Decytabina

Antymetabolit przeciwnowotworowy z grupy analogów pirymidyn; analog deoksynukleozydowy cytydyny, strukturalnie spokrewniony z cytarabiną. W małych dawkach selektywnie hamuje metylotransferazy DNA, powodując hipometylację promotorów genów, co może skutkować reaktywacją genów supresorowych nowotworów, indukcją różnicowania komórkowego lub starzenia się komórek z następczą zaprogramowaną śmiercią komórki. Hipometylacja DNA przez hamowanie metylotransferazy DNA ma potencjał zmiany ekspresji genów (reaktywacji genów wyciszonych) oraz ograniczenia progresji choroby i oporności.

Ostra białaczka szpikowa (AML) wg klasyfikacji WHO u dorosłych – nowo rozpoznana po raz pierwszy lub kolejny, u pacjentów niekwalifikujących się do standardowej indukcji chemioterapii.

Podawany dożylnie we wlewie trwającym 1 godzinę. W cyklu leczenia dawka wynosi 20 mg/m² powierzchni ciała, powtarzana codziennie przez 5 kolejnych dni, co daje 5 dawek na cykl. Całkowita dawka dobowa nie może przekraczać 20 mg/m², a całkowita dawka w cyklu – 100 mg/m². Cykl powtarzany co 4 tygodnie, zależnie od odpowiedzi klinicznej i stwierdzanej toksyczności. Zalecane co najmniej 4 cykle, choć do uzyskania całkowitej lub częściowej remisji może być konieczne zastosowanie większej ich liczby. Leczenie można kontynuować tak długo, jak długo utrzymuje się odpowiedź, korzyść kliniczna lub stabilizacja, tj. przy braku jawnej progresji. W razie pominięcia dawki: leczenie należy wznowić tak szybko, jak to możliwe. Ocena skuteczności: jeśli po 4 cyklach wartości hematologiczne (np. liczba płytek krwi lub bezwzględna liczba neutrofili) nie powróciły do poziomów sprzed leczenia lub następuje progresja choroby (wzrost liczby blastów na obwodzie albo spadek liczby blastów w szpiku kostnym), pacjenta można uznać za niereagującego na leczenie i rozważyć leczenie alternatywne. Postępowanie z mielosupresją: leczenie może zostać wstrzymane w razie powikłań związanych z mielosupresją, m.in. gorączki neutropenicznej (temperatura ≥ 38,5°C). Profilaktyka przeciwwymiotna: rutynowe zapobieganie nudnościom i wymiotom nie jest zalecane, można je jednak stosować w razie potrzeby. Sposób podania: podawany we wlewie dożylnym; centralny port żylny nie jest konieczny.

Bezwzględne przeciwwskazania: - karmienie piersią Ostrożnie: - ryzyko mielosupresji i jej powikłań – zakażeń oraz krwawień, z możliwością ciężkich, śmiertelnych infekcji bakteryjnych, grzybiczych lub wirusowych - objawy płucne wymagające wykluczenia śródmiąższowej choroby płuc, w tym nacieków w płucach, organizującego się zapalenia płuc i włóknienia płuc - zaburzenia czynności wątroby oraz objawy niewydolności wątroby - ciężkie zaburzenia czynności nerek - ciężka zastoinowa niewydolność serca oraz klinicznie niestabilna choroba serca - choroba serca w wywiadzie z ryzykiem kardiomiopatii i dekompensacji czynności serca - ryzyko zespołu różnicowania, mogącego prowadzić do zgonu

Nie prowadzono formalnych badań interakcji. Możliwe interakcje z lekami aktywowanymi na drodze sekwencyjnej fosforylacji przez wewnątrzkomórkowe fosfokinazy i (lub) metabolizowanymi przez enzymy uczestniczące w inaktywacji decytabiny (np. dezaminazę cytydynową) – wymagana ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu. Metabolizm: nie przebiega przez cytochrom P450, lecz na drodze deaminacji oksydacyjnej, dlatego nie przewiduje się interakcji metabolicznych zależnych od CYP. Wpływ na inne leki: słabe wiązanie z białkami osocza (< 1%) czyni mało prawdopodobnym wypieranie innych leków z połączeń białkowych. Jest słabym inhibitorem transportu przez glikoproteinę P, więc nie oczekuje się wpływu na transport innych leków będących substratami glikoproteiny P.

Najczęstszym działaniem niepożądanym jest mielosupresja, która może być ciężka i ograniczać dawkę; zgłaszano przypadki śmiertelne. Bardzo często (≥ 35%): gorączka, niedokrwistość i małopłytkowość. Wśród działań stopnia 3. lub 4. (≥ 20%) występowały zapalenie płuc, małopłytkowość, neutropenia, gorączka neutropeniczna i niedokrwistość. Zaburzenia krwi i układu chłonnego – bardzo często: gorączka neutropeniczna, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia; niezbyt często: pancytopenia. Do najczęstszych hematologicznych działań należą gorączka neutropeniczna, małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość i leukopenia. W kontekście ciężkiej małopłytkowości opisywano ciężkie, związane z krwawieniem działania niepożądane, niektóre prowadzące do zgonu, takie jak krwotok w ośrodkowym układzie nerwowym (2%) i krwotok żołądkowo-jelitowy (2%). Zakażenia – bardzo często: zapalenie płuc, zakażenie dróg moczowych oraz inne zakażenia wirusowe, bakteryjne i grzybicze; często: wstrząs septyczny, posocznica, zapalenie zatok. Zgłaszano ciężkie działania niepożądane związane z zakażeniami, z możliwym skutkiem śmiertelnym, takie jak wstrząs septyczny, posocznica, zapalenie płuc. Zaburzenia metabolizmu – bardzo często: hiperglikemia. Zaburzenia układu nerwowego – bardzo często: ból głowy. Zaburzenia serca – niezbyt często: kardiomiopatia. Zaburzenia układu oddechowego – bardzo często: krwawienie z nosa; częstość nieznana: śródmiąższowa choroba płuc. Opisywano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ILD), w tym nacieki w płucach, organizujące się zapalenie płuc i włóknienie płuc, bez objawów o etiologii zakaźnej. Zaburzenia żołądka i jelit – bardzo często: biegunka, wymioty, nudności; częstość nieznana: zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, w tym neutropeniczne zapalenie okrężnicy i zapalenie kątnicy. Podczas leczenia zgłaszano przypadki zapalenia jelita cienkiego i okrężnicy, w tym neutropeniczne zapalenie okrężnicy i kątnicy; może ono prowadzić do powikłań septycznych ze skutkiem śmiertelnym. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – bardzo często: nieprawidłowa czynność wątroby; często: hiperbilirubinemia. W badaniach klinicznych AML i zespołu mielodysplastycznego hiperbilirubinemię zgłaszano u 11% badanych dla wszystkich stopni i u 2% dla stopni 3.-4. Zaburzenia układu immunologicznego – często: nadwrażliwość, w tym reakcja anafilaktyczna. Obejmuje: nadwrażliwość, nadwrażliwość na lek, reakcję anafilaktyczną, wstrząs anafilaktyczny, reakcję anafilaktoidalną, wstrząs anafilaktoidalny. Nowotwory – częstość nieznana: zespół różnicowania. Zgłaszano przypadki zespołu różnicowania, znanego także jako zespół kwasu retinowego. Może skutkować zgonem, a objawy kliniczne mogą obejmować niewydolność oddechową, nacieki w płucach, gorączkę, wysypkę, obrzęk płuc, obrzęk obwodowy, szybki przyrost masy ciała, wysięk do opłucnej, wysięk do osierdzia, niedociśnienie i zaburzenia czynności nerek; może wystąpić z lub bez towarzyszącej leukocytozy. Może wystąpić także zespół przesiąkania włośniczek i koagulopatia. Zaburzenia skóry – częstość nieznana: ostra gorączkowa dermatoza. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania – bardzo często: gorączka. Inne częste działania: zmęczenie, gorączka, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, wybroczyny i hiperglikemia. Do przerwania lub opóźnienia leczenia mogą zmusić: zatrzymanie krążeniowo-oddechowe, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, krwotok wewnątrzczaszkowy, nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych, obrzęk płuc, migotanie przedsionków, zakażenie dostępu centralnego lub gorączka neutropeniczna. Inne działania o potencjale ograniczającym dawkę: letarg, obrzęki, tachykardia, depresja lub zapalenie gardła.

