Darolutamid

Antyandrogen stosowany w hormonoterapii; kod ATC L02BB06. Inhibitor receptora androgenowego o elastycznej strukturze pirazolu z podstawieniem biegunowym, wiążący się z dużym powinowactwem bezpośrednio z domeną receptora wiążącą ligandy. Kompetycyjnie hamuje wiązanie androgenów, translokację kompleksu receptora androgenowego do jądra komórkowego oraz zależną od tego receptora transkrypcję. Główny metabolit, keto-darolutamid, wykazywał in vitro aktywność zbliżoną do związku macierzystego. Ogranicza proliferację komórek raka gruczołu krokowego, o silnym działaniu przeciwnowotworowym. Działanie farmakodynamiczne: nie stwierdzono istotnego wydłużenia średniego odstępu QTcF (większego niż 10 ms) po doustnym podaniu 600 mg dwa razy na dobę względem placebo.

Rak gruczołu krokowego u dorosłych mężczyzn. Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego bez przerzutów (nmCRPC) z dużym ryzykiem wystąpienia przerzutów. Wrażliwy na hormony rak gruczołu krokowego z przerzutami (mHSPC) w skojarzeniu z deprywacją androgenową. Wrażliwy na hormony rak gruczołu krokowego z przerzutami (mHSPC) w skojarzeniu z docetakselem i deprywacją androgenową.

Podawany doustnie; tabletki połyka się w całości z jedzeniem. Leczenie prowadzone przez specjalistę z doświadczeniem w terapii raka gruczołu krokowego. Dawka standardowa: 600 mg dwa razy na dobę, co odpowiada dawce dobowej 1200 mg. Terapię kontynuuje się do progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. U pacjentów niekastrowanych chirurgicznie w trakcie leczenia kontynuuje się kastrację farmakologiczną agonistami lub antagonistami LHRH (analogami GnRH). W skojarzeniu z docetakselem (mHSPC): leczenie rozpoczyna się w skojarzeniu z docetakselem. Pierwszy z 6 cykli docetakselu podaje się w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia terapii. Leczenie kontynuuje się do progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności, nawet gdy cykl docetakselu jest opóźniony, przerwany lub zaprzestany. Modyfikacja dawki: przy toksyczności stopnia ≥3 lub nietolerowanym działaniu niepożądanym należy przerwać podawanie lub zmniejszyć dawkę do 300 mg dwa razy na dobę do czasu ustąpienia objawów. Następnie można wznowić dawkę 600 mg dwa razy na dobę. Nie zaleca się zmniejszania poniżej 300 mg dwa razy na dobę (nie określono skuteczności). Pominięta dawka: należy ją przyjąć jak najszybciej przed kolejną planową dawką; nie przyjmować dwóch dawek jednocześnie w celu uzupełnienia. Podeszły wiek: bez konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek: brak konieczności dostosowania dawki w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach. W ciężkich zaburzeniach (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m², bez hemodializy) zalecana dawka początkowa 300 mg dwa razy na dobę. Zaburzenia czynności wątroby: brak konieczności dostosowania dawki w łagodnych zaburzeniach. W umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach (stopień B i C wg Child-Pugh) zalecana dawka początkowa 300 mg dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież: stosowanie nie dotyczy tej populacji.

