Dienogest

Progestagen, pochodna nortestosteronu; nie tylko pozbawiony aktywności androgennej, ale działający odwrotnie – przeciwandrogennie. Siła działania przeciwandrogennego wynosi ok. jednej trzeciej aktywności octanu cyproteronu. Wiąże się z receptorem progesteronowym ludzkiej macicy z powinowactwem wynoszącym tylko 10% względnego powinowactwa progesteronu. Mimo słabego powinowactwa do receptora wykazuje silne działanie progestagenne in vivo. In vivo bez istotnej aktywności androgennej, mineralokortykosteroidowej i glikokortykosteroidowej. Działanie w endometriozie: zmniejsza endogenną produkcję estradiolu, tłumiąc jego działanie troficzne na endometrium eutopowe i ektopowe. Podawany w sposób ciągły wytwarza środowisko endokrynne o cechach niedoboru estrogenów i nadmiaru gestagenów, wywołując początkową przemianę wydzielniczą (decydualizację) z następową atrofią struktur endometrium.

Leczenie endometriozy.

Droga podania doustna. Jedna tabletka na dobę, bez okresów przerw w przyjmowaniu, najlepiej o tej samej porze każdego dnia, w razie potrzeby popijając niewielką ilością płynu. Można zażywać z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Zażywanie ciągłe, bez względu na krwawienie z pochwy; po skończeniu jednego opakowania następne rozpoczyna się od razu, bez przerw. Leczenie można rozpocząć w każdym dniu cyklu menstruacyjnego. Rozpoczęcie leczenia: przed rozpoczęciem należy przerwać każdą hormonalną antykoncepcję niezależnie od jej rodzaju. Gdy antykoncepcja jest wymagana, należy zastosować metodę niehormonalną (np. metodę mechaniczną). Pominięcie tabletki oraz wymioty/biegunka: skuteczność może być zmniejszona w razie pominięcia tabletki oraz w razie wymiotów i (lub) biegunki, jeśli wystąpią w ciągu 3–4 godzin po przyjęciu. W przypadku pominięcia jednej lub więcej tabletek należy jak najszybciej zażyć tylko jedną tabletkę, a następnie kontynuować przyjmowanie w kolejnych dniach o zwykłej porze. Tabletka niewchłonięta z powodu wymiotów lub biegunki również powinna zostać zastąpiona przez przyjęcie tylko jednej tabletki. Szczególne grupy: nie wskazany u dzieci przed pierwszą miesiączką. Brak uzasadnionych wskazań do stosowania u pacjentów w podeszłym wieku. Przeciwwskazany w ciężkiej chorobie wątroby występującej obecnie lub w przeszłości. W zaburzeniach czynności nerek brak danych wskazujących na konieczność dostosowania dawkowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa - choroba tętnic i układu sercowo-naczyniowego, obecna lub w wywiadzie (m.in. zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, choroba niedokrwienna serca) - cukrzyca ze zmianami naczyniowymi - ciężka choroba wątroby, obecna lub w wywiadzie, do czasu normalizacji parametrów czynności wątroby - guzy wątroby (łagodne lub złośliwe), obecne lub w wywiadzie - stwierdzone lub podejrzewane nowotwory złośliwe zależne od hormonów płciowych - niezdiagnozowane krwawienie z pochwy Ostrożnie: - gruczolistość lub mięśniaki macicy – możliwe nasilenie krwawienia, prowadzące niekiedy do ciężkiej niedokrwistości - nadciśnienie tętnicze, ze względu na możliwe nieznaczne zwiększenie ryzyka udaru mózgu - przewlekłe, istotne klinicznie nadciśnienie tętnicze rozwijające się w trakcie leczenia – wskazane odstawienie - czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej: dodatni wywiad osobisty lub rodzinny, otyłość, długotrwałe unieruchomienie, duży zabieg chirurgiczny lub uraz - okres połogu, z uwagi na zwiększone ryzyko zakrzepowo-zatorowe - zwiększone ryzyko osteoporozy - stosowanie u młodzieży (12 do <18 lat) – związane ze zmniejszeniem gęstości mineralnej kości w krytycznym okresie wzrostu kości - depresja w wywiadzie – konieczna obserwacja i przerwanie leczenia w razie nawrotu ciężkiej depresji - nawrót żółtaczki zastoinowej lub świądu, które wcześniej wystąpiły w ciąży lub podczas stosowania steroidów płciowych – wymaga przerwania leczenia - cukrzyca, zwłaszcza cukrzyca ciążowa w wywiadzie, ze względu na możliwy wpływ na insulinooporność i tolerancję glukozy - skłonność do ostudy lub ostuda ciążowa w wywiadzie – unikać ekspozycji na słońce i promieniowanie UV - ciąża pozamaciczna lub zaburzenia czynności jajowodów w wywiadzie

