Degareliks

Antagonista hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH); kompetycyjnie i odwracalnie wiąże się z receptorami GnRH przysadki mózgowej, przez co szybko zmniejsza uwalnianie gonadotropin – hormonu luteinizującego (LH) i folikulotropowego (FSH) – a w następstwie hamuje wydzielanie testosteronu (T) przez jądra. Stężenie dihydrotestosteronu (DHT) w surowicy zmniejsza się w podobny sposób jak stężenie testosteronu. Podstawa terapeutyczna: rak gruczołu krokowego jest wrażliwy na androgeny i reaguje na leczenie eliminujące ich źródło. Odróżnienie od agonistów GnRH: w przeciwieństwie do agonistów GnRH antagoniści nie powodują gwałtownego zwiększenia stężenia LH z następczym przejściowym wzrostem testosteronu (pobudzeniem guza) i możliwym zaostrzeniem objawów po rozpoczęciu leczenia.

Antagonista hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH); zaawansowany hormonozależny rak gruczołu krokowego u dorosłych mężczyzn. W skojarzeniu z radioterapią: rak wysokiego ryzyka ograniczony do gruczołu krokowego oraz hormonozależny rak gruczołu krokowego miejscowo zaawansowany. Leczenie neoadjuwantowe przed radioterapią u pacjentów z rakiem wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego lub hormonozależnym rakiem gruczołu krokowego miejscowo zaawansowanym.

Podanie wyłącznie podskórne, w okolicę brzucha; nie podawać dożylnie, a podanie domięśniowe nie jest zalecane, ponieważ nie było przedmiotem badań. Miejsce wstrzyknięcia okresowo zmieniać, wybierając okolice nienarażone na ucisk – z dala od paska i żeber. Dawka początkowa: 240 mg w postaci dwóch kolejnych wstrzyknięć podskórnych po 120 mg każde. Dawka podtrzymująca: 80 mg jako pojedyncze wstrzyknięcie podskórne raz w miesiącu, pierwsza dawka podtrzymująca miesiąc po dawce początkowej. Terapia skojarzona: możliwe zastosowanie jako leczenie neoadiuwantowe lub adiuwantowe w połączeniu z radioterapią w raku gruczołu krokowego wysokiego ryzyka ograniczonym do gruczołu lub miejscowo zaawansowanym. Monitorowanie: skuteczność ocenia się parametrami klinicznymi oraz stężeniem PSA w surowicy. Przy nieoptymalnej reakcji klinicznej należy potwierdzić utrzymanie odpowiednio niskiego stężenia testosteronu. Brak konieczności osłony antyandrogenem na początku leczenia, gdyż nie wywołuje gwałtownego wzrostu stężenia testosteronu. Szczególne grupy: bez modyfikacji dawki u osób w podeszłym wieku oraz w lekkich lub umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby lub nerek; ostrożnie w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby lub nerek (brak danych z badań klinicznych). Brak zastosowania u dzieci i młodzieży.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - skorygowany odstęp QT powyżej 450 milisekund w wywiadzie, czynniki ryzyka torsades de pointes lub jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT, gdzie konieczne jest gruntowne oszacowanie stosunku korzyści do ryzyka - zaburzenia czynności wątroby stwierdzone lub podejrzewane, z zaleceniem kontroli czynności wątroby w trakcie leczenia - ciężkie zaburzenia czynności nerek - ciężka nieleczona astma, reakcje anafilaktyczne, ciężka pokrzywka lub obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie - cukrzyca, z możliwością jej rozwoju lub nasilenia i potrzebą częstszej kontroli glikemii przy blokadzie androgenowej - choroby sercowo-naczyniowe, w tym udar niedokrwienny i zawał mięśnia sercowego przy blokadzie androgenowej, z uwzględnieniem wszystkich czynników ryzyka sercowo-naczyniowego

Brak formalnych badań interakcji. Degareliks nie jest substratem CYP450 ani nie hamuje/indukuje izoenzymów CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4/5 (in vitro); istotne klinicznie farmakokinetyczne interakcje metaboliczne z tymi izoenzymami są mało prawdopodobne. Ryzyko sercowe: blokada androgenowa może wydłużać odstęp QTc, dlatego ostrożnie w skojarzeniu z lekami wydłużającymi QTc lub mogącymi wywołać torsades de pointes – leki antyarytmiczne klasy IA (chinidyna, dizopiramid) i klasy III (amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), a także metadon, moksyfloksacyna i leki przeciwpsychotyczne.