Bezwzględne przeciwwskazania: - kobiety w ciąży oraz zdolne do zajścia w ciążę Ostrożnie: - ciężkie zaburzenia czynności nerek (możliwe zwiększenie ekspozycji; konieczne monitorowanie działań niepożądanych) - umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności wątroby (możliwe zwiększenie ekspozycji; konieczne monitorowanie działań niepożądanych) - klinicznie istotna choroba układu krążenia (udar, zawał serca, ciężka/niestabilna choroba wieńcowa, pomostowanie tętnic, objawowa zastoinowa niewydolność serca) – nieokreślony profil bezpieczeństwa - nieprawidłowości czynności wątroby wskazujące na idiosynkratyczne polekowe uszkodzenie wątroby (wymaga trwałego przerwania leczenia) - jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 i P-gp (ryzyko zmniejszenia stężenia w osoczu; niezalecane) - jednoczesne stosowanie substratów BCRP, OATP1B1 i OATP1B3 (możliwe zwiększenie ich stężenia w osoczu) - jednoczesne podawanie z rozuwastatyną (należy go unikać, jeśli istnieje alternatywa) - czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT lub jednoczesne stosowanie leków wydłużających QT (ryzyko częstoskurczu komorowego typu Torsade de pointes) - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Darolutamid jest substratem CYP3A4 i P-gp; jednoczesne stosowanie silnych i umiarkowanych induktorów CYP3A4 oraz induktorów P-gp – karbamazepiny, fenobarbitalu, ziela dziurawca zwyczajnego, fenytoiny, ryfampicyny – nie jest zalecane, chyba że nie ma innej opcji terapeutycznej. Skojarzenie z ryfampicyną (silny induktor CYP3A4 i P-gp) zmniejszało ekspozycję (AUC) na darolutamid o 72% i Cmax o 52%. Jest też substratem BCRP. Przy jednoczesnym podawaniu inhibitorów CYP3A4, P-gp lub BCRP nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji i można je stosować łącznie. Mimo to łączenie ze skojarzonym inhibitorem P-gp i silnym inhibitorem CYP3A4 zwiększa ekspozycję na darolutamid i ryzyko działań niepożądanych, co uzasadnia częstsze monitorowanie i ewentualną modyfikację dawki. Itrakonazol (silny inhibitor CYP3A4, P-gp i BCRP) zwiększał ekspozycję (AUC) na darolutamid 1,7-krotnie, a Cmax 1,4-krotnie. Darolutamid jest substratem UGT1A9; interakcja z inhibitorem UGT1A9 nie jest klinicznie istotna – obserwowano jedynie 1,2-krotny wzrost ekspozycji – i leki te można stosować łącznie. Jako inhibitor BCRP, OATP1B1 i OATP1B3 darolutamid zwiększa stężenia ich substratów. Należy unikać łączenia z rozuwastatyną, o ile nie ma innej opcji, i preferować lek o słabszym działaniu hamującym te transportery – darolutamid zwiększał AUC i Cmax rozuwastatyny około 5-krotnie. Należy unikać jednoczesnego podawania z substratami BCRP; darolutamid może zwiększać stężenie w osoczu substratów BCRP, OATP1B1 i OATP1B3, np. metotreksatu, sulfasalazyny, fluwastatyny, atorwastatyny, pitawastatyny, z zaleceniem monitorowania pod kątem ich działań niepożądanych. Darolutamid jest łagodnym induktorem CYP3A4; nie spodziewa się istotnych interakcji z substratami CYP i można je łączyć, np. warfarynę, L-tyroksynę, omeprazol. Przy skojarzeniu z midazolamem (wrażliwy substrat CYP3A4) ekspozycja (AUC) i Cmax midazolamu zmniejszały się odpowiednio o 29% i 32%. W odniesieniu do substratów P-gp nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji i można je stosować łącznie, np. digoksynę, werapamil, nifedypinę; w przypadku dabigatranu eteksylanu nie stwierdzono zwiększenia jego ekspozycji. Podanie w skojarzeniu z docetakselem nie powodowało klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki ani darolutamidu, ani docetakselu. Ponieważ deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT, jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi QT lub mogącymi wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes wymaga starannej oceny; należą do nich leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna, dyzopiramid) i klasy III (amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna oraz leki przeciwpsychotyczne, np. haloperydol.

