Defibrotyd

Grupa: inne leki przeciwzakrzepowe. Defibrotyd jest mieszaniną oligonukleotydów o działaniu przeciwzakrzepowym, fibrynolitycznym, przeciwadhezyjnym oraz przeciwzapalnym. Składa się z polideoksyrybonukleotydów pochodzenia zwierzęcego (płuca wołowe) o masie cząsteczkowej w zakresie 45 000–55 000. Mechanizm wieloczynnikowy, nie w pełni wyjaśniony. Działanie polega głównie na zmniejszaniu nadmiernej aktywacji komórek śródbłonka, modulacji homeostazy śródbłonka oraz przywracaniu równowagi między procesami zakrzepowymi i fibrynolizą. Działanie przeciwzakrzepowe i fibrynolityczne: zwiększanie ogólnoustrojowej ekspresji inhibitora szlaku czynnika tkankowego (TFPI), tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA) oraz trombomoduliny (TM), zmniejszanie ekspresji czynnika von Willebranda (vWF) oraz inhibitora aktywatora plazminogenu 1 (PAI-1), a także nasilanie aktywności enzymatycznej plazminy w hydrolizie skrzepów fibrynowych. Działanie przeciwadhezyjne: hamowanie adhezji leukocytów i płytek krwi do śródbłonka poprzez hamowanie czynności selektyny P i cząsteczki adhezji komórkowej naczyń 1 (VCAM-1), zakłócanie transmigracji leukocytów zależnej od kompleksu LFA-1-ICAM oraz zwiększanie stężenia tlenku azotu (NO), prostaglandyny I2 (PGI2) i prostaglandyny E2 (PGE2). Działanie przeciwzapalne (in vitro): zmniejszanie uwalniania i wytwarzania reaktywnych form tlenu oraz mediatorów zapalnych – interleukiny 6, tromboksanu A2, leukotrienu B4 i czynnika martwicy nowotworów α (TNF-α). Ochrona śródbłonka: zmniejszanie apoptozy komórek śródbłonka indukowanej przez fludarabinę przy jednoczesnym zachowaniu przeciwbiałaczkowego działania tego leku oraz hamowanie ekspresji heparanazy (wykazane odpowiednio in vitro i in vivo).

Ciężka postać zarostowej choroby żył wątroby (VOD), nazywanej też zespołem niewydolności zatokowej wątroby (SOS), występująca po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT). Stosowany u dorosłych oraz u młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku powyżej 1 miesiąca.

Podawany dożylnie. Dawka 6,25 mg/kg mc. co 6 h (25 mg/kg mc./dobę). Infuzja dożylna trwająca 2 godziny. Leczenie co najmniej przez 21 dni, kontynuowane do ustąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów ciężkiej zarostowej choroby żył. Nie zaleca się dawek większych niż 25 mg/kg mc./dobę (ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa). Dzieci i młodzież: u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 18 lat dawka taka sama jak u dorosłych – 6,25 mg/kg mc. co 6 h. Nie zaleca się stosowania u dzieci w wieku poniżej jednego miesiąca. Zaburzenia czynności nerek: bez konieczności dostosowania dawki, także u pacjentów poddawanych hemodializie przerywanej. Zaburzenia czynności wątroby: nie zaleca się dostosowywania dawki, jednak konieczne jest staranne monitorowanie. Rozcieńczanie: zawsze rozcieńczany przed podaniem – 5% roztworem glukozy lub 0,9% roztworem chlorku sodu (9 mg/ml), tak by umożliwić 2-godzinną infuzję. Całkowitą objętość ustala się na podstawie masy ciała, a końcowe stężenie powinno mieścić się w zakresie 4–20 mg/ml.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie leków trombolitycznych (np. t-PA) Ostrożnie: - jednoczesne stosowanie leków zwiększających ryzyko krwotoku w ciągu 24 godzin po podaniu (w przypadku heparyny niefrakcjonowanej w ciągu 12 godzin) - jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych (heparyna, warfaryna, bezpośrednie inhibitory trombiny i czynnika Xa), poza rutynowym utrzymaniem drożności wkłucia centralnego – wymaga starannego monitorowania i rozważenia przerwania leczenia - jednoczesne stosowanie leków zaburzających agregację płytek krwi (np. NLPZ) - znaczące klinicznie ostre krwawienie wymagające przetoczenia krwi - zabieg chirurgiczny lub procedura inwazyjna z istotnym ryzykiem dużego krwawienia - niestabilność hemodynamiczna określana jako niemożność utrzymania średniego ciśnienia tętniczego za pomocą jednego leku wazopresyjnego

Rekombinowany tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA): w mysim modelu choroby zakrzepowo-zatorowej podawany dożylnie rekombinowany t-PA nasilał przeciwzakrzepowe działanie defibrotydu, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu tych leków możliwe jest zwiększenie ryzyka krwotoku, a takie skojarzenie jest przeciwwskazane. Leki przeciwzakrzepowe i fibrynolityczne: defibrotyd ma działanie profibrynolityczne, które może potęgować działanie leków przeciwzakrzepowych i (lub) fibrynolitycznych. Brak doniesień dotyczących jednoczesnego stosowania z heparynami drobnocząsteczkowymi, warfaryną, bezpośrednimi inhibitorami trombiny (np. dabigatranem) oraz bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa (np. rywaroksabanem i apiksabanem). W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania z produktami o działaniu przeciwzakrzepowym i (lub) fibrynolitycznym. Jeśli takie skojarzenie stosuje się w wyjątkowych przypadkach, konieczne są ostrożność i ścisłe monitorowanie parametrów krzepnięcia krwi. Układ CYP450: defibrotyd nie hamuje ani nie indukuje aktywności enzymów CYP450.

