Delamanid

Lek przeciwmykobakteryjny stosowany w gruźlicy; kod ATC J04AK06. Hamuje syntezę składników ściany komórkowej prątka – kwasu metoksymikolowego i ketomikolowego. Powstające metabolity delamanidu nie mają aktywności przeciwmykobakteryjnej. In vitro aktywność ograniczona wyłącznie do mykobakterii; brak działania wobec innych gatunków bakterii. Oporność: przypuszczalnie warunkowana mutacją jednego z 5 genów kodujących koenzym F420. Częstość spontanicznej oporności in vitro zbliżona do izoniazydu i większa niż dla ryfampicyny. Udokumentowano narastanie oporności w trakcie leczenia. Brak oporności krzyżowej z aktualnie stosowanymi lekami przeciwgruźliczymi z wyjątkiem pretomanidu – oporność krzyżową z pretomanidem wykazano in vitro, prawdopodobnie z powodu aktywacji obu substancji tym samym szlakiem.

Wielolekooporna gruźlica płuc (MDR-TB) – w ramach leczenia skojarzonego u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt o masie ciała co najmniej 10 kg, gdy z powodu braku tolerancji lub oporności nie można zastosować innego schematu leczenia.

Zawsze w ramach leczenia skojarzonego; delamanid musi być zawsze podawany w ramach leczenia skojarzonego wielolekoopornej gruźlicy (MDR-TB). Rozpoczynanie i monitorowanie leczenia wyłącznie przez lekarza doświadczonego w leczeniu zakażeń, spowodowanych przez szczepy Mycobacterium tuberculosis oporne na wiele leków. Zalecane podawanie w ramach bezpośrednio nadzorowanej terapii (directly observed therapy; DOT). Dorośli: 100 mg dwa razy na dobę, przez 24 tygodnie. Leczenie skojarzone należy kontynuować po zakończeniu 24-tygodniowego okresu leczenia delamanidem, zgodnie z wytycznymi WHO. Sposób podania: doustnie; przyjmowany razem z posiłkiem. Postać do sporządzania zawiesiny doustnej: tabletki rozpuszczane w wodzie, od 10 do 15 mL wody na tabletkę do sporządzania zawiesiny doustnej 25 mg, a przygotowana biaława zawiesina wypijana niezwłocznie.

Bezwzględne przeciwwskazania: - stężenie albumin w surowicy <2,8 g/dl - jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 (np. karbamazepiny) Ostrożnie: - wrodzone wydłużenie odstępu QTc lub inny stan powodujący jego wydłużenie bądź QTc >500 ms - objawowe zaburzenia rytmu serca w wywiadzie lub istotna klinicznie bradykardia - choroby predysponujące do arytmii, jak ciężkie nadciśnienie tętnicze, przerost lewej komory (w tym kardiomiopatia przerostowa), zastoinowa niewydolność serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory - zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza hipokaliemia, hipokalcemia, hipomagnezemia - jednoczesne przyjmowanie leków wydłużających odstęp QTc - umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby - ciężkie zaburzenia czynności nerek

Silne induktory CYP3A4: ryfampicyna w dawce 300 mg/dobę zmniejsza ekspozycję na delamanid maksymalnie o 45% po 15 dniach jednoczesnego podawania. Słabe induktory: efawirenz w dawce 600 mg/dobę przez 10 dni w skojarzeniu z delamanidem 100 mg dwa razy na dobę nie powodował klinicznie znaczącego zmniejszenia ekspozycji na delamanid. Delamanid nie wpływa na leki metabolizowane wątrobowo – badania in-vitro wykazały, że delamanid nie hamuje izoenzymów CYP450. Bez wpływu na główne transportery błonowe: delamanid i jego metabolity nie mają żadnego wpływu na transportery MDR1 (p-gp), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 i BSEP w stężeniach od około 5 do 20 krotnie większych od Cmax w stanie stacjonarnym; jednak ponieważ ich stężenia w jelitach teoretycznie mogą być znacznie większe niż te wielokrotności Cmax, możliwe jest, że delamanid będzie wywierać wpływ na te transportery. Leki przeciwgruźlicze: nie stwierdzono wpływu na ekspozycję na jednocześnie podawane leki przeciwgruźlicze – ryfampicynę, izoniazyd, pirazynamid. Natomiast jednoczesne podawanie etambutolu z delamanidem znacząco zwiększyło (o około 25%) stężenie etambutolu w osoczu w stanie stacjonarnym; kliniczne znaczenie tej obserwacji jest nieznane. Leki przeciw HIV: delamanid podawany w skojarzeniu z dysoproksylu tenofowirem, lopinawirem/rytonawirem i efawirenzem nie miał wpływu na ekspozycję na te produkty lecznicze. Leki wydłużające odstęp QT: należy zachować ostrożność podczas stosowania delamanidu u pacjentów już otrzymujących produkty lecznicze wydłużające odstęp QT. Moksyfloksacyna – nie badano jednoczesnego podawania moksyfloksacyny i delamanidu u pacjentów z MDR-TB; nie zaleca się stosowania moksyfloksacyny u pacjentów leczonych delamanidem.

