Deksrazoksan

Lek osłaniający (cytoprotekcyjny) stosowany w chemioterapii przeciwnowotworowej; kod ATC V03AF02. (+)-enancjomer razoksanu; hydrolizowany do czynnego metabolitu podobnego do kwasu edetynowego. Analog EDTA (kwasu etylenodiaminotetraoctowego), w komórkach serca hydrolizowany do związku ICRF-198 z otwartym pierścieniem. Mechanizm kardioprotekcji: dokładny mechanizm działania kardioprotekcyjnego nie został w pełni poznany. Zależna od dawki kardiotoksyczność antracyklin wynika ze stresu oksydacyjnego wywołanego przez zależne od żelaza wolne rodniki działające na nieosłonięty mięsień sercowy. Zarówno deksrazoksan (ICRF-187), jak i ICRF-198 tworzą kompleksy chelatowe z jonami metali; przyjmuje się, że działają ochronnie na serce poprzez usuwanie jonów metali, zapobiegając cyklowi utleniania i redukcji kompleksów Fe3+ z antracykliną oraz powstawaniu reaktywnych rodników. Chelatuje żelazo wewnątrzkomórkowo i wydaje się zapobiegać tworzeniu kompleksu antracyklina–żelazo uważanego za odpowiedzialny za kardiotoksyczność. Chelatowanie żelaza, zwłaszcza przez metabolity o otwartym pierścieniu, osłabia zależny od żelaza wolnorodnikowy stres oksydacyjny związany z kardiotoksycznością indukowaną przez antracykliny. W kontekście wynaczynienia antracyklin: drugim mechanizmem jest hamowanie aktywności topoizomerazy II. Nie wiadomo, w jakim stopniu wymienione mechanizmy biorą udział w działaniu zapobiegającym niszczeniu tkanek po wynaczynieniu antracyklin. W następstwie chelatowania opisano zwiększone wydalanie żelaza i cynku z moczem oraz zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy.

Zapobieganie przewlekłym powikłaniom kardiotoksycznym antracyklin: u dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi i (lub) z rakiem piersi z przerzutami, którzy otrzymali wcześniej skumulowaną dawkę doksorubicyny 300 mg/m2 pc. lub skumulowaną dawkę epirubicyny 540 mg/m2 pc., gdy konieczne jest dalsze leczenie antracyklinami. Kardiotoksyczność, której dotyczy zapobieganie, jest spowodowana doksorubicyną lub epirubicyną. Leczenie wynaczynienia antracyklin u dorosłych.

Podanie wyłącznie dożylne. Kardioprotekcja przy antracyklinach: krótkotrwały wlew dożylny (15 min) ok. 30 min przed podaniem antracykliny, w dawce odpowiadającej 10-krotności dawki doksorubicyny lub 10-krotności dawki epirubicyny. Zalecana dawka 500 mg/m² pc. przy powszechnie stosowanym schemacie doksorubicyny 50 mg/m² pc. lub 600 mg/m² pc. przy powszechnie stosowanym schemacie epirubicyny 60 mg/m² pc. Wynaczynienie antracyklin: podawanie pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Raz na dobę przez 3 kolejne dni: 1. dzień 1000 mg/m² pc., 2. dzień 1000 mg/m² pc., 3. dzień 500 mg/m² pc. Pierwszy wlew jak najszybciej, w ciągu 6 godz. od wynaczynienia. W 2. i 3. dniu podanie o tej samej porze (±3 godz.) co pierwszego dnia. Przy powierzchni ciała powyżej 2 m² dawka pojedyncza nie większa niż 2000 mg. Wlew dożylny trwający 1–2 godz. do dużej żyły na kończynie lub w okolicy anatomicznej nieobjętej wynaczynieniem. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci w wieku od 0 do 18 lat.

Bezwzględne przeciwwskazania: - u dzieci i młodzieży w wieku 0–18 lat, gdy planowana skumulowana dawka doksorubicyny jest mniejsza niż 300 mg/m² pc. lub równoważna skumulowana dawka innej antracykliny - karmienie piersią - jednoczesne stosowanie szczepionek przeciw żółtej febrze - kobiety w wieku rozrodczym niestosujące antykoncepcji Ostrożnie: - działanie mielosupresyjne, mogące nasilać zahamowanie szpiku wywołane chemioterapią, z koniecznością monitorowania parametrów hematologicznych - zwiększone ryzyko wtórnych nowotworów przy jednoczesnej chemioterapii, wynikające z hamowania topoizomerazy II - zaburzenia czynności nerek, gdyż zmniejszony klirens kreatyniny może obniżać eliminację deksrazoksanu i jego aktywnych metabolitów - zaburzenia czynności wątroby w wywiadzie, wymagające kontroli parametrów wątrobowych przed i podczas leczenia - przebyty w ciągu ostatnich 12 miesięcy zawał mięśnia sercowego, wcześniej istniejąca niewydolność serca, nieustabilizowana dusznica bolesna lub objawowa zastawkowa wada serca - skojarzenie z chemioterapią zwiększające ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej - pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i powyżej), ze względu na częstsze choroby towarzyszące i możliwe osłabienie czynności wątroby, nerek lub serca - wcześniejsze reakcje alergiczne na deksrazoksan, z uwagi na ryzyko reakcji anafilaktycznych - ryzyko hiperkaliemii i zmniejszona czynność nerek, wymagające ścisłego monitorowania stężenia potasu