Najczęstsze przy leczeniu zarostowej choroby żył wątroby: krwotoki (m.in. z przewodu pokarmowego, płucne, z nosa) oraz niedociśnienie. Bardzo często: niedociśnienie. Często: koagulopatia; krwotok mózgowy; krwotok (uogólniony); krwotok płucny; krwawienie z nosa; krwotok z przewodu pokarmowego; wymioty; biegunka; nudności; krwawe wymioty; krwotok z jamy ustnej; wysypka; świąd; wybroczyny; krwiomocz; krwotok w miejscu wprowadzenia cewnika; gorączka. Niezbyt często: nadwrażliwość; reakcje anafilaktyczne; krwiak wewnątrzmózgowy; krwotok podspojówkowy; krwiak opłucnej; smoliste stolce; wylew krwawy; krwotok w miejscu wstrzyknięcia. Nadwrażliwość: choć w badaniach nad zarostową chorobą żył nie zgłaszano nadwrażliwości, istnieją doniesienia o przypadkach nadwrażliwości, w tym anafilaksji, związanych z wcześniej dostępnymi produktami defibrotydu, dlatego zaliczono ją do działań niepożądanych. Zależność od dawki: przy dawkach przekraczających zalecaną dawkę 25 mg/kg mc./dobę odsetek krwawień był wyższy. Dzieci i młodzież: w profilaktyce częstość jakichkolwiek krwawień była większa w grupie stosującej defibrotyd; nie stwierdzono jednak różnicy w częstości ciężkich krwawień ani krwawień prowadzących do zgonu. Częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są takie same jak u dorosłych.

Brak badań u kobiet w ciąży. W badaniach toksykologicznych nad rozwojem zarodkowo-płodowym u ciężarnych samic szczurów i królików, przy dawkach zbliżonych do terapeutycznych u ludzi, obserwowano wysoki odsetek poronień związanych z krwotokiem. Nie stosować w ciąży, o ile stan kliniczny kobiety nie wymaga takiego leczenia. Antykoncepcja: skuteczna antykoncepcja wymagana u kobiet i mężczyzn oraz ich partnerów w trakcie leczenia i przez tydzień po jego zakończeniu. Laktacja: dozwolony – nie wiadomo, czy defibrotyd przenika do mleka kobiecego. Z uwagi na charakter substancji nie przewiduje się zagrożenia dla noworodków i niemowląt, dopuszczalne w okresie karmienia piersią. Płodność: brak badań wpływu na płodność u ludzi.

Brak lub nieistotny wpływ samej substancji na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; niemniej ze względu na charakter choroby podstawowej pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Po 2-godzinnej infuzji dożylnej maksymalne stężenie osoczowe osiągane jest na końcu infuzji, po czym szybko maleje, a w większości próbek substancja jest niewykrywalna już po 3,5 godz. od rozpoczęcia infuzji. Okres półtrwania krótki, ok. 0,71 godz. Objętość dystrybucji ok. 10 l; wiązanie z białkami osocza ok. 93%. Brak kumulacji po dawkach wielokrotnych oraz po dawkach do 4 razy przekraczających dawkę terapeutyczną. Eliminacja: po dawce terapeutycznej (6,25 mg/kg mc.) ok. 9,48% podanej dawki wydalane z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 24 godz., przy czym większość w pierwszym okresie zbiórki 0–4 godz. (ok. 98%). Metabolizm: defibrotyd nie hamuje ani nie indukuje enzymów CYP450. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z eGFR poniżej 30 ml/min/1,73 m² wartości AUC i Cmax zwiększają się odpowiednio 1,6-krotnie i 1,4-krotnie, a okres półtrwania jest ok. dwukrotnie dłuższy niż u osób zdrowych. Ilość wydalana z moczem w ciągu 24 godz. wynosi ok. 5% podanej dawki wobec ok. 12% u osób zdrowych. Wydalanie nerkowe niemal w całości w ciągu pierwszych 4 godz.; brak kumulacji po 4 dawkach. Różnice ekspozycji uznane za nieistotne klinicznie – nie zaleca się dostosowania dawkowania w niewydolności nerek. Nie jest usuwany podczas hemodializy. Zaburzenia czynności wątroby: brak oficjalnych badań farmakokinetycznych; stosowany w badaniach klinicznych bez modyfikacji dawki i bez stwierdzenia poważnych zagrożeń bezpieczeństwa.