W monoterapii (nmCRPC lub mHSPC) bardzo często występuje zmęczenie/stany osłabienia – obejmujące zmęczenie oraz astenię, ospałość i złe samopoczucie; zgłaszano je u 13,7% pacjentów leczonych darolutamidem, przy czym zdarzenia o stopniu 3 zgłaszano u 0,4% pacjentów. Często (monoterapia): choroba niedokrwienna serca (3,4%); zdarzenia stopnia 5 u 0,4%; niewydolność serca (1,6%). Ponadto wysypka, ból kończyny oraz złamania. Złamania wystąpiły u 4,1% pacjentów leczonych darolutamidem. Bardzo często jako nieprawidłowości laboratoryjne (monoterapia): zmniejszenie liczby neutrofili (17,3%), głównie stopnia 1 lub 2, stopnia 3 i 4 odpowiednio u 2,6% i 0,3%, o charakterze przejściowym lub odwracalnym (83% pacjentów), bez klinicznie istotnych objawów; zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (16,1%); zwiększenie aktywności AlAT (13,3%) oraz AspAT (22,0%). Podwyższenia bilirubiny miały głównie stopień 1 lub 2, nie były powiązane z klinicznie istotnymi objawami i były odwracalne po przerwaniu leczenia; podobnie zwiększenia aminotransferaz – głównie stopnia 1 lub 2 i odwracalne po odstawieniu. W skojarzeniu z docetakselem (mHSPC) bardzo często: nadciśnienie (13,8%) oraz wysypka; częstość wysypki była najwyższa w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Często w tym schemacie: złamania oraz ginekomastia. Bardzo często jako nieprawidłowości laboratoryjne: zmniejszenie liczby neutrofili (50,6%); zwiększenie stężenia bilirubiny (19,6%); zwiększenie aktywności AlAT (42,3%) oraz AspAT (43,9%). Częstość tych zdarzeń może nie być związana z samym darolutamidem, lecz z innymi produktami stosowanymi w skojarzeniu. Uszkodzenie wątroby: zgłaszano idiosynkratyczne polekowe uszkodzenie wątroby stopnia 3. i 4. ze zwiększeniem aktywności AlAT i/lub AspAT do ≥5 i ≥20-krotności górnej granicy normy, w tym z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej do ≥2× ULN. Czas do wystąpienia reakcji wynosił od 1 do 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, a w wielu przypadkach zwiększenie aktywności AlAT i AspAT było odwracalne po odstawieniu.

Niewskazany u kobiet; nie stosuje się u kobiet w wieku rozrodczym ani u kobiet będących w ciąży lub mogących być w ciąży, jak również w okresie karmienia piersią. Zgodnie z mechanizmem działania może powodować uszkodzenie płodu. Nie przeprowadzono nieklinicznych badań toksycznego wpływu na rozród. Antykoncepcja: nie wiadomo, czy darolutamid lub jego metabolity są obecne w nasieniu; przy współżyciu z kobietą w wieku rozrodczym konieczna wysoce skuteczna antykoncepcja. W przypadku współżycia z kobietą w ciąży wymagane stosowanie prezerwatywy w trakcie leczenia oraz przez 1 tydzień po jego zakończeniu. Należy unikać ekspozycji płodu na inhibitor receptora androgenowego przeniesiony z nasieniem, ponieważ może to zaburzać rozwój płodu. Laktacja: brak danych o przenikaniu darolutamidu lub jego metabolitów do mleka ludzkiego; nie prowadzono badań na zwierzętach oceniających przenikanie do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi; w oparciu o badania na zwierzętach może upośledzać płodność u mężczyzn o potencjale rozrodczym.