Bardzo często: nudności (32,9%); wymioty (29,9%); bóle głowy (28,4%); zaburzenia i zakłócenia snu (28,2%); zawroty głowy (22,4%); zapalenie żołądka (15,9%); zmniejszenie łaknienia (13,1%). Zaburzenia psychiczne – często: zaburzenie psychotyczne; lęk; depresja; omamy. Zaburzenia snu obejmują m.in. bezsenność początkową, bezsenność, zaburzenia snu, koszmary, a zaburzenie psychotyczne – ostrą psychozę, zaburzenie psychotyczne, psychozę reaktywną, zaburzenie psychotyczne wywołane substancjami. Zaburzenia układu nerwowego – często: niedoczulica; drżenie mięśni; niezbyt często: letarg. Zaburzenia endokrynologiczne – często: niedoczynność tarczycy. Zaburzenia serca – często: blok przedsionkowo-komorowy I stopnia; skurcze dodatkowe komorowe; kołatanie serca. Kołatanie serca wystąpiło z częstością 7,9% w porównaniu do 6,7% u pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z OBR. Zaburzenia żołądka i jelit – często: niestrawność. Zaburzenia układu oddechowego – często: podrażnienie gardła. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe – często: osłabienie mięśni; skurcze mięśni. Zaburzenia ogólne – często: ból w klatce piersiowej; częstość nieznana: paradoksalna reakcja na lek. Badania diagnostyczne – często: zwiększenie stężenia kortyzolu we krwi; wydłużenie odstępu QT w EKG. Zwiększenie stężenia kortyzolu obejmuje zespół Cushinga, nadczynność kory nadnerczy, zwiększenie stężenia kortyzolu we krwi. Wydłużenie QT: u pacjentów otrzymujących całkowitą dawkę dobową delamanidu wynoszącą 200 mg średnie skorygowane wobec placebo zwiększenie QTcF od pomiaru początkowego wynosiło 4,7–7,6 ms po jednym miesiącu i 5,3–12,1 ms po dwóch miesiącach. Częstość występowania odstępu QTcF > 500 ms wynosiła 0,6% – 2,1% wobec 0% – 1,2% u pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z OBR, a częstość zmiany QTcF od pomiaru początkowego > 60 ms wynosiła 3,1% – 10,3% wobec 0% – 7,1% u pacjentów otrzymujących placebo. Dzieci i młodzież: częstość, typ i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są podobne jak u dorosłych. W badaniach klinicznych omamy występowały często u dzieci (5,4%) i dorosłych (1%). Przypadki omamów zgłaszano głównie w populacji dzieci i młodzieży po wprowadzeniu leku do obrotu; podobnie przypadki koszmarów zgłaszano głównie w populacji dzieci i młodzieży po wprowadzeniu leku do obrotu.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone lub niedostępne; w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Niezalecany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy delamanid lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. W badaniach farmakokinetycznych/toksykologicznych u zwierząt stwierdzono przenikanie delamanidu i (lub) jego metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci; zaleca się niekarmienie piersią podczas leczenia. Płodność: brak wpływu na płodność samic i samców zwierząt. Brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność u ludzi.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Zdolność ta może być zaburzona w razie wystąpienia działań niepożądanych, zwłaszcza bardzo częstego bólu głowy oraz częstego drżenia mięśni.

Wchłanianie: biodostępność po podaniu doustnym rośnie ok. 2,7-krotnie przy przyjęciu ze standardowym posiłkiem względem podania na czczo. Biodostępność doustnie podanego delamanidu poprawia się po podaniu ze standardowym posiłkiem około 2,7-krotnie, w porównaniu do jego biodostępności po podaniu na czczo. Maksymalne stężenie w osoczu – w ciągu około 4 godzin po podaniu, względnie w ciągu około 5 godzin po podaniu, niezależnie od przyjmowanych posiłków. Dystrybucja: delamanid wiąże się w znacznym stopniu ze wszystkimi białkami osocza, osiągając wiązanie z białkiem całkowitym ≥ 99,5%. Duża pozorna objętość dystrybucji – Vz/F 2 100 L. Metabolizm: metabolizowany głównie w osoczu przez albuminy oraz - w mniejszym stopniu - przez CYP3A4. Nie określono jeszcze dokładnie pełnego profilu metabolizmu delamanidu. Metabolity – nie wykazują żadnej aktywności przeciwmykobakteryjnej, ale niektóre z nich - głównie DM-6705 - przyczyniają się do wydłużenia odstępu QTc. Stężenie zidentyfikowanych metabolitów zwiększa się progresywnie, aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego po upłynięciu od 6 do 10 tygodni. Eliminacja: t½ wynoszący od 30 do 38 godzin. Delamanid nie jest wydalany z moczem. Ekspozycja w osoczu – zwiększa się w mniejszym stopniu niż proporcjonalnie do zwiększenia dawki. Zaburzenia czynności nerek: mniej niż 5% podanej doustnej dawki delamanidu jest odzyskiwane z moczem. Wydaje się, że łagodne zaburzenia czynności nerek (50 mL/min < klirens kreatyniny (CrCLN) < 80 mL/min) nie wpływają na ekspozycję na delamanid. W związku z tym nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie wiadomo, czy delamanid i jego metabolity można w znaczącym stopniu usunąć z organizmu drogą hemodializy lub dializy otrzewnowej. Zaburzenia czynności wątroby: nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania delamanidu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież: podczas leczenia zalecanymi dawkami delamanidu u młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 10 kg, uzyskano podobne narażenie w osoczu jak u dorosłych.