Profil działań niepożądanych wynika głównie z oczekiwanych fizjologicznych następstw supresji testosteronu. Najczęściej występują uderzenia gorąca oraz zwiększenie masy ciała (odpowiednio u 25% i 7% pacjentów leczonych przez 1 rok), a także reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Reakcje miejscowe: głównie ból i rumień (odpowiednio u 28% i 17% pacjentów), rzadziej obrzęk (6%), stwardnienie (4%) i guzek (3%). Występują przede wszystkim po dawce początkowej, natomiast rzadziej w trakcie leczenia podtrzymującego. Kilka godzin po podaniu mogą pojawić się przemijające dreszcze, gorączka lub objawy grypopodobne (odpowiednio u 3%, 2% i 1% pacjentów). Bardzo często: uderzenia gorąca; reakcje w miejscu podania; zwiększenie masy ciała. Często: niedokrwistość; bezsenność; zawroty głowy; ból głowy; biegunka; nudności; zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych; nadmierne pocenie (w tym pocenie nocne); wysypka; ból mięśniowo-kostny i uczucie rozbicia; ginekomastia; zanik jąder; zaburzenia wzwodu; dreszcze; gorączka; uczucie zmęczenia; objawy grypopodobne. Niezbyt często: nadwrażliwość; hiperglikemia lub cukrzyca, zwiększenie stężenia cholesterolu, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie apetytu, zmiany stężenia wapnia we krwi; depresja, zmniejszenie popędu płciowego; zaburzenia umysłowe, niedoczulica; niewyraźne widzenie; zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie przedsionków), kołatanie serca, wydłużenie odstępu QT; nadciśnienie, reakcje wazowagalne (w tym niedociśnienie); duszność; zaparcie, wymioty, ból brzucha, dolegliwości brzuszne, suchość w ustach; zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej; pokrzywka, guzki skórne, łysienie, świąd skóry, rumień; osteoporoza lub osteopenia, ból stawów, osłabienie mięśni, skurcze mięśniowe, obrzęk lub sztywność stawów; częstomocz, parcie na mocz, bolesne lub trudne oddawanie moczu, nadmierna diureza w nocy, zaburzenie czynności nerek, nietrzymanie moczu; ból jąder, ból piersi, ból w obrębie miednicy, podrażnienie narządów płciowych, brak wytrysku; złe samopoczucie, obrzęki obwodowe. Rzadko: gorączka neutropeniczna; reakcje anafilaktyczne; zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca; rabdomioliza. Zmiany laboratoryjne: wyraźnie nieprawidłowe (>3×GGN) aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT, GGT) u 2–6% pacjentów z prawidłowymi wartościami wyjściowymi. Wyraźne obniżenie parametrów hematologicznych – hematokrytu (≤0,37) i hemoglobiny (≤115 g/l) – odpowiednio u 40% i 13–15% pacjentów. Nieprawidłowe wartości potasu (≥5,8 mmol/l), kreatyniny (≥177 μmol/l) i BUN (≥10,7 mmol/l) obserwowano odpowiednio u 6%, 2% i 15% leczonych.

Brak odpowiedniego wskazania do stosowania u kobiet. Płodność: degareliks może hamować płodność u mężczyzn tak długo, jak długo utrzymuje się supresja testosteronu.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Możliwe upośledzenie tych czynności z powodu często występujących zmęczenia i zawrotów głowy.

Wchłanianie: po podaniu podskórnym uwalnianie z depotu utworzonego w miejscu wstrzyknięcia jest bardzo powolne, co warunkuje długi okres półtrwania. Długi okres półtrwania po podaniu podskórnym jest konsekwencją bardzo powolnego uwalniania degareliksu z dawki zmagazynowanej w miejscu(ach) wstrzyknięcia. Po podskórnym podaniu 240 mg o stężeniu 40 mg/ml AUC wynosiło ok. 635 dzień*ng/ml, Cmax ok. 66 ng/ml, a tmax ok. 40 godzin. Kinetyka zależna od stężenia roztworu: stężenie substancji czynnej w roztworze do wstrzykiwań wpływa na właściwości farmakokinetyczne – Cmax i biodostępność zmniejszają się wraz ze zwiększającym się stężeniem dawki, natomiast okres półtrwania ulega wydłużeniu. Eliminacja dwufazowa; stężenie w surowicy zmniejsza się dwufazowo, ze średnim końcowym okresem półtrwania ok. 29 dni dla dawki podtrzymującej. Dystrybucja: objętość dystrybucji u zdrowych dorosłych mężczyzn ok. 1 l/kg; wiązanie z białkami osocza ok. 90%. Metabolizm: podlega zwykłej degradacji peptydowej podczas przejścia przez układ wątrobowo-żółciowy i jest wydalany głównie w postaci fragmentów peptydów z kałem. Po podaniu podskórnym nie wykryto w osoczu istotnych metabolitów. In vitro nie jest substratem układu enzymatycznego CYP450. Drogi eliminacji: u zdrowych mężczyzn ok. 20–30% pojedynczej dawki dożylnej wydalane jest z moczem, co wskazuje, że 70–80% eliminowane jest drogą wątrobowo-żółciową. Klirens po podaniu dożylnym (dawki 0,864–49,4 μg/kg mc.) u zdrowych mężczyzn wynosił 35–50 ml/h/kg. Zaburzenia czynności nerek: tylko ok. 20–30% dawki jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek klirens jest zmniejszony o ok. 23%, jednak modyfikacja dawki nie jest zalecana. W ciężkich zaburzeniach czynności nerek dane są niewystarczające – należy zachować ostrożność. Zaburzenia czynności wątroby: w lekkich lub umiarkowanych zaburzeniach nie stwierdzono zwiększonego narażenia w porównaniu z osobami zdrowymi; modyfikacja dawki nie jest konieczna. W ciężkich zaburzeniach czynności wątroby brak badań – należy zachować ostrożność.