Inhibitory UGT1A9: z kwasem mefenamowym stwierdzono 55% zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej dapagliflozyny, bez klinicznie znaczącego wpływu na dobowe wydalanie glukozy z moczem; nie zaleca się zmiany dawkowania. Brak istotnych interakcji: nie zmienia farmakokinetyki metforminy, pioglitazonu, sytagliptyny, glimepirydu, hydrochlorotiazydu, bumetanidu, walsartanu, digoksyny (substrat P-gp) ani warfaryny (substrat CYP2C9), ani działania przeciwzakrzepowego warfaryny ocenianego wg INR. Z symwastatyną (substrat CYP3A4) wzrost AUC symwastatyny o 19% i jej czynnej postaci (kwasu) o 31%, uznany za nieistotny klinicznie. Metabolizm zachodzi głównie przez sprzęganie z kwasem glukuronowym z udziałem UGT1A9; nie hamuje ani nie indukuje głównych izoenzymów CYP, więc nie oczekuje się zmiany klirensu metabolicznego leków metabolizowanych tą drogą. Farmakokinetyka dapagliflozyny nie ulega zmianie pod wpływem woglibozy i symwastatyny. Wpływ na testy laboratoryjne: oznaczanie 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) do monitorowania glikemii jest niewiarygodne u przyjmujących inhibitory SGLT2 i należy stosować metody alternatywne.

Najczęściej zgłaszanym powikłaniem leczenia są zakażenia narządów płciowych. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: często – zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych oraz zakażenia układu moczowego; niezbyt często – zakażenia grzybicze; bardzo rzadko – martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: bardzo często – hipoglikemia podczas jednoczesnego stosowania z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną; niezbyt często – niedobór płynów, wzmożone pragnienie; rzadko – cukrzycowa kwasica ketonowa (gdy substancja stosowana jest w cukrzycy typu 2). Zaburzenia układu nerwowego: często – zawroty głowy. Zaburzenia żołądka i jelit: niezbyt często – zaparcia, suchość w jamie ustnej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często – wysypka; bardzo rzadko – obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: często – ból pleców. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: często – dyzuria, wielomocz; niezbyt często – nykturia; bardzo rzadko – cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: niezbyt często – świąd sromu i pochwy, świąd narządów płciowych. Badania diagnostyczne: często – zwiększony hematokryt, obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny podczas leczenia początkowego, dyslipidemia; niezbyt często – zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi podczas leczenia początkowego, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zmniejszenie masy ciała. Charakterystyka wybranych działań: zakażenia narządów płciowych miały w większości nasilenie łagodne do umiarkowanego, a pacjenci reagowali na rozpoczęte standardowe leczenie i rzadko dochodziło do przerwania stosowania. Zgłaszano je częściej u kobiet niż u mężczyzn, a osoby z podobnymi zakażeniami w wywiadzie częściej ulegały zakażeniom nawracającym. Podobnie większość zakażeń układu moczowego była łagodna do umiarkowanego, a ochotnicy reagowali na standardowe leczenie; rzadko powodowały one przerwanie stosowania. Zakażenia te częściej zgłaszano u kobiet, a osoby z zakażeniem układu moczowego w wywiadzie częściej ulegały nawrotom. Niedobór płynów obejmuje m.in. odwodnienie, hipowolemię i niedociśnienie tętnicze. W obrębie grupy działań związanych ze wzrostem kreatyniny mieszczą się obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny, niewydolność nerek, wzrost kreatyniny we krwi i obniżone tempo przesączania kłębuszkowego. Profil bezpieczeństwa u dzieci w wieku 10 lat i starszych z cukrzycą typu 2 był podobny do obserwowanego u dorosłych.