Brak wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym na czczo wynosi około 30% w porównaniu do wstrzyknięcia dożylnego. Pokarm zwiększa dostępność: biodostępność darolutamidu zwiększała się 2,0- do 2,5-krotnie w przypadku podawania z jedzeniem. Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosiła 3 do 4 godzin. Stan stacjonarny: po podaniu doustnym z jedzeniem osiągany po 2-5 dniach wielokrotnego dawkowania dwa razy na dobę. Diastereoizomery: darolutamid składa się z dwóch diastereoizomerów [(S,R)-darolutamid i (S,S)-darolutamid], które przekształcają się w siebie nawzajem za pośrednictwem krążącego metabolitu keto-darolutamidu; w warunkach in vitro wszystkie trzy substancje wykazują zbliżoną aktywność farmakologiczną. Stosunek (S,R)- do (S,S)-darolutamidu zmienia się z 1:1 w tabletce do około 1:9 w osoczu. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji po podaniu dożylnym wynosi 119 l, co wskazuje na obszerną dystrybucję do przestrzeni wewnątrz- i pozanaczyniowych. Wiązanie z białkami osocza: umiarkowane (92%) dla darolutamidu, bez różnicy między diastereoizomerami, natomiast główny metabolit keto-darolutamid wiąże się w dużym stopniu (99,8%). Przenikanie do OUN: nie badano przenikania przez barierę krew-mózg w warunkach klinicznych; ekspozycja mózgu wg AUC jest bardzo mała (4,5% ekspozycji osoczowej po dawce pojedynczej u szczurów i 1,9-3,9% po dawkach wielokrotnych u myszy), co wskazuje na niewielkie przenikanie przez nienaruszoną barierę krew-mózg i małe prawdopodobieństwo klinicznie istotnego przenikania u ludzi. Metabolizm: jedynym głównym metabolitem jest keto-darolutamid, z około 2-krotnie większą całkowitą ekspozycją w osoczu niż darolutamid; darolutamid i keto-darolutamid odpowiadają łącznie za 87,4% radioaktywności w osoczu, a pozostałe metabolity mają niewielkie znaczenie. Szlaki: metabolizm tlenowy głównie za pośrednictwem CYP3A4 oraz bezpośrednia glukuronidacja preferencyjnie przez UGT1A9 i UGT1A1; redukcję keto-darolutamidu do diastereoizomerów katalizują głównie izoformy AKR1C. Wzajemna konwersja diastereoizomerów odbywa się za pośrednictwem keto-darolutamidu z preferencją dla (S,S)-darolutamidu. Eliminacja: efektywny okres półtrwania darolutamidu i keto-darolutamidu w osoczu wynosi około 18 do 20 godzin; (S,R)-darolutamid ma krótszy efektywny okres półtrwania (9 godzin) niż (S,S)-darolutamid (22 godziny). Klirens po podaniu dożylnym wynosił 116 ml/min. Wydalanie: 63,4% materiału związanego z substancją wydalane z moczem (około 7% w postaci niezmienionej), a 32,4% z kałem; ponad 95% dawki wykryto po 7 dniach. Liniowość: w zakresie dawek 100-700 mg ekspozycja na diastereoizomery i keto-darolutamid zwiększała się liniowo, niemal całkowicie zależnie od dawki; wskutek nasycalnego charakteru absorpcji nie obserwowano dalszego zwiększenia ekspozycji przy dawce 900 mg dwa razy na dobę. Zaburzenia czynności nerek: w badaniu farmakokinetyki AUC i Cmax były 2,5- i 1,6-krotnie większe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 15 do 29 ml/min/1,73 m2) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Analiza populacyjna wskazuje na 1,1-, 1,3- i około 1,5-krotnie większą ekspozycję (AUC) przy łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności nerek (eGFR 15 do 89 ml/min/1,73 m2) w porównaniu z prawidłową czynnością nerek. Nie badano farmakokinetyki u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie (eGFR <15 ml/min/1,73 m2). Zaburzenia czynności wątroby: Cmax i AUC były 1,5- i 1,9-krotnie większe u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh B) w porównaniu do zdrowych ochotników; brak danych dotyczących ciężkich zaburzeń czynności wątroby (Child-Pugh C). Szczególne grupy: nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce u osób w podeszłym wieku (65-95 lat). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic zależnych od pochodzenia etnicznego, choć u pacjentów japońskich stwierdzono geometryczne średnie zwiększenie ekspozycji (AUC) do 1,56 razy w porównaniu z pacjentami z pozostałych regionów.