Deukrawacytynib

Lek immunosupresyjny; kod ATC L04AF07. Selektywny inhibitor kinazy tyrozynowej 2 (TYK2), należącej do rodziny kinaz JAK. Wiąże się z domeną regulatorową TYK2, stabilizując hamującą interakcję między domeną regulatorową a katalityczną enzymu, co prowadzi do allosterycznego hamowania aktywacji TYK2 za pośrednictwem receptora oraz jej funkcji w komórkach. TYK2 pośredniczy w sygnalizacji interleukiny-23 (IL-23), interleukiny-12 (IL-12) oraz interferonów typu I (IFN) – cytokin zaangażowanych w reakcje zapalne i immunologiczne. Hamuje uwalnianie cytokin i chemokin prozapalnych. Działanie farmakodynamiczne: w skórze łuszczycowej zmniejsza ekspresję genów związanych z łuszczycą, w tym regulowanych przez szlak IL-23 i IFN typu I; po 16 tygodniach obniża stężenia IL-17A, IL-19 i β-defensyny we krwi. W łuszczycowym zapaleniu stawów zmniejsza również stężenie białka C-reaktywnego (CRP), metaloproteinazy macierzy 3 (MMP3) i 1 (MMP1), produktu degradacji kolagenu typu 1 (C1M) oraz TNF-alfa.

Umiarkowana do ciężkiej łuszczyca plackowata u dorosłych będących kandydatami do leczenia systemowego. Czynne łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych – w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem, przy niewystarczającej odpowiedzi lub nietolerancji wcześniejszego leczenia lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD).

Droga podania doustna. Dawka wynosi 6 mg raz na dobę. Można przyjmować z posiłkiem lub bez; tabletki połykać w całości – nie rozkruszać, nie kroić, nie gryźć. Ocena skuteczności: brak korzyści terapeutycznej po 24 tygodniach uzasadnia rozważenie przerwania leczenia. Odpowiedź na leczenie wymaga regularnej oceny. Podeszły wiek: bez modyfikacji dawki u osób ≥65 lat. U pacjentów ≥75 lat doświadczenie kliniczne bardzo ograniczone – zalecana ostrożność. Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki, w tym w schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) z dializą. Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki w postaci łagodnej i umiarkowanej. W ciężkich zaburzeniach czynności wątroby stosowanie niezalecane. Dzieci i młodzież: bezpieczeństwo i skuteczność poniżej 18. roku życia nieustalone – brak danych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - istotne klinicznie czynne zakażenia, w tym czynna gruźlica Ostrożnie: - przewlekłe lub nawracające zakażenie w wywiadzie - utajona gruźlica przed rozpoczęciem leczenia oraz utajona lub czynna gruźlica w wywiadzie bez potwierdzenia właściwego przebiegu leczenia - ryzyko nowotworów złośliwych, w tym chłoniaków i niemelanocytowych nowotworów skóry - unikanie żywych szczepionek podczas leczenia

Deukrawacytynib nie wykazuje istotnych klinicznie interakcji przy jednoczesnym stosowaniu z wymienionymi produktami leczniczymi, przez co nie jest konieczne dostosowanie dawki. Nie wpływa znacząco na stężenia w osoczu rozuwastatyny (substrat BCRP i OATP), metotreksatu (substrat BCRP i transporterów nerkowych), mykofenolanu mofetylu (substrat CES1 i CES2), metforminy (substrat MATE2K w nerkach i OCT1 w wątrobie) oraz doustnych środków antykoncepcyjnych – octanu noretyndronu i etynyloestradiolu. Z kolei ekspozycja na deukrawacytynib w osoczu nie ulega istotnym zmianom pod wpływem inhibitorów lub induktorów enzymów CYP oraz transporterów: cyklosporyny (podwójny inhibitor P-gp/BCRP), fluwoksaminy (silny inhibitor CYP1A2), rytonawiru (umiarkowany induktor CYP1A2), diflunisalu (inhibitor UGT1A9), pirymetaminy (inhibitor OCT1), famotydyny (antagonista receptora H2) oraz rabeprazolu (inhibitor pompy protonowej).