Może nasilać toksyczny wpływ na czynność szpiku spowodowany przez chemioterapię lub radioterapię, dlatego konieczne jest uważne monitorowanie parametrów hematologicznych w czasie pierwszych dwóch cykli leczenia. Jednoczesne podawanie doksorubicyny (50 do 60 mg/m² pc.) lub epirubicyny (60 do 100 mg/m² pc.) nie wykazało znaczącego wpływu na farmakokinetykę deksrazoksanu. W badaniach nie zaobserwowano wpływu deksrazoksanu na farmakokinetykę doksorubicyny. Z ograniczonych dowodów z badań wynika, że klirens epirubicyny zwiększa się po wcześniejszym przyjęciu deksrazoksanu, gdy dawka epirubicyny jest duża (120–135 mg/m² pc.); w badaniach tych deksrazoksan był podany przed zastosowaniem antracyklin. W badaniach pięciu głównych izoenzymów cytochromu P-450 (CYP1A, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4) żaden z izoenzymów nie był hamowany przez deksrazoksan. Przeciwwskazane skojarzenie: szczepionka przeciw żółtej febrze – ryzyko wystąpienia uogólnionego odczynu poszczepiennego zagrażającego zgonem. Niezalecane skojarzenia: inne szczepionki zawierające żywe, atenuowane drobnoustroje – ryzyko uogólnionej choroby zagrażającej zgonem, zwiększone u osób z upośledzoną odpornością na skutek chorób zasadniczych lub przyjmujących dodatkową chemioterapię; gdy to możliwe, należy stosować szczepionki inaktywowane (poliomyelitis). Fenytoina – produkty lecznicze o działaniu cytotoksycznym mogą zmniejszyć jej wchłanianie i prowadzić do zaostrzenia przebiegu drgawek, dlatego skojarzenie z deksrazoksanem nie jest zalecane. Dimetylosulfotlenku (DMSO) nie należy podawać pacjentom otrzymującym deksrazoksan w leczeniu wynaczynienia spowodowanego przez antracykliny. Wymagające starannego rozważenia: cyklosporyna i takrolimus – nadmiernie silne działanie immunosupresyjne oraz ryzyko choroby limfoproliferacyjnej. Ze względu na zwiększone ryzyko powikłań zatorowych u chorych na nowotwory złośliwe często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe; u pacjentów leczonych antykoagulantami należy częściej wykonywać badania kontrolne, ponieważ leki cytotoksyczne mogą wykazywać interakcje z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi. Nie należy mieszać z żadnymi innymi produktami leczniczymi podczas wlewu dożylnego. Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Najczęstsze reakcje mają charakter hematologiczny i żołądkowo-jelitowy – głównie niedokrwistość, leukopenia, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej oraz osłabienie i łysienie. Działanie mielosupresyjne może nakładać się na mielosupresję wywołaną chemioterapią. Krew i układ chłonny: bardzo często – niedokrwistość, leukopenia; często – neutropenia, małopłytkowość, neutropenia z gorączką, granulocytopenia, aplazja szpiku kostnego z gorączką, zmniejszenie liczby białych krwinek; niezbyt często – zwiększenie liczby eozynofilów, zwiększenie liczby neutrofilów, zwiększenie liczby płytek krwi, zwiększenie liczby białych krwinek, limfopenia, zmniejszenie liczby monocytów. Zakażenia: niezbyt często – zakażenie, posocznica. Nowotwory: niezbyt często – ostra białaczka szpikowa. Po wprowadzeniu do obrotu niezbyt często zgłaszano AML u dorosłych z rakiem piersi. U dzieci i młodzieży, zarówno w grupie deksrazoksanu, jak i w grupie kontrolnej, obserwowano wtórne nowotwory złośliwe, w tym ostrą białaczkę szpikową (AML) i zespół mielodysplastyczny (MDS). Mimo że liczba drugich pierwotnych nowotworów była wyższa w grupach deksrazoksanu, między grupami nie wystąpiła różnica statystyczna. Układ immunologiczny: częstość nieznana – reakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość. Metabolizm: często – brak apetytu. Układ nerwowy: często – parestezje, zawroty głowy, ból głowy, neuropatia obwodowa; niezbyt często – omdlenie. Oko: często – zapalenie spojówek. Ucho i błędnik: niezbyt często – zawroty głowy, zakażenie ucha. Serce: często – zmniejszenie frakcji wyrzutowej, tachykardia. Naczynia: często – zapalenie żył; niezbyt często – zakrzepica żył, obrzęk limfatyczny; częstość nieznana – zator. Układ oddechowy: często – duszności, kaszel, zapalenie gardła; niezbyt często – zakażenia układu oddechowego; częstość nieznana – zatorowość płucna. Żołądek i jelita: bardzo często – nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej; często – biegunka, zaparcie, ból brzucha, niestrawność; niezbyt często – zapalenie dziąseł, kandydoza jamy ustnej. Wątroba: często – zwiększenie aktywności aminotransferaz. Skóra i tkanka podskórna: bardzo często – wypadanie włosów; często – zaburzenia paznokci, rumień; niezbyt często – zapalenie tkanki łącznej. Zaburzenia ogólne i miejsce podania: bardzo często – osłabienie; często – zapalenie błony śluzowej, gorączka, uczucie zmęczenia, złe samopoczucie, reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ból, obrzęk, uczucie pieczenia, zaczerwienienie, świąd, zakrzepica), obrzęk; niezbyt często – pragnienie. We wskazaniu wynaczynienia antracyklin (dwa badania kliniczne): bardzo często – zakażenie pooperacyjne; często – zakażenie oraz zakażenie z neutropenią; częstość nieznana – reakcje anafilaktyczne i nadwrażliwość. Układ nerwowy: często – zawroty głowy, utrata czucia, omdlenie, drżenie mięśniowe. Naczynia: często – zapalenie żył, powierzchowne zapalenie żył, zakrzepica żył kończyn. Układ oddechowy: często – duszność, zapalenie płuc. Przewód pokarmowy: bardzo często – nudności; często – wymioty, biegunka, zapalenie jamy ustnej, suchość błony śluzowej w jamie ustnej. Skóra: często – łysienie, świąd. Ponadto często – ból mięśniowy oraz krwawienie z pochwy. Zaburzenia ogólne i miejsce podania: bardzo często – ból w miejscu wstrzyknięcia; często – gorączka, zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie, stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, obrzęki obwodowe, senność. Często także zmniejszenie masy ciała oraz powikłania gojenia ran. Wszystkie działania niepożądane ustępowały po krótkim czasie. W tym wskazaniu nudności/wymioty stwierdza się u około jednej trzeciej pacjentów, neutropenię i małopłytkowość u około połowy pacjentów, natomiast zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT/AspAT) występuje rzadziej. Po dawkach zbliżonych do maksymalnej tolerowanej: neutropenia, małopłytkowość, nudności, wymioty i zwiększenie wartości parametrów czynnościowych wątroby; ponadto złe samopoczucie, niewielka gorączka, zwiększony klirens wydzielania żelaza i cynku z moczem, niedokrwistość, zaburzenia krzepnięcia, przemijające zwiększenie stężenia trójglicerydów w surowicy i zwiększenie aktywności amylazy w surowicy oraz przemijające zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy. Zdarzeniami ograniczającymi dawkę była mielosupresja i nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby. Zgłaszano także ból podczas wstrzyknięcia. Opisano ciężką martwicę skórną i podskórną u pacjenta, który otrzymał deksrazoksan we wlewie do żyły obwodowej przedramienia, a następnie doksorubicynę wstrzykniętą dożylnie w inne miejsce tej samej ręki; podczas wlewu deksrazoksanu wystąpił miejscowy ból, lecz bez cech wynaczynienia.