Metabolizm: dienogest, jak inne progestageny, jest metabolizowany głównie przez układ enzymatyczny cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), zlokalizowany w błonie śluzowej jelit i wątrobie; dienogest jest substratem cytochromu P450 (CYP) 3A4. Z tego względu induktory lub inhibitory CYP3A4 mogą oddziaływać na metabolizm produktów leczniczych zawierających w swoim składzie progestagen. Induktory enzymatyczne: zwiększony klirens hormonów płciowych z powodu indukcji aktywności enzymów może zmniejszyć działanie terapeutyczne i może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych, np. zmian profilu krwawienia z macicy. Do substancji zwiększających klirens należą: fenytoina, barbiturany, prymidon, karbamazepina, ryfampicyna i prawdopodobnie również okskarbazepina, topiramat, felbamat, gryzeofulwina i produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Indukcję aktywności enzymów można zaobserwować już po kilku dniach leczenia; maksymalna indukcja jest zazwyczaj stwierdzana w ciągu kilku tygodni, a po przerwaniu leczenia może utrzymywać się przez około 4 tygodnie. W badaniu u zdrowych kobiet po menopauzie równoczesne podawanie ryfampicyny z tabletkami zawierającymi walerianian estradiolu + dienogest prowadziło do istotnego zmniejszenia stężenia w stanie stacjonarnym oraz narażenia układowego na dienogest i estradiol – wartości AUC (0–24h) były zmniejszone odpowiednio o 83% i 44%. Inhibitory CYP3A4: zmniejszony klirens hormonów płciowych z powodu hamowania aktywności enzymów może zwiększać narażenie na dienogest i może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 może zwiększać stężenie dienogestu w osoczu; ketokonazol – silny inhibitor CYP3A4 – prowadził do 2,9-krotnego zwiększenia wartości AUC (0–24h) w stanie stacjonarnym dla dienogestu, a erytromycyna – umiarkowany inhibitor – skutkowała 1,6-krotnym wzrostem wartości AUC (0-24h) w stanie stacjonarnym dla dienogestu. Znaczenie kliniczne potencjalnych interakcji z inhibitorami aktywności enzymów pozostaje nieznane. Substancje o zmiennym wpływie: równoczesne stosowanie hormonów płciowych z inhibitorami proteazy wirusa HIV i nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, w tym w skojarzeniu z inhibitorami HCV, może zwiększać lub zmniejszać stężenie progestagenów w osoczu; w niektórych przypadkach zmiany te mogą mieć znaczenie kliniczne. Wpływ dienogestu na inne leki: w oparciu o badania hamowania aktywności w warunkach in vitro klinicznie istotne interakcje dienogestu z metabolizmem innego produktu leczniczego zachodzącym za pośrednictwem enzymów cytochromu P450 są mało prawdopodobne. Wpływ na badania laboratoryjne: stosowanie progestagenów może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tym na parametry biochemiczne czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenie białek nośnikowych w osoczu (np. globuliny wiążącej kortykosteroidy i lipidów/frakcji lipoprotein), parametry metabolizmu węglowodanów oraz parametry krzepnięcia i fibrynolizy; zmiany zazwyczaj pozostają w zakresie wartości prawidłowych. Pokarm: wystandaryzowany wysokotłuszczowy posiłek nie wpływał na dostępność biologiczną dienogestu.

Reakcje niepożądane pojawiają się częściej w pierwszych miesiącach terapii i słabną w miarę jej kontynuacji; mogą wystąpić zmiany profilu krwawienia, takie jak plamienia, nieregularne krwawienia lub brak miesiączki. Najczęstsze reakcje. Najczęściej obserwowane działania niepożądane to ból głowy (9,0%), dyskomfort w obrębie piersi (5,4%), obniżony nastrój (5,1%) i trądzik (5,1%). U większości pacjentek leczonych dienogestem występują zmiany profilu krwawień menstruacyjnych; zmiany profilu krwawienia menstruacyjnego były rzadko zgłaszane przez pacjentki jako działanie niepożądane. Często. Zaburzenia psychiczne: obniżony nastrój, zaburzenia snu, nerwowość, utrata libido, zmiany nastroju; zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, migrena; zaburzenia metabolizmu i odżywiania: zwiększenie masy ciała; zaburzenia żołądka i jelit: nudności, ból brzucha, wzdęcia, rozdęcie brzucha, wymioty; zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: trądzik, łysienie; zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: ból pleców; zaburzenia układu rozrodczego i piersi: dyskomfort piersi, torbiel jajnika, uderzenia gorąca, krwawienie z macicy i (lub) pochwy, w tym plamienia; zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: osłabienie, drażliwość. Niezbyt często. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: niedokrwistość; zaburzenia metabolizmu i odżywiania: zmniejszenie masy ciała, wzmożone łaknienie; zaburzenia psychiczne: lęk, depresja, nagłe zmiany nastroju; zaburzenia układu nerwowego: zachwianie równowagi autonomicznego układu nerwowego, zaburzenia uwagi; zaburzenia oka: suche oko; zaburzenia ucha i błędnika: szumy uszne; zaburzenia serca: nieswoiste zaburzenia układu krążenia, kołatanie serca; zaburzenia naczyniowe: niedociśnienie tętnicze; zaburzenia układu oddechowego: duszności; zaburzenia żołądka i jelit: biegunka, zaparcia, dyskomfort w brzuchu, stan zapalny żołądka i jelit, zapalenie dziąseł; zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: sucha skóra, wzmożona potliwość, świąd, hirsutyzm, łamliwość paznokci, łupież, zapalenie skóry, nieprawidłowy wzrost włosów, reakcja nadwrażliwości na światło, zaburzenia pigmentacji; zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: ból kości, kurcze mięśni, ból kończyn, uczucie ciężkości kończyn; zaburzenia nerek i dróg moczowych: zakażenie dróg moczowych; zaburzenia układu rozrodczego i piersi: kandydoza pochwy, suchość sromu i pochwy, wydzielina z narządu rodnego, ból w obrębie miednicy, zanikowe zapalenie sromu i pochwy, guz piersi, dysplazja włóknisto-torbielowata sutka, stwardnienie piersi; zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: obrzęki. Zmniejszenie gęstości mineralnej kości: w niekontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem 111 dorastających kobiet (12 do <18 lat) leczonych dienogestem u 103 wykonano pomiary BMD, a po 12 miesiącach stosowania u około 72% uczestniczek stwierdzono zmniejszoną BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (L2–L4). Wynikające z klasy progestagenów. Progestageny mogą powodować zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zmiany apetytu lub masy ciała, zatrzymanie płynów, obrzęki, trądzik, ostudę (melasma), alergiczne wysypki skórne, pokrzywkę, depresję, zmiany w obrębie piersi (dyskomfort, sporadycznie ginekomastia), zmiany libido, utratę włosów, hirsutyzm, zmęczenie, senność lub bezsenność, gorączkę, ból głowy, objawy przypominające zespół napięcia przedmiesiączkowego oraz zaburzenia cyklu i nieregularne krwawienia miesiączkowe. Rzadko mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne. Możliwe są zmiany profilu lipidowego surowicy, a rzadko zaburzenia parametrów czynności wątroby i żółtaczka.

Dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Mimo to stosowanie w ciąży jest przeciwwskazane ze względu na brak danych wskazujących na zasadność leczenia endometriozy w czasie ciąży. Laktacja: ograniczone – leczenie w czasie karmienia piersią nie jest zalecane. Nie wiadomo, czy dienogest przenika do mleka ludzkiego; dane z badań u zwierząt wykazały przenikanie dienogestu do mleka u szczurów. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub o niepodejmowaniu leczenia należy podejmować, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność: owulacja jest zahamowana u większości pacjentek podczas leczenia, jednak dienogest nie jest środkiem antykoncepcyjnym. Gdy wymagana jest antykoncepcja, należy stosować metody niehormonalne. Cykl menstruacyjny powraca do normy w ciągu 2 miesięcy po zaprzestaniu leczenia.

Nie stwierdzono wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym szybko i niemal całkowicie wchłaniany; stężenie maksymalne w surowicy ok. 47 ng/ml osiągane po ok. 1,5 h po dawce pojedynczej; dostępność biologiczna ok. 91%. Farmakokinetyka proporcjonalna do dawki w zakresie 1–8 mg. Dystrybucja: wiąże się z albuminami surowicy, nie wiąże się z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) ani z globuliną wiążącą kortykosteroidy (CBG). Ok. 10% całkowitego stężenia w surowicy występuje jako wolny steroid, 90% wiązane nieswoiście z albuminami. Pozorna objętość dystrybucji (Vd/F) ok. 40 l. Metabolizm: metabolizowany całkowicie znanymi szlakami przemian steroidów, z powstawaniem metabolitów w większości nieaktywnych endokrynologicznie. Głównym enzymem metabolizującym jest CYP3A4. Metabolity są wydalane bardzo szybko, wobec czego dominującą frakcją w osoczu jest niezmieniony dienogest. Klirens metaboliczny z surowicy (Cl/F) ok. 64 ml/min. Eliminacja: stężenie w surowicy zmniejsza się dwufazowo; końcowy okres półtrwania fazy eliminacji ok. 9–10 h. Wydalany w postaci metabolitów, ze stosunkiem wydalania mocz:kał ok. 3:1 po podaniu doustnym 0,1 mg/kg mc. Okres półtrwania wydalania metabolitów w moczu ok. 14 h. Po podaniu doustnym ok. 86% dawki eliminowane w ciągu 6 dni, w większości w pierwszych 24 h, głównie z moczem. Stan stacjonarny: stężenie SHBG nie wpływa na farmakokinetykę dienogestu. Przy codziennym podawaniu stężenie w surowicy zwiększa się ok. 1,24-krotnie, stan stacjonarny po 4 dniach. Szczególne grupy: brak szczegółowych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz brak badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.