Bardzo często: zakażenia górnych dróg oddechowych (18,9% w badaniach nad łuszczycą plackowatą i 15,1% w badaniach nad łuszczycowym zapaleniem stawów). Często: zakażenia wirusem opryszczki pospolitej; owrzodzenia jamy ustnej; wysypka trądzikopodobna; zapalenie mieszków włosowych; wzrost stężenia kinazy kreatynowej we krwi. Niezbyt często: zapalenie płuc; półpasiec; zapalenie oskrzeli. Zakażenia: w ciągu pierwszych 16 tygodni zakażenia wystąpiły u 29,1% pacjentów (116,0 zdarzeń na 100 osobolat) wobec 21,5% w grupie placebo (83,7 zdarzeń na 100 osobolat). Większość zakażeń nie miała poważnego przebiegu, o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, i nie prowadziła do przerwania leczenia. Częstość poważnych zakażeń wynosiła 0,6% (2,0 zdarzenia na 100 osobolat) wobec 0,5% (1,6 zdarzenia na 100 osobolat) w grupie placebo. Do 52. tygodnia częstość zakażeń nie zwiększyła się (95,4 zdarzeń na 100 osobolat), podobnie jak częstość poważnych zakażeń (1,7 zdarzeń na 100 osobolat).

Dane dotyczące stosowania w ciąży ograniczone; badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Mimo to z ostrożności zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży. Laktacja: ograniczone – deukrawacytynib oraz jego metabolit przenikają do mleka kobiecego; szacowana względna dawka dobowa dla niemowlęcia odpowiada 12% dawki matki. Wpływ na organizm noworodka/niemowlęcia nieznany. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub odstawieniu leku podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: nie oceniano wpływu na płodność u ludzi; w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność.

Nie wywiera wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym szybkie i niemal całkowite; mediana Tmax 2–3 h, bezwzględna biodostępność 99% u zdrowych ochotników. Niewielka akumulacja przy dawkowaniu raz na dobę. Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 140 l, większa niż całkowita woda ustrojowa (42 l) – dystrybucja pozanaczyniowa. Wiązanie z białkami osocza 81,6%, głównie z albuminami; stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu 1,26. Metabolizm: intensywnie metabolizowany czterema głównymi szlakami – N-demetylacja części triazolowej przez CYP1A2 (główny metabolit BMT-153261), hydroliza karboksyamidu cyklopropylu przez karboksyesterazę 2 (BMT-158170), N-glukuronidacja przez UGT (BMT-334616) oraz monooksydacja przez CYP2B6/2D6 przy deuterowanej grupie metylowej (M11). Udział żadnego z enzymów nie przekracza 26% całkowitego klirensu. W stanie stacjonarnym związkiem dominującym jest deukrawacytynib (49% składników związanych z lekiem). Metabolity aktywne: dwa główne krążące metabolity – BMT-153261 i BMT-158170 – o okresach półtrwania zbliżonych do związku macierzystego; BMT-153261 ma porównywalną moc, BMT-158170 jest nieaktywny; ekspozycja na BMT-153261 jest znacznie mniejsza, więc dominujące działanie przypisuje się deukrawacytynibowi. Brak metabolitów swoistych dla człowieka i metabolitów długo utrzymujących się w krążeniu. Eliminacja: wielotorowa – metabolizm fazy I i II oraz bezpośrednie wydalanie nerkowe i z kałem. Po dawce [14C]-deukrawacytynibu 59% wydalane w postaci metabolitów (37% z moczem, 22% z kałem); niezmieniony związek stanowi 13% w moczu i 26% w kale. Okres półtrwania: efektywny t½ w dawce 6 mg u zdrowych dorosłych ok. 10 h, całkowity klirens 15,3 l/h; u pacjentów z łuszczycą i łuszczycowym zapaleniem stawów t½ podobny, 10–11 h. Klirens: u pacjentów z łuszczycą podobny do zdrowych dorosłych, a w łuszczycowym zapaleniu stawów umiarkowanie mniejszy (o 29%). Transportery: substrat P-gp, BCRP oraz OCT1, jednak z uwagi na wysoką biodostępność doustną i niskie powinowactwo udział tych transporterów w farmakokinetyce jest minimalny; nie jest substratem OATP, NTCP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 ani MATE2K. In vitro nie hamuje głównych izoenzymów CYP, UGT, CES2 ani transporterów leków oraz nie indukuje CYP1A2, 2B6 i 3A4. Liniowość: farmakokinetyka po podaniu pojedynczej dawki liniowa w zakresie 3–36 mg. Zaburzenia czynności nerek: nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję; Cmax zmieniona maks. o 15%, a AUC[INF] zwiększone maks. o 48% we wszystkich grupach z zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci w podeszłym wieku: ekspozycja w stanie stacjonarnym wyższa – maks. o 31% w wieku 65–74 lat i maks. o 53% w wieku 75–84 lat; dane u chorych ≥85 lat ograniczone. Masa ciała: u pacjentów o masie >90 kg mniejsze stężenia w stanie stacjonarnym – maks. o 24,8% (Cmax,ss) i 19,6% (Cavg,ss) w porównaniu z osobami 60–90 kg. Rasa i pochodzenie etniczne bez klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję.