Datopotamab derukstekan

Koniugat przeciwciała monoklonalnego z lekiem cytotoksycznym; grupa: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne oraz koniugaty przeciwciała z lekiem; kod ATC L01FX35. Budowa: humanizowana immunoglobulina IgG1 anty-TROP2 połączona rozszczepialnym łącznikiem tetrapeptydowym z derukstekanem (DXd) – inhibitorem topoizomerazy I. Koniugat stabilny w osoczu. Mechanizm: przeciwciało wiąże się z TROP2 na powierzchni komórek nowotworowych, po czym koniugat ulega internalizacji do wnętrza komórki. Uwolniony DXd hamuje topoizomerazę I, powodując uszkodzenie DNA i śmierć komórki w drodze apoptozy. Dodatkowo możliwa pośrednia cytotoksyczność zależna od przeciwciał (ADCC), fagocytoza komórkowa zależna od przeciwciał (ADCP) oraz cytotoksyczność DXd wobec sąsiadujących komórek wykazujących ekspresję TROP2 (mechanizm sąsiedztwa) – wykazane in vitro.

Nieoperacyjny lub przerzutowy rak piersi z ekspresją receptora hormonalnego (HR) i bez ekspresji HER2 – w monoterapii u dorosłych, po wcześniejszym leczeniu hormonalnym i co najmniej jednej linii chemioterapii z powodu choroby zaawansowanej.

Zalecana dawka: 6 mg/kg mc. (maks. 540 mg u pacjentów o masie ciała ≥90 kg) w infuzji dożylnej raz na 3 tygodnie (cykl 21-dniowy); do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Premedykacja i profilaktyka: przed każdą infuzją rozważyć premedykację zapobiegającą reakcjom związanym z infuzją – lek przeciwhistaminowy i paracetamol, z glikokortykoidami lub bez. Zalecana profilaktyka przeciwwymiotna: deksametazon z antagonistą receptora 5-HT3, ewentualnie z antagonistą receptora NK1, przed infuzją i w kolejnych dniach zależnie od potrzeb. Modyfikacja dawki – reakcje związane z infuzją: zmniejszyć prędkość infuzji lub zakończyć infuzję. Trwale zaprzestać stosowania w razie zagrażających życiu reakcji związanych z infuzją. Redukcja dawki (kolejne poziomy): pierwsze zmniejszenie – 4 mg/kg mc. (maks. 360 mg przy ≥90 kg); drugie zmniejszenie – 3 mg/kg mc. (maks. 270 mg przy ≥90 kg). Po zmniejszeniu dawki nie należy jej ponownie zwiększać. Modyfikacja wg działań niepożądanych: - Śródmiąższowa choroba płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc (1. stopnia, bezobjawowa): opóźnić dawkę do ustąpienia do stopnia 0; jeśli ustąpi w ≤28 dni – utrzymać dawkę, jeśli po >28 dniach – zmniejszyć o jeden poziom; rozważyć kortykosteroidy już przy podejrzeniu. Nasilenie 2. stopnia lub wyższe: trwale zaprzestać leczenia; niezwłocznie rozpocząć kortykosteroidy już przy podejrzeniu. - Zapalenie rogówki: 2. stopień – opóźnić dawkę do ustąpienia ≤1. stopnia, następnie utrzymać dawkę; 3. stopień – opóźnić do ustąpienia ≤1. stopnia, następnie zmniejszyć o 1 poziom; 4. stopień – trwale zaprzestać leczenia. - Zapalenie jamy ustnej: 2. stopień – opóźnić do ustąpienia ≤1. stopnia; przy pierwszym wystąpieniu wznowić w tej samej dawce, przy nawrocie rozważyć dawkę zmniejszoną; 3. stopień – opóźnić do ustąpienia ≤1. stopnia i wznowić w zmniejszonej dawce; 4. stopień – trwale zaprzestać leczenia. Opóźnienie/pominięcie dawki: podać jak najszybciej, nie czekając do następnego cyklu; skorygować schemat, aby utrzymać 3-tygodniowy odstęp między dawkami. Szczególne grupy: nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat. Ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku ≥85 lat. Zaburzenia czynności nerek – nie wymaga dostosowania dawki w łagodnym do umiarkowanego upośledzeniu (CLcr ≥30 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby – ograniczone dane dla umiarkowanych (bilirubina >1,5–3× GGN, dowolny AspAT), niewystarczające dla ciężkich (bilirubina >3× GGN); pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami należy uważnie monitorować. Dzieci i młodzież – nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności <18 lat; brak danych. Sposób podania: wyłącznie dożylny, po rekonstytucji i rozcieńczeniu; nie podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Pierwsza infuzja przez 90 minut; obserwacja w trakcie i przez ≥30 minut po podaniu pod kątem reakcji związanych z infuzją. Kolejne infuzje przez 30 minut, jeśli wcześniejsze były tolerowane; obserwacja w trakcie i przez ≥30 minut po zakończeniu.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - ryzyko śródmiąższowej choroby płuc, w tym nieinfekcyjnego zapalenia płuc, z przypadkami zakończonymi zgonem - wcześniejsza śródmiąższowa choroba płuc lub nieinfekcyjne zapalenie płuc, ze zwiększonym ryzykiem ich wystąpienia i koniecznością ścisłego monitorowania - ciężkie reakcje anafilaktyczne - działania niepożądane dotyczące powierzchni gałki ocznej, w tym zapalenie rogówki - wcześniejsze zapalenie rogówki wymagające uważnego monitorowania - zapalenie jamy ustnej, w tym owrzodzenia i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej - ryzyko uszkodzenia zarodka i płodu w przypadku podania w okresie ciąży - umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji datopotamabu derukstekanu z innymi lekami; dane pochodzą z badań nad trastuzumabem derukstekanem (T-DXd), który zawiera taki sam ładunek DXd. Inhibitory CYP3A4 oraz OATP1B1/OATP1B3: rytonawir (inhibitor CYP3A4 oraz OATP1B1 i 1B3) ani itrakonazol (inhibitor CYP3A4) nie wpływały na Cmax DXd, a AUC zwiększały jedynie 1,2-krotnie, czego nie uznano za klinicznie istotne. Dlatego inhibitory CYP3A4, OATP1B1 i OATP1B3 najprawdopodobniej nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę derukstekanu uwalnianego z datopotamabu derukstekanu.

Do najczęstszych działań niepożądanych należą zapalenie jamy ustnej (64,8%), nudności (57,6%), zmęczenie (42,7%), łysienie (37,2%), zaparcie (33,0%), wymioty (26,0%), suchość oka (25,5%), COVID-19 (17,8%), zapalenie rogówki (17,8%), niedokrwistość (17,2%), zmniejszenie łaknienia (16,3%), wzrost aktywności AspAT (16,0%), wysypka (15,3%), biegunka (12,9%), neutropenia (12,0%) i wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (10,4%). Wśród działań o nasileniu 3./4. stopnia dominowały zapalenie jamy ustnej (7,9%), zmęczenie (4,3%), niedokrwistość (3,2%), wzrost aktywności AspAT (2,7%), wymioty (1,6%), wzrost aktywności AlAT (1,6%), nudności (1,4%), zakażenie dróg moczowych (1,4%), COVID-19 (1,1%), zmniejszenie łaknienia (1,1%), neutropenia (1,1%) i zapalenie płuc (1,1%). Działania niepożądane o nasileniu 5. stopnia wystąpiły u 0,7% pacjentów i wynikały ze śródmiąższowej choroby płuc/nieinfekcyjnego zapalenia płuc, duszności oraz posocznicy. Najczęstszymi ciężkimi zdarzeniami były COVID-19 (1,4%), zakażenie dróg moczowych (1,1%), śródmiąższowa choroba płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc (1,1%) i posocznica (1,1%). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze – bardzo często: COVID-19; często: zakażenie dróg moczowych, zapalenie płuc, posocznica. Zaburzenia krwi i układu chłonnego – bardzo często: niedokrwistość, neutropenia; często: leukopenia. Zaburzenia układu immunologicznego – częstość nieznana: reakcja anafilaktyczna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – bardzo często: zmniejszenie łaknienia. Zaburzenia układu nerwowego – często: zaburzenia smaku. Zaburzenia oka – bardzo często: zapalenie rogówki, suchość oka; często: zapalenie spojówek, niewyraźne widzenie, nasilone łzawienie, zapalenie powiek, zaburzenie czynności gruczołów Meiboma, światłowstręt; niezbyt często: zaburzenia widzenia. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia – często: śródmiąższowa choroba płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc, duszność. Zaburzenia żołądka i jelit – bardzo często: zapalenie jamy ustnej, wymioty, nudności, biegunka, zaparcie; często: suchość w jamie ustnej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – bardzo często: łysienie, wysypka; często: świąd, suchość skóry, hiperpigmentacja skóry, madaroza. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania – bardzo często: zmęczenie. Badania diagnostyczne – bardzo często: wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej, wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach – często: reakcja związana z infuzją, obejmująca wszystkie reakcje (reakcję związaną z infuzją, świąd i wysypkę) występujące w tym samym dniu, w którym wykonano infuzję. Opis wybranych działań: śródmiąższowa choroba płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc wystąpiło u 4,7% pacjentów z rakiem piersi; większość przypadków miała nasilenie 1. stopnia (2,9%), zdarzenia o nasileniu 2. stopnia wystąpiły u 0,9% pacjentów, zdarzenia o nasileniu 3. stopnia wystąpiły u 0,9% pacjentów. Uznane za związane ze stosowaniem leku zdarzenia o nasileniu 5. stopnia wystąpiły u 0,2% pacjentów, a mediana czasu do pierwszego wystąpienia wyniosła 5,8 miesiąca. Działania dotyczące powierzchni gałki ocznej wystąpiły u 49,0% pacjentów, a 35,0%, 12,2% i 1,8% zdarzeń miało odpowiednio nasilenie 1., 2. i 3. stopnia. Zapalenie rogówki wystąpiło u 17,8% pacjentów i miało nasilenie 1., 2. i 3. stopnia odpowiednio u 13,3%, 3,6% i 0,9% pacjentów, z medianą czasu do wystąpienia 4,1 miesiąca. Zapalenie jamy ustnej wystąpiło u 64,8% pacjentów i miało nasilenie 1., 2. i 3. stopnia odpowiednio u 29,3%, 27,5% i 7,9% pacjentów, z medianą czasu do pierwszego wystąpienia 0,6 miesiąca. Zdarzenia hematologiczne: neutropenia wystąpiła u 11,7% pacjentów (1,1% przypadków o nasileniu ≥3. stopnia); leukopenia wystąpiła u 3,6% pacjentów (żadne ze zdarzeń nie miało nasilenia ≥3. stopnia).

