Darydoreksant

Grupa farmakoterapeutyczna: psycholeptyki, antagoniści receptora oreksyny; kod ATC N05CJ03. Podwójny antagonista receptorów oreksynowych – o jednakowo silnym powinowactwie do receptora oreksyny 1 i receptora oreksyny 2. Neuropeptydy oreksynowe (oreksyna A i oreksyna B) pobudzają te receptory, podtrzymując stan czuwania. Blokada aktywacji receptorów oreksynowych przez neuropeptydy zmniejsza wybudzanie i umożliwia zaśnięcie, bez zmiany proporcji faz snu (ocenianej polisomnograficznie u pacjentów z bezsennością oraz elektroencefalograficznie u gryzoni).

Bezsenność u dorosłych – objawy utrzymujące się przez co najmniej 3 miesiące, istotnie zaburzające funkcjonowanie w ciągu dnia.

Droga podania: doustna. Dorośli: 50 mg raz na noc, doustnie wieczorem w ciągu 30 min przed pójściem spać. Wg oceny klinicznej u części pacjentów dawka 25 mg raz na noc. Maksymalna dawka dobowa 50 mg; czas leczenia jak najkrótszy. Zasadność kontynuacji ocenia się w ciągu 3 miesięcy, następnie okresowo. Dane kliniczne dostępne dla ciągłego leczenia do 12 miesięcy. Odstawienie możliwe bez wcześniejszego zmniejszania dawki. Pominięta dawka: jeśli nie przyjęto przed snem, dawki nie przyjmować w nocy. Zaburzenia czynności wątroby: łagodne – bez zmiany dawki; umiarkowane – 25 mg raz na noc; ciężkie – nie badano i niezalecany. Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki, również w postaci ciężkiej. Jednoczesne umiarkowane inhibitory CYP3A4: 25 mg raz na noc. Wieczorem unikać grejpfrutów i soku grejpfrutowego. Substancje o działaniu depresyjnym na OUN: możliwa konieczność dostosowania dawki daridoreksantu i (lub) innych leków ze względu na potencjalne działanie addycyjne. Podeszły wiek: >65 lat – bez dostosowania dawki; ograniczone dane >75 lat; brak danych >85 lat. Dzieci i młodzież: bezpieczeństwo i skuteczność nieustalone, brak danych. Przyjmowanie a posiłek: z pokarmem lub bez; przyjęcie wkrótce po dużym posiłku może zmniejszyć wpływ na zaśnięcie.

Bezwzględne przeciwwskazania: - narkolepsja - jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 Ostrożnie: - osoby w podeszłym wieku ze względu na ogólne ryzyko upadków - wiek powyżej 75 lat z powodu ograniczonych danych o skuteczności i bezpieczeństwie - jednoczesne stosowanie z lekami działającymi depresyjnie na OUN ze względu na potencjalne działanie addycyjne - picie alkoholu podczas leczenia - objawy depresji - skłonności samobójcze u pacjentów z depresją - współistniejące choroby psychiczne z powodu ograniczonych danych - nadużywanie lub uzależnienie od alkoholu bądź innych substancji w wywiadzie ze względu na ryzyko nadużywania - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (niezalecane)

Metabolizm zależny głównie od CYP3A4. Silne inhibitory CYP3A4 (np. itrakonazol, klarytromycyna, rytonawir) – jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane; badań klinicznych z silnym inhibitorem CYP3A4 nie przeprowadzono. Umiarkowane inhibitory CYP3A4: diltiazem (240 mg raz na dobę) zwiększał AUC i Cmax daridoreksantu odpowiednio 2,4- i 1,4-krotnie. U pacjentów przyjmujących umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycynę, cyprofloksacynę, cyklosporynę) zalecana dawka wynosi 25 mg. Wieczorem należy unikać grejpfrutów i soku grejpfrutowego. Induktory CYP3A4: umiarkowany induktor efawirenz (600 mg raz na dobę) zmniejszał AUC i Cmax o odpowiednio 61% i 35%. Jednoczesne stosowanie z umiarkowanym lub silnym induktorem CYP3A4 znacznie zmniejsza ekspozycję na daridoreksant, co może osłabiać jego skuteczność. Leki zmieniające pH żołądka: wchłanianie zależy od pH – famotydyna (40 mg) obniżała Cmax o 39% bez zmiany AUC. Przy jednoczesnym podawaniu z lekami zmniejszającymi ilość kwasu żołądkowego dostosowanie dawki nie jest wymagane. Wpływ daridoreksantu na inne leki. Substraty CYP3A4: w dawce 50 mg zwiększał ekspozycję (AUC) midazolamu o 42%, co wskazuje na łagodne hamowanie CYP3A4. Ostrożnie w skojarzeniu dawki 50 mg z wrażliwymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. symwastatyną w dużych dawkach, takrolimusem). Nie indukuje CYP3A4, dlatego środki antykoncepcyjne mogą być podawane jednocześnie. Substraty CYP2C9: brak wpływu na farmakokinetykę i farmakodynamikę warfaryny – substraty CYP2C9 można podawać bez dostosowania dawki. Substraty BCRP: brak wpływu na rozuwastatynę – bez dostosowania dawki. Substraty P-gp: daridoreksant 50 mg zwiększał AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o 42% i 29%, wskazując na łagodne hamowanie P-gp. Ostrożnie z substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyną). Cytalopram (SSRI): brak istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę daridoreksantu, jak też brak wpływu daridoreksantu na farmakokinetykę cytalopramu w stanie stacjonarnym. Interakcje farmakodynamiczne. Alkohol: wydłużał wchłanianie daridoreksantu (tmax dłuższy o 1,25 h) bez zmiany Cmax, AUC i t½. W skojarzeniu z dawką 50 mg działanie na sprawność psychoruchową jest addytywne. Cytalopram: brak istotnej interakcji w zakresie sprawności psychoruchowej przy jednoczesnym podaniu 50 mg daridoreksantu i 20 mg cytalopramu w stanie stacjonarnym.

Najczęściej: ból głowy i senność; reakcje przeważnie łagodne do umiarkowanych. Bez związku nasilenia lub częstości działań niepożądanych z wielkością dawki. Często: ból głowy; senność; zawroty głowy; nudności; zmęczenie. Niezbyt często: nadwrażliwość (w tym wysypka, pokrzywka); omamy; nietypowe sny, koszmary senne; somnambulizm; porażenie przysenne. Senność: zgłaszana u 3% i 2% leczonych daridoreksantem w dawce, odpowiednio, 25 mg i 50 mg, wobec 2% w grupie placebo. Porażenie przysenne (paraliż senny): u 0,5% i 0,3% leczonych daridoreksantem w dawce, odpowiednio, 25 mg i 50 mg, bez zgłoszeń w grupie placebo. Omamy hipnagogiczne i hipnopompiczne: u 0,6% leczonych daridoreksantem w dawce 25 mg, bez zgłoszeń przy dawce 50 mg i w grupie placebo. Porażenie przysenne i omamy występują głównie w pierwszych tygodniach leczenia.

Brak danych o stosowaniu u kobiet w ciąży; badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję. Nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania. Laktacja: ograniczone – dostępne dane z badania laktacji z udziałem 10 zdrowych kobiet karmiących otrzymujących 50 mg wskazują, że przenikanie do mleka jest niewielkie – do mleka wydzielane jest 0,02% dawki. Nie można wykluczyć ryzyka nadmiernej senności u niemowląt karmionych piersią. Decyzję o przerwaniu karmienia lub leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi; badania na zwierzętach nie wskazują na działanie na płodność mężczyzn i kobiet.

Istotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Leki nasenne mają duży wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W badaniu z symulatorem jazdy oceniano daridoreksant w dawce 50 mg u zdrowych ochotników w wieku od 50 do 79 lat, 9 godzin po podaniu dawki, po 1 nocy oraz po 4 kolejnych nocach; jako aktywną kontrolę zastosowano zopiklon w dawce 7,5 mg. Rano po podaniu pierwszej dawki daridoreksant pogarszał zdolność symulowanego prowadzenia pojazdów, co mierzono za pomocą standardowego odchylenia pozycji bocznej (SDLP). Po 4 kolejnych nocach nie wykryto wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów. W obu punktach czasowych zopiklon znacząco pogarszał zdolność symulowanego prowadzenia pojazdów. Ryzyko dotyczy zwłaszcza początkowego okresu leczenia – należy ostrzec przed podejmowaniem potencjalnie niebezpiecznych czynności, prowadzeniem pojazdów lub obsługą ciężkich maszyn (szczególnie podczas pierwszych kilku dni leczenia), chyba że pacjent czuje się w pełni czujny. Dla zminimalizowania ryzyka zaleca się zachowanie odstępu około 9 godzin między przyjęciem leku a prowadzeniem pojazdu lub obsługą maszyn.

Wchłanianie: szybkie po podaniu doustnym, ze szczytem stężenia w osoczu w ciągu 1–2 h. Biodostępność całkowita dawki doustnej 100 mg wynosi 62%. Narażenie w osoczu proporcjonalne do dawki w zakresie 25–50 mg. Pokarm: pokarm nie wpływa na całkowite narażenie; posiłek wysokotłuszczowy i wysokokaloryczny opóźnia t o 1,3 h i obniża C o 16%. Dystrybucja: objętość dystrybucji 31 l; wiązanie z białkami osocza w dużym stopniu (99,7%), głównie z albuminą, w mniejszym stopniu z kwaśną alfa-glikoproteiną. Stosunek krew/osocze 0,64. Metabolizm: intensywny, głównie przez CYP3A4 (89%). Pozostałe izoenzymy CYP bez znaczenia klinicznego, każdy odpowiada za mniej niż 3% klirensu metabolicznego. Główne metabolity (M1, M3, M10) nie wykazują aktywności farmakologicznej. In vitro: hamuje kilka izoenzymów CYP, najsilniej CYP3A4 (Ki 4,6–4,8 µM); słabiej CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 (IC50 8,2–19 µM). Indukuje ekspresję mRNA CYP3A4 (EC50 2,3 µM), w mniejszym stopniu CYP2C9 i CYP2B6, poprzez aktywację receptora PXR (EC50 3 µM); nie indukuje CYP1A2. Hamuje też transportery, najsilniej BCRP (IC50 3,0 µM); słabiej OATP, OAT3, OCT1, MATE-2K, MATE1 i P-gp/MDR1 (IC50 8,4–71 µM). Eliminacja: głównie z kałem (ok. 57%), następnie z moczem (ok. 28%). W moczu i kale śladowe ilości niezmienionego związku macierzystego. Okres półtrwania w fazie końcowej ok. 8 h. Farmakokinetyka po dawkach wielokrotnych zbliżona do jednorazowej, bez kumulacji. Szczególne grupy: brak istotnych klinicznie różnic zależnych od wieku, płci, rasy i masy ciała. Ograniczone dane u osób powyżej 75 lat. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych zaburzeniach (5–6 wg Childa-Pugha) narażenie na niezwiązany daridoreksant podobne jak u zdrowych; w umiarkowanych (7–9 wg Childa-Pugha) AUC frakcji niezwiązanej i okres półtrwania wzrastają odpowiednio 1,6- i 2,1-krotnie, co uzasadnia dostosowanie dawki. W ciężkich zaburzeniach (≥10 wg Childa-Pugha) nie badano i nie zaleca się stosowania. Zaburzenia czynności nerek: parametry farmakokinetyczne w ciężkich zaburzeniach zbliżone do zdrowych; możliwe stosowanie w każdym stopniu niewydolności nerek bez dostosowania dawki.