Deferypron

Doustnie czynny środek chelatujący żelazo; grupa ATC V03AC02. Ligand dwudonorowy wiążący jony żelaza w stosunku molowym 3:1. Chelatuje trójwartościowe jony metali. U pacjentów z talasemią zależną od transfuzji wspomaga wydalanie jonów żelaza i może zapobiegać postępującej kumulacji żelaza, co potwierdzono oznaczaniem stężenia ferrytyny w surowicy. Chelatacja nie chroni jednak przed uszkodzeniem narządów wewnętrznych wywołanym nadmiarem żelaza.

Nadmiar żelaza w przebiegu talasemii typu major. Monoterapia w leczeniu nadmiaru żelaza u pacjentów z talasemią typu major, u których dotychczasowe leczenie środkami chelatującymi jest niewystarczające lub istnieją ku niemu przeciwwskazania. W skojarzeniu z innym środkiem chelatującym – u pacjentów z talasemią typu major, u których monoterapia innym środkiem chelatującym żelazo jest nieskuteczna lub gdy zapobieganie zagrażającym życiu skutkom przeładowania żelazem (głównie przeładowania mięśnia sercowego) bądź ich leczenie uzasadnia szybką lub intensywną korektę.

Leczenie powinien rozpoczynać i prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z talasemią. Dorośli: standardowo 25 mg/kg mc. doustnie trzy razy na dobę, łącznie 75 mg/kg mc. na dobę. Postać stała: dawkę na kilogram masy ciała oblicza się z dokładnością do 250 mg (co odpowiada zawartości deferypronu w połowie tabletki). Postać płynna (roztwór doustny 100 mg/ml): dawkę na kilogram masy ciała przelicza się z zaokrągleniem do najbliższych 2,5 ml. Dawka maksymalna: nie zaleca się przekraczania całkowitej dawki dobowej 100 mg/kg mc. z uwagi na możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia reakcji niepożądanych. Dostosowywanie dawki: zmniejszanie zasobów żelaza w ustroju zależy bezpośrednio od wielkości dawki i stopnia przeładowania żelazem. Po rozpoczęciu leczenia co dwa lub trzy miesiące zaleca się badanie stężenia ferrytyny lub innych wskaźników zasobów żelaza w celu długookresowej oceny skuteczności leczenia za pomocą chelatowania w utrzymywaniu właściwych zasobów żelaza. Dawkowanie dostosowuje się do indywidualnej odpowiedzi pacjenta i zamierzonego celu leczenia (utrzymanie lub zmniejszenie zasobów żelaza w ustroju). Należy rozważyć przerwanie leczenia, gdy stężenie ferrytyny osiągnie wartości poniżej 500 µg/l. Terapia skojarzona: u pacjentów, u których monoterapia jest niewystarczająca, możliwe jest skojarzenie z deferoksaminą w standardowej dawce (75 mg/kg mc./dobę), jednak nie więcej niż 100 mg/kg/dobę. W niewydolności serca spowodowanej zwiększoną zawartością żelaza do leczenia deferoksaminą dodaje się deferypron w dawce 75 do 100 mg/kg mc./dobę. Nie zaleca się równoczesnego stosowania środków chelatujących żelazo u pacjentów, u których stężenie ferrytyny w surowicy osiągnie wartość poniżej 500 µg/l, ze względu na ryzyko nadmiernego usuwania żelaza z organizmu. Niewydolność nerek: dostosowanie dawki nie jest konieczne w łagodnej, umiarkowanej lub ciężkiej niewydolności nerek. Bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetyka w schyłkowej niewydolności nerek nie są znane. Niewydolność wątroby: dostosowanie dawki nie jest konieczne w łagodnej lub umiarkowanej niewydolności wątroby. Bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetyka w ciężkiej niewydolności wątroby nie są znane. Dzieci i młodzież: dane dotyczące stosowania u dzieci w wieku od 6 do 10 lat są ograniczone; brak danych u dzieci w wieku poniżej 6 lat.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nawracające epizody neutropenii w przeszłości - przebyta agranulocytoza - ponowne zastosowanie u pacjentów z przebytą agranulocytozą - czynna neutropenia - ciąża - karmienie piersią - jednoczesne przyjmowanie innych środków mogących wywołać neutropenię lub agranulocytozę Ostrożnie: - zaburzenia odporności, gdy potencjalne korzyści nie przeważają nad zagrożeniami - schyłkowa niewydolność nerek - ciężkie zaburzenia czynności wątroby - utrzymujące się zwiększone stężenie AlAT w surowicy - zwłóknienie wątroby oraz zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C u pacjentów z talasemią - wcześniejsze wystąpienie neutropenii po deferypronie przy rozważaniu ponownego leczenia - dawki przekraczające 100 mg/kg mc./dobę, ze względu na ryzyko zaburzeń neurologicznych - leczenie skojarzone z deferoksaminą, gdy wystarcza monoterapia lub stężenie ferrytyny spada poniżej 500 µg/l - leczenie skojarzone z deferazyroksem

Z powodu nieznanego mechanizmu powstawania neutropenii wywołanej deferypronem, przeciwwskazane jest równoczesne przyjmowanie innych leków mogących wywołać neutropenię lub agranulocytozę. Wynika to z ryzyka addytywnej toksyczności. Deferypron wiąże kationy metali, co stwarza możliwość interakcji z produktami zawierającymi trójwartościowe kationy metali, takimi jak glinowe środki zobojętniające sok żołądkowy. Nie zaleca się równoczesnego podawania deferypronu z glinowymi lekami zobojętniającymi sok żołądkowy. Bezpieczeństwo równoczesnego stosowania deferypronu i witaminy C nie było formalnie badane. Wobec zgłaszanych niepożądanych interakcji przy jednoczesnym podaniu deferoksaminy z witaminą C zaleca się ostrożność przy równoczesnym stosowaniu tych leków.