Brak wystarczających danych o stosowaniu u kobiet w ciąży; badania wykazały teratogenność u szczurów i myszy, zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Ze względu na wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania nie należy stosować w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy. W razie stosowania w ciąży lub zajścia w ciążę podczas terapii konieczne poinformowanie o możliwym ryzyku dla płodu. Antykoncepcja: ze względu na potencjał genotoksyczny kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję i unikać ciąży podczas terapii oraz przez 6 miesięcy po jej zakończeniu. Mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję i nie doprowadzać do poczęcia w trakcie leczenia i do 3 miesięcy po jego zakończeniu. Nie badano jednoczesnego stosowania z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy decytabina lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Przeciwwskazana w okresie karmienia piersią; jeśli leczenie jest konieczne, należy przerwać karmienie. Płodność: brak danych o wpływie na płodność u ludzi. W przedklinicznych badaniach na zwierzętach wpływała na płodność samców i była mutagenna. Z uwagi na możliwość wywołania niepłodności zaleca się, by przed leczeniem mężczyźni skorzystali z porady ośrodka zajmującego się zamrażaniem nasienia, a kobiety w wieku rozrodczym uzyskały poradę co do możliwości zamrożenia komórek jajowych.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia może wystąpić niedokrwistość, dlatego zalecana ostrożność przy prowadzeniu pojazdów i obsłudze maszyn.

Farmakokinetyka liniowa; po 1-godzinnym dożylnym wlewie opisywana liniowym modelem dwukompartmentowym z szybką eliminacją z kompartmentu centralnego i względnie wolną dystrybucją z kompartmentu obwodowego. Po podaniu dożylnym stężenia w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 0,5 godziny. Parametry niezależne od czasu (nie zmieniały się z cyklu na cykl) oraz brak kumulacji przy tym schemacie dawkowania. Dystrybucja: dla typowego pacjenta (1-godzinne wlewy 20 mg/m² na dobę przez 5 dni co 4 tygodnie) Cmax ok. 107 ng/ml, AUCcum ok. 580 ng·h/ml, t1/2 ok. 68,2 min, Vdss ok. 116 l, CL ok. 298 l/h. Terminalny okres półtrwania ok. 0,5 godz. po 72-godzinnym wlewie. Wiązanie z białkami osocza nieistotne. Dane in vitro wskazują, że decytabina jest w małym stopniu substratem dla glikoproteiny P. Metabolizm: wewnątrzkomórkowo aktywowana przez sekwencyjną fosforylację fosfokinazą do trifosforanu, wbudowywanego następnie przez polimerazę DNA. Układ cytochromu P450 nie bierze udziału w metabolizmie decytabiny. Główny szlak biegnie prawdopodobnie przez deaminację z udziałem deaminazy cytydynowej w wątrobie, nerkach, nabłonku jelit i krwi. Niezmieniona decytabina w osoczu stanowi ok. 2,4% całkowitej radioaktywności w osoczu. Głównych krążących metabolitów nie uważa się za czynne farmakologicznie. Wysoki klirens ogólnoustrojowy i małe wydalanie niezmienionego leku z moczem (~4% dawki) wskazują na znaczny metabolizm in vivo. Interakcje metaboliczne: decytabina nie hamuje ani nie indukuje enzymów CYP450 do stężeń ponad 20-krotnie większych od maksymalnych stężeń terapeutycznych w osoczu, dlatego nie oczekuje się metabolicznych interakcji z udziałem CYP. Eliminacja: średni klirens osoczowy po podaniu dożylnym u pacjentów z rakiem >200 l/h, z umiarkowaną zmiennością międzyosobniczą (CV ok. 50%). Wydalanie niezmienionego leku odgrywa jedynie nieznaczną rolę w eliminacji. 90% podanej dawki (4% w postaci niezmienionej) wydalane jest w moczu. Szczególne grupy: farmakokinetyka niezależna od wieku (zakres 40–87 lat). Po uwzględnieniu wielkości ciała brak różnic parametrów PK między dziećmi i młodzieżą z AML a dorosłymi z AML lub MDS. Brak istotnych klinicznie różnic zależnych od płci ani widocznego wpływu rasy na narażenie na decytabinę. Zaburzenia czynności wątroby: nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby; wobec mało prawdopodobnego udziału enzymów CYP w metabolizmie oraz braku istotnych zależności parametrów PK od szerokiego zakresu stężeń bilirubiny całkowitej mało prawdopodobne, by narażenie na decytabinę było zmienione. Zaburzenia czynności nerek: nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z niewydolnością nerek; brak istotnych zależności parametrów PK od znormalizowanego klirensu kreatyniny, więc mało prawdopodobne, by narażenie na decytabinę było zmienione.