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania deksrazoksanu u kobiet w ciąży. Leczenie kobiet w ciąży deksrazoksanem może być szkodliwe dla płodu. Badania na zwierzętach wykazały jego działania embriotoksyczne i teratogenne; możliwe ryzyko dla ludzi nie jest znane. Ponadto stosowany jest z antracyklinami, które mają właściwości cytotoksyczne, mutagenne oraz embriotoksyczne. Nie należy stosować w okresie ciąży, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne. Antykoncepcja: zarówno kobiety, jak i mężczyźni w wieku rozrodczym, współżyjący płciowo powinni stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży podczas leczenia. Antykoncepcję należy kontynuować jeszcze przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Kobiety powinny bezzwłocznie poinformować swojego lekarza prowadzącego o zajściu w ciążę. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy u ludzi deksrazoksan i (lub) jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Z uwagi na ryzyko ciężkich reakcji niepożądanych u niemowląt otrzymujących pokarm naturalny, w czasie leczenia karmienie piersią jest przeciwwskazane. Płodność: wpływ na płodność ludzi nie był badany. Dane dotyczące płodności z badań na zwierzętach są ograniczone, ale po podaniu dawki wielokrotnej zaobserwowano zmiany w jądrach u szczurów i królików.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ostrożność zalecana u osób, u których podczas stosowania wystąpi zmęczenie. W badaniach klinicznych u kilku pacjentów zgłaszano zawroty głowy, senność oraz omdlenia.