Najcięższym powikłaniem jest agranulocytoza, definiowana jako bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,5x10⁹/l, która wystąpiła u około 1% pacjentów. Lżejsze przypadki neutropenii stwierdzano u około 5% pacjentów. W klasyfikacji częstości zarówno neutropenia, jak i agranulocytoza mieszczą się w kategorii często; agranulocytoza bywa w pojedynczych przypadkach śmiertelna. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe bardzo często: nudności, wymioty, bóle brzucha oraz przebarwienie moczu, odnotowane u ponad 10% pacjentów; chromaturia bardzo często. Często: biegunka; zwiększone łaknienie; ból głowy; bóle stawów; uczucie zmęczenia; zwiększona aktywność enzymów wątrobowych. Z częstością nieznaną: reakcje nadwrażliwości; wysypka; pokrzywka. Dzieci i młodzież: częstość działań niepożądanych u dzieci i dorosłych leczonych terapią skojarzoną nie różniła się istotnie, z wyjątkiem artropatii (11,1% u dzieci wobec braku u dorosłych, p=0,02). W przeliczeniu na 100 pacjentolat ekspozycji jedynie częstość biegunki była znacząco większa u dzieci (11,1) niż u dorosłych (2,0, p=0,01). Ponadto: deferypron może obniżać stężenie cynku w osoczu, co może wymagać suplementacji. W przypadku znacznego przedawkowania u dzieci leczonych dawkami ok. 2,5-krotnie wyższymi niż najwyższa zalecana (100 mg/kg/d) opisano zaburzenia neurologiczne: oczopląs, zaburzenia chodu, ataksję, dystonię, a w jednym przypadku opóźnienie psychoruchowe; zaburzenia te stopniowo ustępowały po odstawieniu deferypronu.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania w ciąży u ludzi; brak danych o ryzyku zaburzeń rozrodczości u ludzi. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Stosowanie w ciąży przeciwwskazane – kobietom w ciąży należy bezwzględnie zalecić natychmiastowe odstawienie. Ze względu na prawdopodobieństwo działania genotoksycznego zaleca się, aby kobiety w wieku rozrodczym stosowały skuteczną antykoncepcję i unikały zajścia w ciążę w trakcie leczenia oraz przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji i nie płodzenie dzieci w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy deferypron przenika do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzano przedporodowych i poporodowych badań rozrodczości u zwierząt. Karmienie piersią przeciwwskazane; nie może być stosowany przez kobiety karmiące piersią, a jeśli leczenie jest konieczne, karmienie piersią należy przerwać. Płodność: u zwierząt nie stwierdzono wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Szybko wchłaniany z górnego odcinka przewodu pokarmowego; po podaniu pojedynczej dawki na czczo maksymalne stężenie w surowicy występuje po 45–60 min, a po posiłku może ulec wydłużeniu do 2 godzin. Po posiłku Cmax jest mniejsze (85 µmol/l) niż na czczo (126 µmol/l), lecz sam stopień wchłaniania nie zmniejsza się przy jednoczesnym przyjęciu z pokarmem. Metabolizm: głównie sprzęganie do glukuronidu; wskutek dezaktywacji grupy 3-hydroksylowej metabolit ten nie wiąże jonów żelaza (nieaktywny). Maksymalne stężenie glukuronidu w surowicy występuje po 2–3 godzinach od podania. Eliminacja: wydalany u ludzi głównie przez nerki – w ciągu pierwszych 24 godzin z moczem wydalane jest 75–90% dawki w postaci wolnego deferypronu, glukuronidu oraz kompleksu żelazo-deferypron. Opisywano zmienne ilości wydalane z kałem. Okres półtrwania u większości pacjentów wynosi 2–3 godziny. Niewydolność nerek: niezależnie od stopnia niewydolności większość dawki wydalana jest z moczem w postaci 3-O-glukuronidu w ciągu pierwszej doby; nie stwierdzono istotnego wpływu niewydolności nerek na narażenie ogólnoustrojowe na deferypron, natomiast narażenie na nieaktywny 3-O-glukuronid rosło wraz ze spadkiem eGFR. Zmiana schematu dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagana. Bezpieczeństwo i farmakokinetyka u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek nie są znane. Niewydolność wątroby: wartości AUC deferypronu nie różniły się między grupami, natomiast Cmax spadło o 20% u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi. Dla 3-O-glukuronidu AUC spadło o 10%, a Cmax o 20% w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. U jednego pacjenta z umiarkowaną niewydolnością wątroby wystąpiło ciężkie zdarzenie niepożądane w postaci ostrego uszkodzenia wątroby i nerek. Zmiana schematu dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagana. Wpływu ciężkiej niewydolności wątroby na farmakokinetykę nie oceniano, a bezpieczeństwo i farmakokinetyka w tej grupie nie są znane.