Brak danych o stosowaniu w ciąży u ludzi. Na podstawie badań na zwierzętach i mechanizmu działania inhibitor topoizomerazy I (DXd) może powodować uszkodzenie zarodka i płodu przy podaniu kobietom w ciąży. Nie zaleca się stosowania w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Antykoncepcja: przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez ≥7 miesięcy po ostatniej dawce. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez ≥4 miesiące po ostatniej dawce. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy datopotamab derukstekan przenika do mleka kobiecego. Ludzkie IgG przenikają do mleka kobiecego. Z uwagi na ryzyko ciężkich działań niepożądanych u dziecka karmionego piersią karmienie należy przerwać przed rozpoczęciem leczenia. Karmienie można wznowić po upływie 1 miesiąca od zakończenia leczenia. Płodność: brak danych o wpływie datopotamabu derukstekanu na płodność u ludzi. W badaniach toksyczności u zwierząt wykazano możliwość upośledzenia funkcji rozrodczych i płodności u osobników obu płci. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się poradę w zakresie zachowania płodności zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet. Nie wiadomo, czy substancja lub jej metabolity przenikają do nasienia. Mężczyźni nie powinni zamrażać ani oddawać nasienia w trakcie leczenia i przez ≥4 miesiące po ostatniej dawce; kobiety nie powinny oddawać ani pobierać komórek jajowych na własny użytek w trakcie leczenia i przez ≥7 miesięcy po ostatniej dawce.

Możliwy wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zalecana ostrożność przy prowadzeniu pojazdów i obsłudze maszyn w razie wystąpienia zmęczenia lub zaburzeń widzenia w trakcie leczenia.

Wchłanianie: po pierwszej dawce dożylnej Cmax datopotamabu derukstekanu ok. 154 µg/ml, a uwolnionego DXd ok. 2,82 ng/ml; AUC odpowiednio ok. 671 µg·doba/ml i 18,5 ng·doba/ml. Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 3,52 l; wiązanie DXd z białkami osocza ok. 96,8–98,0%; stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu 0,59–0,62. Metabolizm: wewnątrzkomórkowe rozszczepienie przez enzymy lizosomalne uwalnia DXd. Humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1 anty-TROP2 ulega degradacji do małych peptydów i aminokwasów szlakami katabolicznymi, jak endogenna IgG. DXd metabolizowany głównie przez CYP3A4 na drodze oksydacyjnej; bez istotnego udziału UGT ani innych izoenzymów CYP. Eliminacja: klirens datopotamabu derukstekanu ok. 0,57 l/dobę. Mediana t1/2 datopotamabu derukstekanu 4,82 dnia, uwolnionego DXd ok. 5,50 dnia. Wydalania DXd u ludzi nie badano. Transportery: DXd jest substratem P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 i BCRP. Interakcje in vitro: DXd nie hamuje ani nie indukuje głównych izoenzymów CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). DXd nie hamuje transporterów OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP ani BSEP. Nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji z inhibitorami MATE2-K, MRP1, P-gp, OATP1B1 i BCRP. Liniowość: ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki w zakresie od 4 do 10 mg/kg mc. (ok. 0,7–1,7 raza dawki zalecanej). Brak akumulacji przy dawce 6 mg/kg mc. od cyklu 1. do cyklu 3. Szczególne grupy: wiek (26–86 lat), rasa, region i płeć bez istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję. Objętość dystrybucji i klirens rosną wraz z masą ciała (35,6–156 kg), co uznano za istotne klinicznie. Nerki: brak dedykowanego badania w zaburzeniach czynności nerek. Wg populacyjnej analizy PK obejmującej pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr ≥30). Wątroba: brak dedykowanego badania; wg populacyjnej analizy PK łagodne zaburzenia czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤ GGN i dowolna AspAT > GGN lub bilirubina > 1–1,5 × GGN przy dowolnej AspAT) nie wpływają na parametry PK datopotamabu derukstekanu i DXd. Dane dla umiarkowanych zaburzeń (bilirubina > 1,5–3 × GGN, dowolna AspAT) ograniczone, nie pozwalają na wnioski. Brak wystarczających danych dla ciężkich zaburzeń (bilirubina > 3 × GGN, dowolna AspAT). Pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy uważnie monitorować.