Kinetyka w surowicy po podaniu dożylnym: otwarty model dwukompartmentowy z eliminacją pierwszego rzędu. Kinetyka niezależna od dawki i schematu dawkowania. Stężenia: maksymalne stężenie w osoczu po 12–15-minutowym wlewie dawki 1000 mg/m2 pc. wynosi około 80 μg/ml, a AUC – 130 ± 27 mg·h/l. AUC proporcjonalnie zależne od dawki. Dystrybucja: objętość dystrybucji 44,0 ± 3,9 l, co wskazuje na przenikanie głównie do płynów ustrojowych; pozorne objętości dystrybucji 0,13–1,3 l/kg (mediana 0,49 l/kg), niezależne od dawki. Dystrybucja do tkanek szybka; największe stężenia niezmienionego związku i produktów hydrolizy w wątrobie i nerkach. Wiązanie z białkami osocza nieznaczne (2%); nie przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego w klinicznie istotnych ilościach. Metabolizm: hydrolizowany do aktywnego metabolitu podobnego do kwasu edetynowego, który chelatuje żelazo wewnątrzkomórkowe i zapobiega tworzeniu kompleksu antracyklina-żelazo odpowiedzialnego za kardiotoksyczność. Hydroliza wewnątrzkomórkowa: najpierw dwie pochodne (B i C) o otwartym pierścieniu, następnie postać z dwoma otwartymi pierścieniami (ADR-925), strukturalnie podobna do EDTA, o silnych właściwościach chelatujących żelazo oraz kationy dwuwartościowe, np. jony wapnia. In vitro duża stabilność w mikrosomach ludzkich – udział cytochromu P-450 w metabolizmie mało prawdopodobny. Metabolity – okresy półtrwania: metabolit B 0,9–3,9 godz. (n=5), metabolit C 0,5–0,8 godz. (n=3); brak danych dla ADR-925. Stężenie ADR-925 zwiększa się 3-krotnie w ciągu 15 min od infuzji dawki 1500 mg/m2, utrzymuje się względnie stałe przez 4 godz., a po 24 godz. zmniejsza o około połowę. Eliminacja: wydalanie z moczem odgrywa ważną rolę; w postaci niezmienionej wydalane rzędu 40%. Całkowita ilość odzyskanego w moczu niezmienionego deksrazoksanu 34–60%. Okres półtrwania w fazie eliminacji około 2 godz. Średni okres półtrwania 2,2 ± 0,42 godz. Kinetyka eliminacji dwufazowa: faza początkowa (alfa) 0,18–1 godz. (mediana 0,34 godz.), faza końcowa 1,9–9,1 godz. (mediana 2,8 godz.). Całkowity klirens u dorosłych 14,4 ± 2,8 l/h. Klirens ogólnoustrojowy niezależny od dawki. Dzieci i młodzież: ograniczone dane wskazują, że mimo wyższych bezwzględnych wartości klirensu, wartości normalizowane względem powierzchni ciała nie różnią się istotnie od wartości u dorosłych. Podeszły wiek: nie przeprowadzono badań; klirens może być zmniejszony u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z małym klirensem kreatyniny. Zaburzenia czynności wątroby: nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Przed zastosowaniem w wynaczynieniu antracyklin u pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami czynności wątroby należy ocenić czynność wątroby. Zaburzenia czynności nerek: w porównaniu ze zdrowymi (CLCR > 80 ml/min) ekspozycja była dwukrotnie większa u pacjentów z niewydolnością nerek umiarkowaną (CLCR 30–50 ml/min) do ciężkiej. Zmniejszenie dawki o 50% u pacjentów z CLCR mniejszym niż 40 ml/min pozwala osiągnąć ekspozycję (AUC0-inf) zbliżoną do grupy kontrolnej. Ponieważ deksrazoksan jest wydalany głównie z moczem, dawkę należy zmniejszyć w niewydolności nerek – o 50% przy klirensie kreatyniny poniżej 40 ml/min. Farmakokinetyka przy wynaczynieniu: klirens w dniu 1. (9,9 l/godz ± 3,1) i dniu 2. (11,1 l/godz ± 4,5) podobny; objętość dystrybucji spójna: 30,5 l ± 11,1 (dzień 1.) i 35,8 l ± 19,7 (dzień 2.). Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji spójny w dniach 1.–3. (2,1–2,2 h). Zakresy i średnie AUC0-24 między dniami zbliżone – brak istotnej kumulacji.