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Badania na szczurach wykazały toksyczny wpływ na rozwijające się nerki w okresie odpowiadającym drugiemu i trzeciemu trymestrowi ciąży u ludzi. Z tego względu nie należy stosować dapagliflozyny w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia, należy przerwać stosowanie. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy dapagliflozyna i (lub) jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Dane z badań farmakodynamicznych i toksykologicznych na zwierzętach wykazały, że dapagliflozyna i jej metabolity przenikają do mleka oraz wywierają wpływ na karmione potomstwo, związany z właściwościami farmakologicznymi substancji. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność: nie badano wpływu na płodność u ludzi. Nie wykazano wpływu na płodność u samic i samców szczurów z zastosowaniem różnych badanych dawek.

Nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak uwzględnić ryzyko hipoglikemii – ostrzec pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas jednoczesnego stosowania dapagliflozyny z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną.

Wchłanianie: szybkie i dobre po podaniu doustnym; Cmax w osoczu zwykle w ciągu 2 h na czczo. Biodostępność całkowita po dawce 10 mg – 78%. Wysokotłuszczowy posiłek zmniejsza Cmax o 50% i wydłuża Tmax o ok. 1 h, bez wpływu na AUC – zmiany nieistotne klinicznie; można stosować niezależnie od posiłków. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ok. 91%, niezaburzone przez niewydolność nerek lub wątroby. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ok. 118 l. Metabolizm: intensywny, głównie do dapagliflozyny 3-O-glukuronidu – metabolitu nieaktywnego, nieuczestniczącego w obniżaniu glikemii. Powstawanie glukuronidu zachodzi przez UGT1A9 (enzym wątroby i nerek); metabolizm z udziałem CYP ma mniejsze znaczenie. Eliminacja: średni końcowy t1/2 w osoczu ok. 12,9 h po pojedynczej dawce 10 mg. Średni całkowity klirens układowy po podaniu dożylnym 207 ml/min. Wydalanie głównie z moczem; w postaci niezmienionej <2%. Po dawce 50 mg znakowanej 14C odzyskano 96% (75% w moczu, 21% w kale); w kale ok. 15% dawki w postaci niezmienionej. Liniowość: ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki w zakresie 0,1–500 mg; farmakokinetyka niezmienna po dawkach powtarzanych do 24 tygodni. Zaburzenia czynności nerek: ekspozycja układowa w stanie stacjonarnym większa o 32%, 60% i 87% odpowiednio przy łagodnej, umiarkowanej i ciężkiej niewydolności nerek w porównaniu z prawidłową czynnością nerek. Dobowe wydalanie glukozy z moczem silnie zależne od czynności nerek: 85 g/dobę przy prawidłowej, 52 g/dobę przy łagodnej, 18 g/dobę przy umiarkowanej i 11 g/dobę przy ciężkiej niewydolności nerek. Wpływ hemodializy na ekspozycję nieznany. Model przewiduje większe AUC w przewlekłej chorobie nerek niż przy prawidłowej czynności, bez znaczącej różnicy między pacjentami z cukrzycą typu 2 i bez niej. Zaburzenia czynności wątroby: przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach (klasa A i B Child-Pugh) Cmax i AUC większe o 12% i 36% – różnice nieistotne klinicznie. Przy ciężkiej niewydolności wątroby (klasa C Child-Pugh) Cmax i AUC większe o 40% i 67%. Podeszły wiek: bez klinicznie znaczącego wzrostu ekspozycji zależnego wyłącznie od wieku do 70 lat; spodziewany wzrost ekspozycji wskutek pogorszenia czynności nerek związanego z wiekiem; brak wystarczających danych powyżej 70 lat. Dzieci i młodzież: farmakokinetyka i farmakodynamika (glukozuria) u dzieci 10–17 lat z cukrzycą typu 2 podobne do dorosłych. Płeć: AUCss u kobiet większe o ok. 22% niż u mężczyzn. Rasa: brak klinicznie znaczących różnic ekspozycji między rasą białą, czarną i azjatycką. Masa ciała: ekspozycja maleje ze wzrostem masy ciała – większa przy mniejszej, mniejsza przy większej masie; różnice nieistotne klinicznie.